徐清华

随着医学的发展进步，肺癌的治疗手段越来越丰富多样，肺癌在确诊之后，需要根据患者全身情况、肺癌的病理分型、临床分期、基因状况、PD-L1的表达情况、有无重要的合并疾病等来综合考虑，并确定治疗方案。总体来说，肺癌的治疗方法包括手术治疗、化疗、放射治疗（放疗）、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗、中医药治疗等，每种治疗方法均有它的适应症，也都有它的优劣势，现来做简要介绍。肺癌的治疗手段有哪些？①手术治疗：外科手术是I期、II期和部分III期非小细胞肺癌的首选治疗方法，也是I期和部分IIA期小细胞肺癌的首选治疗方法。微创外科手术已经取代传统外科手术成为了肺癌手术的主要治疗方式，电视胸腔镜（VATS）的微创手术技术已经在各期肺癌手术中均得到广泛使用，达芬奇机器人手术也在逐步开展中。②化疗：化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。化疗仍是肺癌的治疗的基石，在非小细胞肺癌中，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。③放疗：放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的各种射线或加速器产生各种射线，大量的放射线辐射所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭可快速分裂和生长的癌细胞。肺癌的放疗主要包括：不可手术的早期非小细胞肺癌的立体定向放射治疗，局部晚期肺癌的同步放化疗，晚期肺癌的姑息性放疗等。在肺癌患者治疗中，约有70%左右患者需要接受放射治疗。④靶向治疗：指靶向特异性的药物与肿瘤细胞特定靶点发生特异性结合而导致肿瘤细胞凋亡的过程，这种治疗主要是针对肿瘤细胞而不会杀灭正常的细胞。选择靶向治疗需要对患者进行基因检测，根据没有合适的基因突变靶点从而选择合适的靶向药物进行治疗。⑤免疫治疗：一般来讲，免疫治疗是通过提高机体的免疫能力，利用机体的自身免疫能力来达到消灭和清除肿瘤的目的。目前的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点是一种抑制性的免疫分子，在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子它们对防止自身免疫作用的发生(免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击)，起重要作用。免疫检查点抑制剂就是通过共同抑制或共同刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。⑥介入治疗：就是在不开刀暴露病灶的情况下，在血管、皮肤上做小切口以建立通道，或经人体原有的管道，在影像设备（血管造影机、透视机、CT、MR1、B超）的引导下对病灶局部进行治疗的创伤较小的治疗方法。也就是将不同的药物经血管或经皮肤直接穿刺注射入病灶内，改变病灶血供并直接作用于病灶，还可以使用器械作用于病灶局部，或将不同的材料及器材置于血管或气管，恢复这些管道的正常功能。⑦中医药治疗：主要通过中药达到扶正固本，提高免疫力，促进机体功能的恢复，可减轻放化疗的不良反应，有利于放化疗的顺利进行等。肺癌被认为是一种全身性疾病，除了少数早期肺癌只需要包括外科手术的局部治疗手段可以治愈以外，绝大部分分期的肺癌需要通过手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗、中医药治疗的各种手段进行综合治疗。根据患者的一般情况看、肿瘤类型、分期、每种治疗方式的效果及毒副反应进行综合评估，从而选择最合适的治疗方法。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）又称立体定向消融放疗（stereotacticablativeradiotherapy,SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。通俗地说，就是通过多个角度（可不在一个平面上）将X射线瞄准小病症进行集中照射，好比多把激光枪从不同角度聚集在一个小物体进行强力轰击，又俗“X刀”。这种放疗，不同于其他放疗技术，在精准定位的基础上，可以给予病灶以消融毁损的高放射剂量，同时周边正常组织的放射剂量要达到快速衰减从而实现更好地保护。自立体定向放射治疗出现后，其长期作为不能耐受手术或因其他原因无法手术的早期NSCLC患者的首选替代方案。这种放射技术适合于较小的病灶，而且病灶随呼吸而移动的幅度不能太大。肺部肿瘤的立体定向放疗单次给予肿瘤的放射剂量比常规放疗要高很多，但通常只有3-10次，所以疗程比常规放疗（30次左右）要短很多。相比手术，立体定向放疗最大的优点就是，最大程度地保存肺功能，而且无创伤、无需麻醉、无疼痛，因此比手术有更好的耐受性。立体定向放射治疗对设备有着更高的要求，对医生、物理师、技术人员需要进行严格及规范的培训，适合立体定向放射治疗的肿瘤，一般来讲直径要求小于5厘米，次数一般是3到10次，治疗时间一般在2周以内。一、立体定向放射治疗的优势1.定位精确、剂量集中、照射精准；2.整体有效率高，疗效好；3.治疗时间较短，整体治疗费用不高；4.能够很好地保护周围正常组织，全身反应少；5.对患者体质要求不高，不良反应发生率低。二、立体定向放疗的适用人群1.不可手术的早期非小细胞肺癌：高龄、严重内科疾病、T1～2N0M0期；2.可手术但拒绝手术的早期非小细胞肺癌；3.肺癌术后发生孤立或寡转移病灶；4.肺癌术后出现的异时性原发癌；5.