孙志强

近年来，我国白血病的发病率持续升高。据2010年《中国卫生统计年鉴》报告，2004-2005年中国恶心肿瘤死亡抽样回顾调查显示，我国城乡居民白血病患病率为3.82/10万，在恶性肿瘤死亡率顺位中排第6位，男性发病率为4.24/10万，女性为 3.39/10万，男性高于女性；城市发病率为3.90/10万，农村为 3.68/10万，城市略高于农村。白血病已经成为严重影响我国城乡居民健康和生命安全的疾病之一。 　　“慢粒”的全称为慢性髓细胞白血病，是我国三大白血病之一，占总白血病患者比例约为13%，其发病是源于多功能造血干细胞的骨髓增殖性疾病，致使大量髓细胞在骨髓及外周血中过度生长，最终出现费城染色体。慢粒的病程分为慢性期、加速期和急变期，病情一旦进展到急变期，患者将直接面临死亡的威胁。南方医科大学深圳医院血液科孙志强 　　慢粒≠绝症或死亡 　　 慢性髓性白血病治疗的关键是要尽可能延缓病情的进展，从而达到长期生存的目标。慢粒虽然可怕，但并不能直接将慢粒与绝症划上等号。只要在病情被确诊后进行规范化治疗，那么跑赢时间并不是没有可能。目前治疗慢粒的方式主要有：靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂）、干扰素治疗、造血干细胞移植治疗。 　　权威专家表示：与慢粒的抗衡就如同一场争分夺秒的赛跑。首先，慢粒的确切诱因目前尚无定论，研究显示可能与病毒或免疫功能异常、电离辐射、化学物质以及其他血液病的发展等因素有关。不明确的病因使得慢粒的预防无从下手，失去了防患于未然的先机。其次，慢粒早期症状很不典型，常常出现乏力、虚弱、发热、出血、多汗等症状，往往被很多患者所忽视，只是在健康检查或其他疾病就医时才发现白细胞计数异常增高或脾肿大，最终被确诊为慢性粒细胞白血病。治疗“起跑”显然又慢了一大步，容易贻误最佳治疗时机。最重要的是，一旦慢粒发病进入加速期，病情会迅速恶化，致使患者的生活质量明显下降，生存期限明显缩短，比赛不得不以失败而告终。 　　慢粒患者规范化管理：让长期生存成为可能 　　慢粒，病程隐匿，症状不典型，常常导致病情延误。治疗期间，有些患者病情一旦得到良好控制，便不再继续服药，从而造成复发或恶化。开展慢粒患者规范化管理，在给予慢粒患者规范化治疗的同时，开展患者健康教育，让患者充分了解疾病的特点和医学的不确定性，强化医患之间的信息交流，减少医患之间信息不对称，增强医患信任与合作，提高患者的依从性，提高患者治疗效果，使慢粒患者长期生存成为可能。 　　尽管规范的治疗能让慢粒患者预后转佳，但是治疗费用和社会的缺少关注仍然让这个群体面临种种问题。“一路爱相伴”慢性髓性细胞白血病患者规范管理公益项目，旨在提高患者对以慢性髓性细胞白血病为主的血液系统疾病的认识，树立规范治疗的观念，进而提高患者生命质量。

患慢性髓细胞白血病的新农合患者可以在贵阳医学院附属白云医院直接报销

出血是本病的主要临床表现，患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。 1.皮肤、粘膜出血 由于皮下组织、齿龈、舌、口腔粘膜等部位易于受伤，故为出血多发部位。幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿，但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。南方医科大学深圳医院血液科孙志强 2.关节积血 是血友病 A 患者常见的临床表现，常发生在创伤/行走过久/运动之后引起滑膜出血，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩、腕关节等处。关节出血可以分为三期：A.急性期：关节腔内及关节周围组织出血，导致关节局部发热、红肿、疼痛。继之肌肉痉挛、活动受限，关节多处于屈曲位置。B.全关节炎期：多数病例因反复出血，以致血液不能完全吸收，白细胞释放的酶以及血液中其他成分刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚。C.后期：关节纤维化/关节强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏、关节挛缩导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步伐。 3.肌肉出血和血肿 在重型血友病 A 常有发生，多在创伤/肌肉活动过久后发生,多见于用力的肌群。 4.血尿 重型血友病 A 患者可出现镜下血尿或肉眼血尿，多无疼痛感，亦无外伤史。但若有输尿管血块形成则有肾绞痛的症状。 5.假肿瘤(血友病性血囊肿)囊肿可以发生在任何部位，多见于大腿、骨盆、小腿、足、手臂与手，也有时发生于眼。 6.创伤或外科手术后出血 各种不同程度的创伤、小手术都可以引起持久而缓慢的渗血或出血。 7.其他部位的出血 消化道出血可表现为呕血、黑便、血便或腹痛，多数患者存在原发病灶如胃、十二指肠溃疡;咯血多与肺结核、支扩等原发病灶有关;鼻衄、舌下血肿通常是血友病 A 患者口腔内损伤所致;舌下血肿可致舌移位，若血肿向颈部发展，常致呼吸困难;颅内出血常是血友病患者的死因。 8.由出血引起的压迫症状及其并发症 血肿压迫神经，可导致受压神经支配区域麻木、感觉丧失、剧痛、肌肉萎缩等;舌、口腔底部、扁桃体、咽后壁、前颈部出血，则可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息而死，局部血管受压迫，可引起组织坏死。 诊断标准】临床诊断的标准为：A.多为男性患者(女性纯合子极少见),有或无家族史，有家族史者符合x性联隐性遗传规律;B.关节、肌肉、深部组织出血,有或无活动过久、用力、创伤或手术后异常出血史，严重者可见关节畸形;C.实验室检查结果阳性。

慢性髓细胞白血病患者占白血病发病人群的20%左右，目前慢性髓细胞白血病治疗的最大障碍就是患者的医疗费用问题。“格列卫/达希纳”是治疗慢性髓细胞白血病的靶向药物，诺华制药与中华慈善总会开展了患者援助项目计划，纳入新农合报销范畴（正在进行中）并参与援助计划，患者一年大约花费1万多元。一个治疗年期间，患者前3个月购药后按新农合比率报销，后9个月的药物免费赠送。 南方医科大学深圳医院血液科孙志强 施达赛慢粒援助项目启动 更多患者获得治疗机会 为了满足耐药或不耐受慢粒患者的治疗需求，减轻低保/特困和部分低收入患者的用药负担，让更多患者能够及时获得药品援助以更有效地控制疾病进展，改善生存质量，中国癌症基金会通过百时美施贵宝的药品捐助支持，在全国开展"一路爱相伴"施达赛中国患者援助项目。 　　该项目将从今年8月1日起开始接受患者申请，为低保/特困和低收入的急需施达赛治疗的慢性髓细胞白血病患者提供全部或部分免费援助。项目将覆盖全国共21个城市、82家医院，并设立13个免费发药点，首批来自全国各地的150多名项目指定医师将参与到项目中，为患者提供服务。

