小剂量地西他滨在骨髓增生异常综合症中的应用

李想 周凡 张敏

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科武汉协和医院血液内科张敏

尽管不同的化疗药物有不同的作用机制（柔红霉素-拓扑异构酶抑制剂，阿糖胞苷-抑制DNA链延长），最终仍依赖TP53凋亡途径发挥细胞毒性作用1。因此TP53突变或缺失的患者对以下化疗药物耐药：柔红霉素联合阿糖胞苷（DA方案）在TP53突变的AML患者中的反应率仅为33%，在野生型-TP53的AML患者中的反应率则高达81%2,3。即使TP53自身无突变，与P53凋亡途径相关的基因的改变常发生于高危的髓系肿瘤中，如MDM4使P53失活，常发生于转化的髓系增殖性肿瘤4。另外，细胞毒性药物常引起正常的造血细胞/基质细胞的损伤，从而增加了由于细胞减少导致的死亡5。因此迫切需要P53非依赖的治疗途径来解决目前临床所遇到的“瓶颈”问题。

研究发现：抑制基因沉默/染色质修饰酶的药物在体外可诱导髓系细胞或其他肿瘤细胞的分化过程，且该过程不依赖P53的调节，由相关的转录因子诱导6。髓系肿瘤细胞高表达分化诱导转录因子（CEBPA/PU.1），而这些转录因子的靶基因在肿瘤细胞中因表观遗传学的修饰而沉默，因此逆转这些靶基因的表观遗传学修饰可重新诱导髓系肿瘤的分化过程7,8。不同于细胞毒药物的抑制作用，调节表观遗传学的药物亦促进了正常造血细胞的分化、自我更新过程9。

作为调节表观遗传学作用的药物之一，去甲基化药物——地西他滨可以在不影响DNA链延长的条件下插入DNA链中，促使DNA损伤曲线右移（图一），其吡啶环直接影响甲基转移酶DNMT1的作用从而使靶基因呈低甲基化状态10,11。因此，在不影响地西他滨去甲基化作用的前提下减少其剂量，能显著减弱其DNA损伤作用和临床毒性。

然而如图一所示：高剂量的地西他滨有DNA损伤和抗代谢的细胞毒作用。尽管有治疗相关的死亡风险，DNA损伤的细胞毒药物可使肿瘤患者达到长期的疾病缓解状态，因此在临床治疗中地西他滨究竟发挥诱导分化作用或细胞毒作用目前仍存在分歧。通过重新调整地西他滨的剂量、用法和途径在不影响抗癌作用的前提下发挥去甲基化作用，尽可能地避免大剂量的副作用是尚未解决的临床问题。

地西他滨自从2006年FDA批准用于MDS治疗以来多种临床研究探讨其治疗MDS的最适剂量、用法和途径（图二）。2007年ID-03-0180地西他滨对比强烈化疗的研究、2009年ADOPT的研究纳入更多低危MDS患者、2011年EORTC研究、2011年DIVA研究、2013年地西他滨减量/延迟给药研究等等。总之，研究的历史显示：地西他滨用于MDS的剂量趋于减少，频次趋于增加，一方面避免大剂量地西他滨引起的细胞毒作用，起治疗作用的是小

剂量地西他滨抑制DNA甲基转移酶作用，另一方面，地西他滨的治疗作用是S期依赖，增加频次意味着增加杀灭MDS恶性克隆的风险（图三）。就像“打地鼠”一样，为了消除少数几个“地鼠”，用大小合适木槌不断地敲打的击中机率高于用较大的木槌不频繁地敲打，并且对“农场”的损伤也小。

临床研究12已发现，在体内3.5-7mg/m2，2-3次/周皮下注射地西他滨在无细胞毒性作用的前提下足以引起靶基因的表观遗传学改变。Yogen Saunthararajah等进一步验证低剂量地西他滨（0.1-0.2mg/kg,1-3/week，皮下注射）在减少细胞毒性作用的前提下可发挥去甲基化的作用。该研究的总反应率高达44%，随着治疗的进行骨髓原始细胞比例在反应者和非反应者中均下降，45%染色体异常的患者获得完全缓解，无反应者因疾病的稳定或与疾病相关症状的改善亦继续入组治疗。但在研究的第34、22、43周，获得完全缓解/血液学改善的3名患者分别出现了疾病的复发。1名患者在第34周骨髓原始细胞高达90%，2名患者在第22/43周出现骨髓原始细胞相对初始减少的复发。因此对于小剂量、多频次地西他滨治疗后疾病复发患者我们应该考虑：①：骨髓原始细胞增多的患者其去甲基化药物的剂量、用法是否合适？是否因去甲基化耐药引起？可否换用其他的去甲基化药物？②：骨髓原始细胞减少的复发是因中性粒细胞数目降低引发的感染，地西他滨的剂量、频次较前降低，因此在治疗的“窗口期”促进了疾病的复发。对于此类患者我们考虑：1）中性粒细胞基线数目较低的患者可加用G-SCF，尽可能减少在治疗的“低谷期”因细胞减少影响地西他滨的应用；2）由自身免疫因素、年龄等造成的造血功能减弱，可合并使用FDA批准的治疗骨髓衰竭的血小板受体激动剂-艾曲波帕，亦避免在治疗的低谷期因骨髓细胞造血减弱延迟地西他滨的治疗。

总之，减低剂量、增加频次的地西他滨治疗策略不仅避免了大剂量应用时产生的细胞毒作用，减少对正常骨髓细胞、基质细胞的损伤，亦增加杀灭恶性克隆的机会，弥补了因TP53突变造成化疗药物治疗的不足。在MDS中，地西他滨小剂量、多频次的治疗方案如图四所示。MDS依据原始细胞数目、环状铁粒幼细胞比例、异常增生程度等分为不同亚型，未来应根据MDS分型/细胞遗传学危险度分组，高危/中高危患者采用更低剂量地西他滨联合细胞毒化疗方案。

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