不能行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：（1）明确的影像学诊断病灶在长期随访（＞2年）过程中进行性增大，或磨玻璃影的密度增高、比例增大，或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征；至少两种影像检查（如胸部增强+1～3mm薄层CT和全身PET或CT）提示恶性；（2）经肺癌MDT讨论确定；（3）患者及家属充分知情同意。6.相对适应证：（1）T3N0M0；（2）同时性多原发非小细胞肺癌。三、立体定向放疗的获批适应症2003年，印第安纳大学McGarry首次报道了采用SBRT治疗早期非小细胞肺癌的前瞻性临床研究结果，2年控制率达到95%，总生存率55%。2010年发表在JAMA上的RTOG0236临床试验结果显示：SBRT治疗早期非小细胞肺癌的3年无病生存和总生存率分别为48.3%和55.8%，从此奠定了SBRT成为治疗不可手术早期非小细胞肺癌患者标准治疗的基础。2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，SBRT成为不可手术的早期非小细胞肺癌的首选治疗。2015年，美国MD安德森癌症中心的张玉蛟教授合并了STARS和ROSEL的两项独立的、临床3期随机对照研究结果，对比了SBRT和手术切除治疗可手术切除Ⅰ期非小细胞肺癌患者的疗效。SBRT组和手术治疗组的中期随访时间分别40.2个月和35.4个月，可评估3年生存率为95%和79%，3年无复发生存率为86%和80%。研究显示，除手术外，立体定向放疗是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于2015年刊登在（LancetOncol）杂志。2018年，美国临床肿瘤协会也正式批准SBRT作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗。目前也被欧洲、日本、中国等肿瘤协会推荐作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗手段。四、我科开展立体定向放射治疗情况上海市肺科医院放疗科2020年引进了瓦里安医疗系统公司的最新一代直线加速器治疗系统-TrueBeam智能放射治疗系统，包括靶向智能加速器系统TrueBeam、放射治疗计划系统Eclipse及肿瘤信息系统ARIA。可适用于颅内立体定向放射外科治疗(SRS)、体部立体定向放射治疗(SBRT)、快速容积调强放射治疗(RapidArc)、门控快速容积调强放射治疗(GatedRapidArc)、影像引导放射治疗(IGRT)及调强放射治疗(IMRT)等各类治疗技术。由于其灵活高效和临床功能的多样性，能够满足全身不同脏器的立体定向放射治疗及其他常规放射治疗的需求。目前每年进行SBRT治疗病例达到200余例，而且治疗费用均在医保支付范围内，可以满足各种不同患者的临床需求。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

体部立体定向放射治疗（SBRT）是利用高精度的放疗技术，将根治性的放疗剂量通过外照射方式聚焦到肿瘤部位，达到消灭或根治肿瘤的目的。SBRT的高剂量性、高聚焦性和准确性既能保证治疗效果又能保护肿瘤周围正常组织。对于不适合手术的早期肺癌患者来说，SBRT的治疗效果显著、不良反应低。与接受数周治疗的传统放疗比较，SBRT的治疗次数大大减少。与常规放疗技术相比，SBRT显著提高了早期NSCLC的肿瘤局部控制率和患者长期生存率。SBRT治疗无法耐受手术的早期NSCLC，肿瘤局控率超过90%，与手术相当。2012年，美国NCCN指南推荐SBRT成为不能耐受手术的早期NSCLC的首选治疗。2018年，美国ASCO正式批准SBRT作为早期不能手术NSCLC的标准治疗。2016年，中国CSCO原发性肺癌诊疗指南第一版发布，SBRT作为仅有的根治性治疗手段，I级推荐用于不适宜手术IA、IB期患者的根治性治疗。2020年，中华医学会、中国抗癌协会及中国医师协会放射治疗分会一起制定指南正式推荐SBRT作为早期NSCLC的重要根治性治疗手段，尤其是在不可手术或拒绝外科手术患者中是首选的根治性治疗手段。随着中国老龄化社会的到来，肺癌早期发现以及不能耐受外科手术病人的越来越多，SBRT治疗的作用和地位也变得更为重要。目前开展的SBRT治疗对于有手术指征但不耐受手术或拒绝手术的早期肺癌患者及肿瘤晚期寡转移或全身治疗后出现寡进展的患者，更是一种无创、高效、疗效肯定、并发症少的治疗手段。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

我们常常会憧憬的许多事情-如王子遇上公主，牛郎与织女的鹊桥会，来见证世间的美好。在肺癌治疗中，靶向治疗已经给肺癌的治疗打开了一扇门，免疫治疗（尤其对PDL1高表达患者）也给肺癌的治疗带来足够的惊艳。然而，当这对CP在一起时会碰撞出怎么样的火花…..EGFR是非小细胞肺癌的常见驱动基因，EGFR突变的患者可以使用靶向药物进行靶向治疗。然而，并不是所有的基因突变的患者均能从靶向治疗中获益，除了T790M突变或c-MET扩增等继发耐药机制外，对EGFR-TKIs原发耐药的原因尚不完全清楚，驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸可能是重要原因。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制Ｔ细胞的免疫效应，从而实现免疫逃逸。当NSCLC患者存在EGFR敏感性性突变，又有PD-L1高表达，两种治疗方式一起是锦上添花还是火上浇油？当EGFR突变遇到PD-L1高表达先接受EGFR靶向治疗的疗效2018年，吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究。