目前，淋巴瘤是全球增长最迅速的恶性肿瘤之一，每年发病率平均增加4%。近年来，中国恶性淋巴瘤发病率上升加快。据最新全国调查数据显示，中国淋巴瘤患者发病率在男性十大高发肿瘤中已上升至第9位，女性则上升到第11位。南方医科大学深圳医院血液科孙志强北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任朱军指出，随着民众生活方式的改变，环境污染的加重，饮食结构的调整，恶性淋巴瘤已经逐渐成为严重威胁民众身体健康的一类主要肿瘤，且发病率年轻化和城市化的趋势日益加重。2011年年底，由中国医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会共同发起和撰写的《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》、《中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南》正式发布。对血液学、肿瘤学内科医生具参考价值，也推动了淋巴瘤规范化治疗。为了进一步在全国范围普及淋巴瘤诊治和康复知识，“世界淋巴瘤宣传日”健康宣教义诊活动当天正式启动。此次义诊活动将历时2个月，覆盖全国15个城市。“世界淋巴瘤宣传日”活动由中国抗癌协会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主办。中国抗癌协会常务理事会理事姜文奇在活动上表示，“中国淋巴瘤患者关爱家园”公益项目将通过网站、康复课堂、患教手册、宣传海报以及患者故事征文等方式，构建淋巴瘤医患交流的平台，为患者进行专业的康复辅导。