发现无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs63.2％vs67.3％（P=0.002），且无进展生存期PFS明显缩短PFS为3.8vs6.0vs9.5个月（P<0.001）。此外，与EGFR获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs30.2％（P=0.009）。当EGFR突变遇到PD-L1高表达在携带外显子19缺失的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS为3.0vs7.0vs12.0个月，（P<0.001）当EGFR突变遇到PD-L1高表达在携带L858R突变的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS明显缩短为4.7vs6.0vs9.0个月，（P=0.024）当EGFR突变遇到PD-L1高表达先使用免疫治疗的疗效之前KEYNOTE-001试验中，如果EGFR突变阳性且PD-L1表达≥1%的患者先接受PD-1治疗，PD-1疗效更好。但是上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究，而且数据量很小。当EGFR突变遇到PD-L1高表达Checkmate-012临床试验：与EGFR突变阴性的患者相比，EGFR突变阳性的患者使用纳武利尤单抗(O药)的疗效较差。（治疗应答率：14%vs30%；中位无进展生存期：1.8个月vs8.8个月；中位总生存期：18.8个月vs未达到）。研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性，又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19、21突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。结果显示：PD-1疗效几乎为0%。研究发现只有1个患者对免疫治疗起作用，有效率仅为9%（1/11）。随后研究人员进一步研究发现，在这一名起效的患者接受了10次PD-1治疗后，再次对这个患者之前的肿瘤标本进行再次基因检测，发现这个患者并没有EGFR突变。换句话说，也就是那10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受PD-1治疗的有效率几乎是0（0/10）。进一步分析显示，在这10名患者中，有7位在接受PD-1治疗后，肿瘤趋于稳定状态（也就是肿瘤没有什么变化），截止到数据发表时，依然有1名患者依然在接受PD-1治疗。但是其他的患者都没有这么好的运气，都开始转到其他治疗。在这些患者中，有2位采用了化疗，剩下的7位都接受了靶向治疗。截止到文章发表时，还有5名患者正在接受靶向治疗，中位治疗时间为109天。而另外2位患者在接受靶向治疗时不幸过世。在副作用上，一名患者因为严重肺炎过世，一名患者经历了严重的不良反应（转氨酶异常、腹泻）。当EGFR突变遇到PD-L1高表达免疫治疗联合EGFR-TKI靶向治疗将免疫治疗与EGFR靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了很高的毒副反应。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合奥希替尼，一线线治疗EGFR突变阳性的肺癌患者Ib期临床试验时，客观有效率（ORR）为82%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为9.0个月。82%的患者出现3度及以上不良反应，间质性肺炎发生率高达38%。帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为41.7%，但是71.4%的患者有高度肝毒性。患者既有EGFR敏感性突变，同时又存在PD-L1高表达时，往往会觉得靶向+免疫会取得较好的效果，然而，当天上连续掉下两块馅饼是，那它一定是“陷阱”。对于这部分患者，先用免疫治疗、或免疫联合靶向治疗均因为疗效差、毒副反应高而被停用。因此，对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该将靶向治疗放在首选。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

肺癌的外科手术分类有哪些？肺癌手术从肿瘤切除的完全程度可以分为：完全切除手术（根治性切除术）；不完全切除手术（姑息性切除术）；以及主要以诊断为目的的活检手术。从切除肺组织的多少分为：楔形切除术（局部切除术）；肺段切除术；肺叶切除术；复合肺叶切除术（切除包含肿瘤的1个以上的肺叶）；全肺切除术；气管、支气管和（或）肺血管成形术的肺切除术；合并切除肿瘤受侵器官组织的肺癌扩大切除手术。从切口和创伤的大小又可以分为：常规开胸手术；小切口开胸手术；胸腔镜微创手术。肺癌手术方式的选择需要根据患者的病理类型、分期、疾病特点、治疗目的、手术的开展情况、熟练程度等决定。不同的手术医生、不同级别的医院，相同的病例，手术的方式选择也可能不相同。