为进一步提高我国阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组再广泛征求有关专家意见的基础上，参考国内外有关文献，达成以下我国PNH诊断和治疗共识。一、PNH定义及发病机制南方医科大学深圳医院血液科孙志强PNH是一种由于体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病。其发病机制包括造血干细胞PIG-A基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易破坏，发生荣溶血等。临床主要变现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。二、PNH诊断 （一）筛查PNH克隆的指征 1.一血红蛋白尿、尿含铁血黄素阳性和（或）血清游离血红蛋白增高为主要表现额血管内溶血。 2.无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食管痉挛、血栓栓塞、血小板减少和（或）白细胞减少。 3.Coombs试验（-）、无明显肝脾肿大、极少见红细胞碎片、肺感染性溶血性贫血。 4.骨髓衰竭症：①怀疑或确诊的再生障碍性贫血或低增生性贫血；②难治性血细胞减少伴一系发育异常；③不明原因的血细胞减少症。 5.不同寻常的血栓形成：非常见部位血栓形成：肝静脉（Budd-Chiari综合征）、其他腹腔内静脉（门静脉、脾静脉等）、海绵窦、皮肤静脉；‚.伴有溶血征象的血栓形成；ƒ.伴有全血细胞减少的血栓形成。 （二）需常规随访PNH克隆的患者确诊PNH患者，应常规监测PNH克隆变化，若病情稳定，可每年监测1次；出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。出现溶血和血栓，若可靠地实验室检查未证实PNH克隆存在，则无需密切监测PNG克隆。（三）诊断PNH的实验室检测项目1.常规检测项目：（1）.血常规及凝血功能：红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数、血小板计数；成熟红细胞形态[有无异性和（或）红细胞碎片]、有无幼稚红细胞。血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平等。（2）多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨，若髂骨骨髓增生不良，应进行胸骨穿刺。骨髓涂片分析：造血组织增生程度；粒、红淋巴细胞形态和不同阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。（3）骨髓活检：至少取2cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度，各系细胞比例、造血组织分布情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。（4）肝功能：特别是血清胆红素（直接、间接）水平集血清乳酸脱氢酶水平。（5）肾功能、甲状腺功能、电解质以及病毒学检查（包括肝炎病毒、EBV、CMV等）。（6）血清叶酸和维生素B12水平。（7）尿常规检查及尿含铁血黄素试验（实际检测的是脱离的肾小管上皮细胞中的含铁血黄素）。（8）风湿免疫性疾病相关抗体。（9）血清EPO浓度。（10）细胞遗传学：常规核型分析，必要时进行荧光原位杂交（FISH）以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史或推荐做染色体断裂试验）。（11）血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白水平。（12）特异性补体溶血试验：HAM试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验，微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。（13）流式细胞术检测外周血成熟红细胞和成熟粒细胞CD55和CD99有无缺失:目前已经发现了20余种蛋白在PNH患者血细胞表面表达缺失，如衰变加速因子（DAF、CD55）、反应性溶血膜抑制物（MIRL、CD59）、CD8结合蛋白（HRF）、内毒素受体（CD14）、低亲和力Fe受体（CD16）及尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR、CD87）等。应用流式细胞术检测GPI锚连蛋白缺失细胞数量是诊断PNH最直接、最敏感的方法。PNH克隆累及造血细胞依次为粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比例外周血早、网织红细胞略早于成熟红细胞。建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚连蛋白缺失，CD59敏感度要高于CD55，CD59-粒细胞可最早被检出，有早期诊断价值，且不受输血影响。对PNH克隆锚连蛋白的不同缺失程度进行量化，可以对PNH进行分型，以便进一步了解并监测冰沁进展及疗效。例如将PNH红细胞根据CD55、CD59的缺失程度可以分为三型：I型（补体敏感度正常），II型（中度敏感），III型（高度敏感），临床溶血程度主要取决于III型红细胞多少。（14）影像学检查（胸部X线或CT、腹部B超等）和心电图。2.可选检测项目：（1）.流失细胞术检测骨髓成熟粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞、单核细胞CD55和CD59有无缺失：在行外周血PNH克隆分析前，应要求受检者提供近期输血记录，并对红细胞和粒细胞均作筛查。如果患者在检测前有多次输血或重度溶血那么PNH筛查可能受到输血和溶血影响，导致错误结果；少数（5%）患者严重溶血期后，GPI缺乏的红细胞可能会减少，甚至可能下降到检测限以下，因此只能检测到粒细胞PNH克隆。如果患者有严重再生障碍性贫血（AA），可能导致粒细胞数量减低，不足以检测分析。鉴于这些情况且由于PNH的异常细胞起源于造血干细胞，当外周血尚无CD59细胞时，骨髓中可能已经有CD59-细胞，因此从疾病早期诊断的角度考虑，骨髓中CD55-、CD59-细胞检测比外周血更有意义。且骨髓中的有核红细胞不受输血和溶血的影响，可避免漏诊。故建议贫血性疾病早期诊断应作骨髓有核红细胞、粒细胞和单核细胞的CD55、CD59检查，能有效提高PNH诊断的特异性和敏感性。（2）.流失细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体（Plaer）：Flaer是Alexa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体，它同野生型前气单胞菌溶素相似，可特异性结合于GPI锚连蛋白，但并不形成细胞通道，不引起细胞溶血，因此不会导致细胞死亡。该标志类似于荧光素。可在一定条件下被发出荧光，可以通过流式细胞术进行检测，并区分GPI-和GPI+细胞。Flaer作用于所有GPI蛋白，不会因细胞表达GPI蛋白种类和数量的不同造成误差。因此通过流失细胞术检测Flaer是诊断PNH更敏感、特意的方法。同传统的检测CD55、CD59相比，Plaer对检测微小PNH克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而CD55、CD59检测不能确诊的病例，可以结合Flaer检测，获得明确诊断；应用Flaer分析方法诊断并检测PNH患者，可精确分出II、III型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于PNH患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制剂治疗的血细胞减少患者，尤其术AA、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及尽早发现病情变化；应用Flaer之间检测GPI蛋白，有助于真正的PNH和部分免疫性血细胞减少患者的鉴别，明确真正的GPI-细胞，而非自身抗体覆盖细胞膜锚连蛋白的假性PNH克隆，即可用于“真、假”锚连蛋白缺失的鉴别。（3）血清铁蛋白指标的检测：血清铁浓度、总铁结合力、血清铁蛋白水平。（4）HLA配型：若欲行异基因造血干细胞移植，应行HLA配型。（四）国内PNH诊断标准：检测抗体方式细胞12345 63色GFLAKHaCl)24aCD153色MFLAKKaCD14aCD334色GFL\ERaCl)24aCD15CIM54色MFLAKRa(：I)14aCD33CMS4色G + MKLAtKaCD24a⑶14aCD335色G + MFLAERaCD24aCD14a CD15/33CD455色G + MFI.AF.R；!CD24aCD14aC015CD336色(;+ MFLAKKaCD24aCD 14aCD15CD33 CD451.PNH诊断条件：（1）.临床表现符合PNH：临床表现分级：①贫血分级：极重度：HGB≤30g/L,重度：HGB31-60g/L；中度：HGB61-90g/L;轻度:HGB>90g/L。②血红蛋白尿分级：频发：≤2个月发作1次；偶发：>2个月发作1次；不发：观察2年无发作（观察不足2年为发为暂时不发）。③④⑤⑥⑦⑧（2）实验室检查： 1)Ham试验、糖水试验，蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：①两项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a.两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠。即时重复仍阳性者。B.有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现，c.能除外其他溶血，特别是遗传性球形血细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。 2）流失细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞>10%（5-10为可疑）。临床表现符合，实验室检查具备1）或2）项者皆可诊断，1）、2）两项可以相互佐证。2.AA-PNH综合征的诊断:凡AA转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主，可将本综合征再分为四种情况：（1）AA→PNH：指原有肯定的AA（或未能诊断的PNH早期表现），转化为确定的PNH，AA的表现已不明显。（2）PNH→AA：指原有肯定的PNH（而非下述的第4类），转为明确的AA，PNH的表现已不明显。（3）PNH伴有AA特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。（4）AA伴有PNH特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主，但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。（五）国际工作组PNH临床分类国际PNH工作组（I-PIG）将PNH患者分为如下几类：①经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；②合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS；③亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据（表2）。三、PNH治疗建议：1.常规治疗：PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌症，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素（如泼尼松0.25-1.00mg•kg-1•d-1，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用），辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH-AA综合征可辅助雄激素（如十一酸睾酮、达那唑）、免疫抑制剂（如环孢素）等治疗。PNH患者是否采取血栓的抗凝预防目前尚无定论。对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物。2.其他治疗： （1）.重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（Eeulizumab，Soliris）：PNH是由于补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上再与C8及C9作用形成C5b-9（即膜攻击复合体），由于红细胞表面缺乏某些锚蛋白，如C3转化酶衰变加速因子（DAF）（可阻止C3转化酶的形成），因而大量C3转化为C3b进而形成C5b，以致C5b-9破坏红细胞膜导致溶血。Eeulizumab是抑制末段补体成分活化的重组人源型抗体（单抗），能特异性地结合到人末端补体蛋白C5，通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤。由于该单抗抑制机体的免疫系统功能，从而增加了患者对某些严重感染的易感性，国外报道用药期间易出现细菌性脑膜炎。临床试验证实Eeulizumab治疗PNH可显著减轻血管内溶血，减少红细胞输注，明显改善PNH患者贫血，减少血栓形成，延长生存期。Eeulizumab于2007年3月16日被美国FDA批准用于治疗PNH，推荐剂量周期静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。该药目前在国内尚未上市。（2）联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗，利用正常克隆较PNH克隆耐受补体能力强，对造血生长因子反应好，正常造血恢复快的优势，使正常克隆逐步取代PNH克隆而达到治疗目的。可采用减低剂量的DA（柔红霉素+阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）方案之后，加造血刺激因子（G-CSF和EPO），实践证明化疗能够有效地减少PNH克隆负荷，控制溶血，改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。但为避免出现化疗后骨髓移植期的严重并发症（贫血、出血和严重感染），化疗采用的剂量应偏小，疗程依应缩短；应加强隔离和保护，预防感染；应重用造血因子促进正常克隆恢复。（3）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）:在补体蛋白C5单抗应用之前，allo-HSCT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者，适应症为：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件：①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情况均可通过补体蛋白C5单抗得以全部或部分控制，故最合适的移植适应症目前仍无定论。（4）基因治疗：目前PNH的基因治疗尚处于初期实验阶段。 3.妊娠PNH患者的处理：PNH患者妊娠期间死亡率较高，治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主，目前Eeulizumab尚未批准应用于妊娠妇女。必要时给予低分子量肝素预防血栓直至婴儿出生后6周。但PNH的治疗仍很复杂，需要有经验的血液科医生和产科医生携手处理高风险的妊娠。四、PNH的疗效标准：1.近期临床痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血常规（包括网织红细胞）恢复正常。2.近期临床缓解：1年内无血红蛋白尿，不需输血，血红蛋白恢复正常。3.近期明显进步“按观察前后的病情分级，凡血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生状况中任何一项进步两级者为明显进步。4.近期进步：病情分级中任何一项检查有进步者。5.无效：病情无变化或有恶化，如果观察期≥5年者可去除“近期”两字。判断治疗效果时须排除病情的自然波动。分类血管内溶血的速率骨髓流式细胞术经典型合并其他骨髄 衰竭性疾病亚临床型LDH显著增高伴阵发性的血红蛋白尿轻度（常伴溶血的生化指标的微量异 常）无血管内溶血的证据增生活跃伴红系造血旺盛或出现轻微形态异常同时伴冇骨髓衰竭证据（AA或低危 MDS)同时伴有骨髓衰竭的证据（AA或低危 MDS)GPI-中性粒细胞>50%GPI中性粒细跑< 10%使用高敏感的流式细胞检测手段可见<1%的gpr中性粒细胞< p="">

    21世纪是一个注重生活质量的时代，白血病患者更不例外。慢性粒细胞白血病患者因机体抵抗力和免疫力较差，在坚持药物治疗的同时，生活中更应注意自身的调养和护理。南方医科大学深圳医院血液科孙志强   保持乐观情绪 积极配合治疗。上世纪70年代前，白血病一直被认为是不治之症，一度成为死亡的代名词。然而今天，人们对白血病不再畏惧、不再束手无策，因为人们已经掌握了扼制甚至战胜白血病的武器。良好的情绪可以提高人体对癌细胞的抵抗能力，这是任何药物都不能替代的。保持乐观的情绪，良好的精神状态，积极配合治疗对自身康复至关重要。    注意饮食卫生 合理安排饮食 。白血病患者日常生活中应注意饮食卫生，避免食用生冷、隔夜或已经变质的食品；新鲜水果必须洗净、削皮后再食用；一些油炸或比较坚硬的食物也应避免食用；对病前有习惯性便秘者，应注意补充富含纤维素食品，少吃辛辣刺激性食物；还要尽可能保持每日的排便通畅，以防便秘导致痔疮加重或诱发肛裂，增加局部感染的机会。选择质量好、易消化吸收的动物性蛋白和豆类蛋白质，如禽蛋、乳类、鱼虾、瘦肉、豆腐、豆浆等，以补充身体对蛋白质的需要。 食用含有丰富的维生素食物，如富含维生素C的西红柿、猕猴桃、柠檬；维生素A较为丰富的胡萝卜、南瓜、蛋黄、鱼肝油等，能够增强机体的局部抵抗力和全身免疫功能。此外，还应多吃含铁的食物。   适度体育锻炼也非常重要 当慢性粒细胞白血病患者病情处在急性期，特别是合并发热、贫血、出血或化疗过程中，应卧床休息；缓解期可根据自身情况，做些力所能及的事情，但应避免过于激烈的运动。散步是白血病患者较好的运动方式，但应避免去人群密集的地方，如需要应戴上口罩。除了经常散步外，还可打打太极拳、爬楼梯等。    防止出血和感染  白血病患者平时应保持皮肤的清洁，常洗澡，常更换内衣；注意口腔卫生，用餐前后要漱口，刷牙需用软毛牙刷；便后要清洗会阴部；保护皮肤粘膜，防止外伤导致出血感染；尽量不用硬物挖耳朵或剔牙齿。

CML的治疗方案推荐（一）CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首迭伊马替尼400 mg．每日1次（图I）。治疗期间虚定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合中国人特点的CML患者治疗反应标准（表1）进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、南方医科大学深圳医院血液科孙志强次佳反应以及治疗失败。治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换第二代TKI．如尼洛替尼或达沙替尼，有合适供者的患者可考虑行alll--HSCT，频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，伊马替尼耐受不佳的患者应及时更换第二代TKI。良好的服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗，详见后文。（二）CML进展期治疗 I．加速期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI．病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血于细胞供营来源，可考虑行allo-HS CT'。存在T3151突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT,有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 2．急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位町行新药试验。第二代TKI的选择对于伊马替尼治疗不耐受、反应欠佳或失败的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则： 1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。 2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于尼洛替尼或达沙替尼选择具有较为明确的指导意义：①T3151:二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；②F317 UV/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效；③Y253H、E255 K/V、F359C/V/I：选择达沙替尼更易获得临床疗效。

重视日常护理 保持皮肤清洁，定期温水擦浴或药浴，及时更换内衣内裤；注意口腔卫生，清水或药物漱口，用软毛牙刷刷牙，以防出血；保持肛门周围的清洁；注意保护皮肤黏膜，防止外力碰撞，以免引起出血、局部破损并招致感染。要注意气候变化，及时添衣保暖。南方医科大学深圳医院血液科孙志强 适度的体育锻炼、文娱活动 初发病人体内白血病细胞负荷较大，需在积极治疗同时注意休息，当病情稳定时病人可试着参加一些轻工作和活动，回归社会。慢性期可根据自己的情况，做些力所能及的活动，但不要过于劳累；选择适合的锻炼及娱乐项目，如慢跑，太极拳，练琴，画图等。注意控制活动量，循序渐进，坚持不懈。 合理安排饮食 高蛋白、高热量、富含铁及维生素的食品有助于保护机体免受细菌和病毒的侵害，提高机体抵抗力的作用。 在治疗过程种，如出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，宜少食多餐，食用半流质或质软的饭菜，避免进食有刺激性，腌制品及不易消化的食物。 服用伊马替尼的患者注意不同时食用柚子和葡萄。

缺铁性贫血大多说是可以预防的。主要应注意食品配伍，多食含铁丰富的食品，如黑木耳、海带、发菜、紫菜、香菇、猪肝等，其次为豆类、肉类、血、蛋等，动物性食物不但含铁量高，吸收率也高；黄豆及豆制品中含铁及吸收率也较高，食物中应含有一定比例的动物蛋白，增加富含维生素C的水果等摄入，铁锅烹调，可增加铁的来源。在农村钩虫病流行地区进行大规模的寄生虫防治工作；对胃切除或作胃肠吻合的病人要及时补充铁剂。献血员献血后应补充铁剂一个月，以加速铁的恢复。对长期献血人员更应坚持补铁。缺铁性贫血本身不难治疗，其预后决定于原发病是否能治愈。

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%。特征性Ph染色体和BCR/ABL融合基因是CML的标记性改变。CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择。通过举办“第一届慢性髓细胞白血病病友联谊会”，旨在宣传“慢性髓细胞白血病”的最新治疗方法，通过专题讲座，医患互动，患患沟通，家属交流等形式，增强患者坚持长期治疗的信心，延长生存期。目前“慢性髓细胞白血病”长期生存患者越来越多，白血病病人已能与正常人一样工作、学习、生活，本次活动采取主动电话报名的形式，患者根据自己的情况自愿参加会议。南方医科大学深圳医院血液科孙志强时间：2013年5月29日（周三）下午13:00—16:00地点：贵阳医学院附属白云医院血液科主讲专家：孙志强 主任医师贵医白云医院血液科主任郑 方 副主任医师 贵医白云医院血液科童晓丽 护士长 贵医白云医院血液科如果您对此次联谊会有好的建议或想法，或希望在联谊会上有所收获，请与我们联系人联系，我们会根据您们的要求作出相应的安排。联系人：贵医白云医院血液科联系电话：0851-46186190851-4618630邮箱：zhqsun69@163.com网站：gyzhiqiangsun.haodf.com医院地址：白云区龚家寨刚玉路 请愿意参加者及时联系预约登记，以便我们更合理的安排！欢迎全省各地的慢性髓细胞白血病患者及家属参加！

贵州省患慢性粒细胞白血病的新农合患者，现在常用靶向治疗药物是伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼，根据您病情的不同，选择相应药物，这些药物均可以在贵阳医学院附属白云医院直接报销80%的费用。为了您能得到及时有效合理的治疗，欢迎咨询：0851-4618619.南方医科大学深圳医院血液科孙志强

血友病是一种遗传性出血性疾病，主要是由于先天性的原因，使一种凝血因子生成不足，造成凝血障碍，其典型表现是轻伤后出血不止，反复性关节出血也是该病的特点。血友病目前还无法根治，为终生性疾病，只能对症治疗，如输血或输凝血因子等。关键在于日常生活中加强护理和预防，减少和避免引发出血。南方医科大学深圳医院血液科孙志强　　血友病目前发现有三种，即血友病甲、血友病乙、血友病丙，血友病甲是由于血液中缺乏凝血因子m，而血友病乙和血友病丙则分别缺乏凝血因子k和凝血因子刀，这几种血友病都有一定的遗传规律。血友病甲和血友病乙都是性联隐性遗传。　　常见的是血友病甲，特点是家族中的男性发病，而女性是该病的传递者但不发病。其他两种血友病则男女病人都有。　　家庭护理要点　　因该病为终生性疾病，而发病时，常较重，所以家庭内的预防和护理对于病人的预后和日常生活质量有着非同寻常的意义。　　1.病人及亲属要对该病有充分的思想认识，亲属要给予病人足够的关心和爱护，病人自己要树立自信、自立，自强生活观念，做好自我护理，最大限度地减少疾病发作和提高生活质量。　　2.出血的预防和护理　　(1)“出血的预防和护理”，特别注意避免创伤，到医院看病时，要向医生、护士讲明病情，尽可能避免肌肉注射。家庭内做好各种安全防范，尽量避免使用锐器，如针，剪、刀等。　　(2)平时在无出血的情况下，作适当的运动，对减少该病复发有利。但有活动性出血时要限制活动，以免加重出血。　　(3)关节出血时，应卧床，用夹板固定肢体，放于功能位置，限制运动，可局部冷敷和用弹力绷带缠扎。关节出血停止，肿痛消失后，可作适当的关节活动，以防长时间关节固定造成畸形和僵硬。　　3.出血量较大导致贫血者，要加强贫血的护理。

血液病常用的检查包括：血常规、血细胞形态学检查、白细胞分类、骨髓细胞分析、血细胞化学染色、染色体核型检查、溶血相关检查、凝血相关检查、免疫学检查、流式细胞学检查、分子生物学检查、骨髓病理活检、相关酶学检查等等。

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013版）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31—34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行，共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。南方医科大学深圳医院血液科孙志强作为一种侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。既往，DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约1/3患者生存期在5年以上。利妥西单抗联合化学治疗方案的出现进一步将DLBCL患者长期生存率明显提高。而PET-CT引入疾病评估体系后，能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后。现参照《ESMO弥漫大B细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》以及《NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》，并结合中国的实际情况，我们制定了本指南。一 定义DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。在WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型，特殊的少见压型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。二、诊断、分期及预后1.诊断：DLBCL依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUMI、Ki-67及CD21进行检测。某些病例可选做cyclinD1、k/r、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。疑有病变的淋巴结应尽量完整切除行病理检查，细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于初发淋巴瘤的诊断。在特定情况下，无法对可疑淋巴结进行切除活检时，细针或粗针穿刺活检联合其他辅助技术（免疫组化，流式细胞术，PCR技术扩增克隆性免疫球蛋白轻、重链基因（IgL、IgH）和T细胞受体*（TCR）基因重排，针对t(14;18)、t(8;14),t(3;v)FISH检测等）可以对淋巴瘤进行诊断（参照2012叛NCCN指南的建议）。如果所取的组织其检查结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断，应该再次进行活检。DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤，显示基因学的异质性。随着DNA微阵列（DNA microarray）技术的出现，依据基因表达模式的不同，将DLBCL分为生发中心B细胞样淋巴瘤、活化B细胞样淋巴瘤和第三压型DLBCL。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL-6、GCET1）和非生发中心的B细胞标志（FOXP1、MUM1）可将DLBCL分为GCB压型和nonGCB压型，尽管这种应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议，但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据。2.分期及预后：目前分期采用Ann Arbor/Cotswords分期系统对DLBCL患者进行分期。通过全面的分期检查，可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况。但是其对患者预后判断的临床价值不及国际预后指数（IPI），因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考因素。IPI是目前公认的DLBCL预后判断指标，预后不良包括：年龄大于60岁、病变为III/IV期、LDH>正常值上限、ECOG体能状态评分>=2及结外侵犯部位>=2处。低位组（0-1分）、低中危组（2分）、高中危组（3分）、高危组（4-5分）患者5年总生存率分别为70-80%、50-60%、40-50%和20-30%。年龄调整的IPI以病变为III/IV期、LDH大于正常值上限、体能状态ECOG评分大于等于2作为评分标准，适用于年龄大于30岁的患者。三 治疗1.治疗前评估：治疗前必须进行以下检查项目（1）病史包括B正在。（2）体格检查：包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。（3）体能状态。（4）实验室检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图，LDH，β2微球蛋白。（5）除常规检查外，DLBCL患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在37.5px以上。（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBV DNA拷贝数以及HIV，对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。（7）影像学检查：a所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；b、PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；c、心脏超声检查；d、胃肠道受侵犯时行胃肠内镜检查；e、中枢神经系统（CNS）受侵犯时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）检查。2.一线治疗方案选择：在利妥西单抗问世之前，传统的以蒽环类为基础的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案是DLBCL的一线治疗，随着利妥西单抗的应用，DLBCL患者的长期存活率得到明显改善，这使得DLBCL成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤。目前推荐的一线治疗选择：（1）年轻（年龄小于60岁)低危（aaIPI0-1分）患者：标准治疗为6-8个疗程的R-CHOP21.MInT研究亚组分析结果提示，aaIPI为1分的患者对aaIPI标准治疗的应答水平总体上低于aaIPI为0分的患者，因此有必要进一步进行治疗分层。aaIPI为0分的患者可考虑6个疗程R-CHOP21方案；而aaIPI为1分的患者则考虑8个疗程R-CHOP21方案，若患者同时伴有巨大肿块（>=187.5px）可在8个疗程R-CHOP21方案是基础上加入受累野放疗（RT），或直接采用高强度R-CVBP方案。（2）年轻高危（aaIPI>=2分）患者：目前尚无标准方案，推荐在R-CHOP的基础上增加药物或给药密度以提高疗效。对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（AHSCT)作为巩固治疗。（3）老年（年龄大于60岁）患者：考虑8R-6CHOP21治疗。对于其中的超高龄（年龄大于80岁）患者，若无心功能不全，则推荐6个疗程的R-minniCHOP21方案，若存在心功能不全，则应慎用阿霉素。如为睾丸DLBCL，在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗。3.CNS预防治疗：中高危和高危患者，特别是对于1个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复发的风险。CNS预防治疗对于这些患者是必须的。睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。4.复发、难治患者的治疗选择：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗+利妥西单抗或个体化方案。如患者具备移植条件且达CR或部分缓解（PR）则于化疗后行造血干细胞移植（HSCT）+局部RT（30-40Gy），或进入临床试验，如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为稳定或进展进入临床试验或行最佳支持治疗。5.并发症治疗：（1）CNS侵犯的防治：存在鼻旁窦、睾丸和股市受累，或是LDH升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险，可考虑4-8次鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷（ARA-C）或3-3.5g/m2MTX静脉滴注作为预防，若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案，若患者同时存在软脑膜受累则考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C 3-3.5g/m2 MTX静脉滴注。（2）心脏不良反应的防治：主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要、阿霉素在450-550mg/m2，表柔比星低于900mg/m2.（3）HBV再激活：我国DLBCL患者的HBV携带率较高，使用化疗药物或利妥西单抗均可能引起HBV的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会（APASL）关于HBV再激活的管理建议，所有计划接受化疗或利妥西单抗治疗患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（HBSAg），若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBV DNA小于等于2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和（或）利妥西单抗治疗期间，应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点（乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg））阳性患者出现HBeAg血清转换，HBV DNA持续处于不可检测水平，以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失。四、随访1.时间：完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1次。2.内容：血常规、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、EKG、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B超、X线胸片（正侧位）或CT，以及其他必要检查。五、疗效标准疗效评估建议在治疗完成后8周进行，具体标准见表1、2.国际临床研究提示基于PET/CT的中期疗效评估存在一定的预后价值，可考虑在完成2-4个疗程的治疗后进行。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的RT，评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线方案，而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。附录：治疗方案汇总1.一线治疗方案：R-CHOP21：利妥西单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（1类）；R-剂量调整EPOCH：利妥西单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素（2B类）；R-minniCHOP21:利妥西单抗+减剂量的CHOP21(剂量降为标准剂量的二分之一至三分之一）。2.对左心功能不全患者的一线治疗方案：R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松；R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松。3.一线巩固治疗：治疗后达到CR的高危患者可以考虑进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。4.二线治疗方案：（考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）+利妥西单抗；ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）+利妥西单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）+利妥西单抗；GemOX(吉西他滨+奥沙利铂）+利妥西单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）+利妥西单抗；MINE（美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）+利妥西单抗；剂量调整EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。5.二线治疗方案（不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：临床试验；CEPP+利妥西单抗；EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。

血液病亦称为造血系统疾病，包括原发于造血系统疾病（如白血病原发于骨髓组织等）和主要累及造血系统疾病（如缺铁性贫血等）。血液病可以是原发的，其中大多数是先天性造血功能缺陷或骨髓成分的恶性改变。也可以是继发的，其他系统的疾病如营养缺乏、代谢异常及物理化学因素等也可以对骨髓系统造成不良反应，血液或骨髓成分有较明显改变者，亦属血液病的范畴。南方医科大学深圳医院血液科孙志强 血液系统疾病多半是难治性疾病，发病隐袭，病状隐匿，即使患病，病人常不能自己察知，多因其他疾病就医或健康体检时而被发现。因此提高对本病的认识，以便早期发现，早期治疗，以免给健康带来不必要的损失，显得尤为重要。

慢性髓系白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％【1】，全球年发病率为1.6-2.0/10万。我国1986至1988年在22个省(市、自治区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[2]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39-0.55/10万[3-6]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45-50岁[3-6]，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。南方医科大学深圳医院血液科孙志强 CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 现参照2011年《慢性髓系白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》[7]和2009年欧洲白血病网(ELN)[8-9]专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过39位血液学专家研究讨论后制定了本指南，旨在为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。 一、CML的诊断分期及预后分组 (一)CML的诊断分期 参照文献[10]诊断分期标准。 1．诊断标准：典型的临床表现，有Ph染色体或有bcrabl融合基因阳性即可确定诊断。 2．CML的分期： (1)慢性期：外周血或骨髓中原始细胞<0.10；没有达到诊断加速期或急变期的标准。 (2)加速期：符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞在0.10-0.19；外周血中嗜碱细胞≥O.20；与治疗无关的持续血小板减少(PLT<100X109/L)或治疗无效的持续增高(PLT>1000X109/L)；细胞遗传学有克隆演变；治疗无效的持续白细胞计数增加(WBC>10×109／L)和脾脏持续或进行性增大且治疗无效。 (3)急变期：外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥0.20；骨髓活检示原始细胞聚集；髓外原始细胞浸润。 (二)CML的预后评估 许多因素影响着CML的慢性期及生存期。早在10年以前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关，至1984年Sokal等[11]根据COX模型将影响预后因素进行分级，提出Sokal预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。其公式表述如下： Sokal积分=exp[0.0116(年龄-43.4)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板计数/700]2-0．563)+0.0887(原始细胞-2.1) 其中血小板计数以X109/L为单位，年龄以岁为单位，脾脏大小为肋缘下cm值。该积分<0.8为低危，0.8-1.2为中危，>1.2为高危。 二、CIVIL的治疗方案推荐 (一)CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗： (1)治疗方法：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400mg每日1次[7-9;12-17]。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子生物学反应，随时调整治疗方案，详见图1。 (2)疗效评价：CML患者治疗过程中疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学以及分子生物学检测，及时评价治疗反应以及发现早期复发是保证获得满意疗效的关键。慢性期治疗反应定义及监测详见表1、2。以治疗18个月内获得完全细胞遗传学反应(CCyR)作为CML治疗目标目前已获得普遍认可。 有作者对伊马替尼治疗CML患者进行回顾性研究，结果显示诊断至开始服用伊马替尼的时间是显著的预后因素，该时间越长，获得满意疗效的概率越低。所以应强调尽早给予伊马替尼治疗[18]。2009年欧洲白血病网(ELN)对于伊马替尼治疗反应进行极为细致的区分，包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败(表3)。 根据中国治疗现状及专家组建议，目前本指南将伊马替尼治疗反应只区分为获得治疗反应和治疗失败。治疗失败的患者应首先评价治疗的依从性和药物相互作用，在排除上述原因的基础上，可确认患者治疗失败，应及时更换第二代TKI，如尼洛替尼。如有条件可行bcr-abl激酶域突变检测。有合适供者的患者可考虑行异基因干细胞移植[7-9,25-27]。良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。 中国目前暂行伊马替尼疗效标准：①有效：治疗3个月获得CHR；6个月至少获得MCyR；12个月至少获得PCyR；18个月至少获得CCyR，继续伊马替尼400 mg每日1次治疗；随访。②失败：治疗3个月未获得CHR；6个月未获得任何CyR；12个月未获得PCyR；18个月未获得CCyR；治疗过程中发生任何以下事件：血液学复发。丧失已获得的CyR，出现bcr-abl激酶突变，出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常。应评价患者依从性、药物相互作用和进行bcr-abl激酶突变分析。更换二代TKI，如尼洛替尼；进行SCT评估；临床试验。 2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗，详见后。 (二)CML进展期治疗 1．加速期治疗 ①既往未使用TKI者：伊马替尼600mg每日1次，病情回复至慢性期者，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行bcr-abl激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 ②伊马替尼治疗过程中病情进展者：换用第二代TKI．如尼洛替尼400mg每日2次，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行bcr-abl激酶域突变检测，发现T3151突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验门。 2．急变期治疗 ①既往未使用TKI者：伊马替尼600mg每日 1次，回复至慢性期者，应尽早行allo-HSCT。无条件者可继续应用伊马替尼或化疗。有条件者可进行临床试验，如三尖杉酯碱或联合化疗。 ②伊马替尼治疗过程中急变者：进行骨髓形态学检查，流式细胞术检查，细胞化学检查(过氧化物酶，TdT等)、细胞遗传学检查评估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变，分别采用不同的方案进行化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。 三、第二代TKI的选择 对于伊马替尼治疗不耐受和(或)耐药的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼，与待审批的第二代TKI达沙替尼相比，两者对不同分期CML患者疗效相似，但具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，两者的选择应充分考虑其不良反应和bcr-abl激酶域突变类型以及患者的伴发疾病。 1．应综合考虑患者病史、合并症以及药物不良反应等合理选择，胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；达沙替尼易引起浆膜腔积液(尤其是既往心脏病史、高血压病史的患者)、骨髓抑制、出血及感染事件。尼洛替尼和达沙替尼均可引起QT间期的延长。与其他药物合并用药应考虑：①尼洛替尼和达沙替尼均主要经过肝脏CYP3A4代谢，使用过程中均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂。②长期抑制胃酸分泌可降低达沙替尼的有效吸收，因此达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断剂。③尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGTlAI的竞争性抑制剂，可能增加经上述途径代谢的药物浓度。 2．参照bcr-abl激酶突变类型选择用药：bcr-abl基因T315I突变患者对尼洛替尼和达沙替尼均耐药。ber-abl基因E255V/K突变患者对尼洛替尼和达沙替尼标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量。bcr-abl基因F317L，Q252H突变患者对尼洛替尼有效，对达沙替尼无效。bcr-abl基因Y253H，F359C/V突变患者对达沙替尼有效，对尼洛替尼无效。有文献报道第2代TKI与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑。 四、TKI不良反应的处理 (一)伊马替尼不良反应的处理 1．血液学不良反应： (1)慢性期：①3或4级中性粒细胞减少：出现3或4级中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L]：暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L；如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后ANC<1.0×109/L持续超过2周，剂量需减少25％-33％(不低于300 mg/d)重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。②3或4级血小板减少(PLT<50X109/L)暂停用药，直至PLT≥75×109/L。PLT<30 X 109/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT<50 X 109／L持续超过2周，剂量需减少25％-33％(不低于300mg/d)重新开始治疗。③3-4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。 (2)加速期和急变期：发生3或4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d；②如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC≥1.0X109/L，且PLT>20 X 109/L，然后重新以300mg每日1次，开始伊马替尼治疗。应同时加强支持治疗加用细胞生长因子；③如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。建议第1个月内尽量不要停用伊马替尼，至少300 mg／d，同时加强输注红细胞。血小板和细胞因子等支持治疗。 2．非血液学不良反应：3或4级非血液学不良反应处理：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理；对4级非血液学不良反应暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25％一33％(不少于300mg，每日1次)重新开始治疗。可以考虑换用二代TKI或者参加新药临床试验。 具体措施：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25％-33％(不少于300mg，每日1次)重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验。②腹泻：对症支持治疗；③水肿：利尿剂，支持治疗；④浆膜腔积液：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数(LVEF)；⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下；⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料；⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。 (二)尼洛替尼不良反应的处理 1．血液学不良反应： ①3/4级中性粒细胞减少：暂停用药，直至ANC≥I.5×109/L。如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后ANC<1.0x109/L持续超过2周，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。 ②3或4级血小板减少：暂停用药，直至PLT≥50×109/L。PLT<30×109/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT<50×109/L持续超过2周，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。 ③3-4级贫血：处理同伊马替尼。 2．非血液学不良反应 ①QT间期延长：QT间期大于480 ms，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450ms以内且在基线20ms以内，以原用药剂量重新开始治疗；如在2周内QT间期恢复至450—480 ms，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。恢复用药7d后应当复查ECG以检测QT间期。 ②肝脏、胰腺毒性：出现3—4级肝脏、胰腺毒性(肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高)，暂停用药直至症状恢复至≤1级，并减量至400 mg/d重新开始治疗。 ③其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量至400mg/d重新开始治疗。出现皮疹时局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。对头痛、恶心、腹泻应对症治疗。 3．尼洛替尼用药注意事项：①尼洛替尼使用前2h及用药后1 h暂停进食；②接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用尼洛替尼；③尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平；④避免联合使用延长QT问期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂；⑤合并肝功能损伤的患者应减低剂量；⑥重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7 d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。 (三)达沙替尼不良反应的处理(请参见上市后说明书) 五、a11o-HSCT在CML中应用 (一)allo-HSCT适应证 自从上世纪末伊马替尼应用于CML的治疗，TKI逐渐取代allo-HSCT成为CML治疗的一线方案。但作为目前唯一可治愈CML的治疗方案，allo-HSCT仍广泛应用于CML的治疗。特别是在中国，与其他亚洲国家一样，CML的发病年龄较西方国家显著偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需求。在TKI治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考虑TKI与allo-HSCT治疗对患者的风险与生存获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。可参照如下原则进行allo-HSCT患者的筛选。 1．新诊断的CML儿童和青年患者。 2．慢性期患者：如果Sokal评分高危而欧洲血液及骨髓移植组(EBMT)移植风险积分≤2，且有HLA相合供者，可以选择一线allo-HSCT治疗。 3．对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者：即伊马替尼治疗3个月时未达到HR，6个月时未达到任何CyR，12个月时未达到PCyR，18个月时未达到CCyR，或治疗过程中任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应，可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT。 4．在伊马替尼治疗中任何时候出现bcr-abl基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT。 5．对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI 6个月后仍未获得主要CyR者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑allo-HSCT。 6．加速期或急变期的患者。 移植前建议给予TKI治疗至少至CHR，且在移植前TKI停药至少2周，不能接受TKI者亦需用羟基脲、三尖杉酯碱类或其他化疗，待获得CHR后接受allo-HSCT。对于CML加速期低危患者国内有专家报道单独应用伊马替尼治疗和allo-HSCT两种不同方法治疗能够获得相似的较好的无事件生存、无疾病进展生存和总生存旧. (二)供者及移植方案的选择 HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者。但随着HIA配型精确度的提高，无关供者移植的移植物抗宿主病(GVHD)发生率显著下降，移植后患者长期生存率与同胞供者移植趋于一致，国内研究也支持该结论。因此，如果CML患者有移植适应证，即使没有同胞供者时，也可考虑选择HLA相合的无关供者。对于伴有T315I突变的慢性期患者，对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者或加速期、急变期的患者，在没有HLA全相合的供者情况时，可根据移植单位从事HLA半相合移植的经验与患者的意愿，选择HIA半相合供者行allo-HSCT。 在移植方案的选择上，清髓预处理方案是目前应用最为广泛的标准的移植方案，尤其适用于加速期与急变期患者。有研究表明，加速期和急变期患者使用伊马替尼治疗回到慢性期后再行allo-HSCT，可明显降低复发风险，且药物不良反应轻微。对于慢性期患者，清髓和减剂量预处理方案孰优孰劣尚无定论。但由于减剂量预处理方案具有移植相关并发症相对较低的特点，在年龄偏大的人群和要保留一定生育能力的人群中的应用具有越来越广泛的趋势。 (三)allo-HSCT后监测 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH，有条件者建议做分子遗传学分析(RQ-PCR检测bcr-abl mRNA)。 1．达到CCyR：进行骨髓和(或)外周血RQ-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年。如果检测结果为阳性，可选用：①检测bcr-abl激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；②应用免疫抑制剂；③供者淋巴细胞输注(DLI)；④干扰素治疗；⑤有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验； 2．未缓解或复发：停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：①检测bcr-abl激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；②供者DLI；③干扰素治疗；④化疗；⑤二次移植，移植前建议给予TKI治疗或化疗，至少至CHR；⑥有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 有报道在CML患者移植后3个月起继续使用TKI治疗1年，作为预防复发的措施，取得较好的疗效。因此，对于有条件的患者，可以考虑采用预防性TKI治疗。 六、干扰素在CML治疗中的应用 (一)干扰素治疗适应证 1．TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML-CP患者； 2．部分由于经济原因无法承担TKI治疗的患者，包括一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者。 在CML的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT以外的最佳治疗选择—干扰素为基础的治疗方案逐步成为二、三线选择。结合中国的实际情况，以上患者可考虑干扰素为基础的治疗方案(干扰素3-5MU.m-2.d-1±阿糖胞苷15-20mg.m-2.d-1。每月7—10 d)或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5 mg.m-2.d-1，每月治疗7～14 d。 (二)干扰素治疗监测指标 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。 1．治疗6个月行疾病评价：①如果达到血液学反应者继续原方案治疗；②如果未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受者换用TKI；或可考虑行allo-HSCT。 2．治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型分析)：①如果达到稳定的CCyR：继续原方案治疗3年后可考虑停药。②如果达到PCyR：继续原方案治疗，每6个月进行疾病评价，直至达到CCyR，或换用TKI。③如果未达到PCyR：换用TKI，或可考虑行allo-HSCT。④任何时间细胞遗传学复发：换用TKI治疗；或可考虑行allo-HSCT。 3．部分由于经济的原因，无法接受TKI治疗以及无allo-HSCT条件的患者，如果达到血液学反应，可继续干扰素为基础的治疗方案。 (三)干扰素不良反应的处理 1．对症治疗：①抑郁：抗抑郁药物对症治疗，如氟西汀、帕罗西汀等。②甲状腺功能：如果出现显著的疲乏应当检测甲状腺功能，每6月评估1次。③肺功能：如出现呼吸障碍应及时进行肺功能评估。 2．剂量调整：存在以下中枢神经系统不良反应时应减低干扰素剂量：干扰素3-5MU.m-2.d-1，每周2—3次。①记忆力变化；②注意力集中障碍；③2—3级的疲乏。 3．停药指征：存在以下情况考虑停药：①自杀倾向；②帕金森综合征；③自身免疫性疾病，如血细胞减少、甲状腺病、肾病或其他；④心、肺毒性；⑤通过减低剂量仍无法控制的3级以上不良反应。 七、CML患者的妊娠管理 动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性。现有的临床资料显示，男性CML患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近10％的畸胎率。因此，CML患者在TKI治疗期间特别是未获CCyR或MMR者应避免妊娠。伊马替尼可以通过血-胎盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大(相对分子质量19 300)、不易透过血一胎盘屏障的干扰素已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择。目前，关于CML患者的妊娠处理建议参照以下原则。 1．妊娠期间确诊CML的患者：育龄期妇女发生CML处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和(或)化疗。对于处于慢性期的患者，推荐如下。 ①若WBC<100 X109/L并且PLT<500×109/L，可不予治疗；②尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物；③若WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L，定期采用白细胞分离术是最安全的措施，尤其在妊娠的前3个月；④当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；⑤若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内可加用干扰素a。 2．伊马替尼治疗中女性患者妊娠的处理：目前，关于伊马替尼治疗期间女性患者是否可以妊娠、意外妊娠后如何处理以及计划妊娠等问题尚无国际公认的推荐。多数专家认为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险(特别是在妊娠的前3个月内)和停药对母亲疾病的不利。对于这类患者，在充分知情下，可推荐如下选择。 ①立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时采取白细胞分离术(适用于妊娠全程)和(或)干扰素a (妊娠3个月后)等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼；②孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠．同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠。 3．伊马替尼治疗中男性患者配偶的计划妊娠：目前，关于伊马替尼治疗期间男性患者配偶妊娠的安全性已得到国际上广泛认可。①一般情况下男性患者为使配偶受孕无需停药，但有报道一部分患者服用伊马替尼后精子数量明显减少，所以对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI治疗前冻存精子；②计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病。