免疫系统的作用是保护机体免受外来入侵者的伤害。正常情况下，免疫系统对肿瘤细胞的反应就像它对任何外来入侵者一样，都是摧毁它们。而肿瘤细胞为了适应和生存，往往能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能被正常的T细胞所杀伤，从而在肿瘤免疫应答的各阶段得以存活。肿瘤细胞的上述特征被称之为免疫逃逸。肿瘤免疫环节多、步骤复杂，肿瘤-免疫循环主要分为以下七个环节：①肿瘤抗原释放，②肿瘤抗原呈递，③启动和激活效应性T细胞，④T细胞向肿瘤组织迁移，⑤肿瘤组织T细胞浸润，⑥T细胞识别肿瘤细胞，⑦清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，而出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常来抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤，从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。在肿瘤免疫过程中，T细胞在对肿瘤的免疫反应中发挥着核心作用，T细胞在淋巴结内被树突状细胞致敏和激活后，渗入由肿瘤细胞和浸润性免疫细胞等构组成的肿瘤微环境中。激活的T细胞能发现、结合和杀死肿瘤细胞。程序性死亡受体-1（PD-1）：CD28超家族成员的免疫抑制分子，PD-1有PD-L1和PD-L2两个配体，PD-1主要表达于激活的T细胞、B细胞，抑制细胞的激活，这是免疫系统的自稳机制，因为过度的T细胞/B细胞激活会引起自身免疫性疾病。程序性死亡配体-1（PD-L1）它是一种抑制性配体，正常情况下在维持免疫稳态方面发挥着作用。在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞高表达的PD-L1分子，PD-L1通过与活化T细胞表面的受体B7.1和PD-1结合，通过改变T细胞的分化，导致T效应细胞及T记忆细胞分化受损，并分化为调节性T细胞（Treg）和耗竭型T细胞（Tex），导致T细胞失去细胞毒活性，干扰机体的抗肿瘤免疫反应,使肿瘤细胞逃避机体免疫的免疫监控和杀伤。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。PD-1表达于T细胞表面，PD-1抑制剂通过与T细胞表面的PD-1结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。也就是说，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。PD-1抑制剂多为IgG4抗体，IgG4具有抗炎的生物学功能，能够针对T细胞发挥作用。PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1/PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。整体而言，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的面纱。PD-L1抑制剂多为IgG1抗体，IgG1具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的PD-L1。PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7.1的结合能力，有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。PD1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从而增加间质性肺炎的发生。PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。有研究表明，非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的两倍。肺癌领域PD-1抑制剂主要有：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗PD-L1抑制剂主要有：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗。PD-1/PD-L1抑制剂尽管主要作用于PD-1/PD-L1通路，但是，由于PD-1/PD-L1抑制剂本身抗体结构不同、结合位点不同、作用机制也不尽相同，抗体改型也不一样，故在临床临床研究的设计、治疗瘤种也均不相同，因此每个PD-1/PD-L1抑制剂的治疗适应症也均不相同。在肿瘤免疫过程中，免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的，T细胞在对抗肿瘤的免疫反应中发挥着核心作用。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。所以免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。

局部晚期（III期）肺癌常是指肿瘤体积较大（直径≥5cm），侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有纵隔淋巴结(N2)、锁骨上淋巴结(N3)转移等区域淋巴结转移，但远处器官却没有转移。对于不可切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌，目前基于铂类的治疗方案有同步化疗、序贯放化疗。包括NPC-95-01研究、RTOG9410研究等均发现，同步放化疗优于序贯放化疗，其OS的绝对提高大约为3个月。2010年发表于JCO杂志的一项纳入6项研究，共1205例患者的荟萃分析发现，同步放化疗优于序贯放化疗，3年和5年的绝对获益率分别为5.7%和4.5%。这种获益主要是因为同步放化疗可以降低未来局部失控及进展的风险(HR=0.77,P=0.01)，对于远处转移并无显著影响(HR=1.04，P=0.69)。由此奠定了同步放化疗在未来相当长时间里的标准治疗地位。在NCCN、ASCO、CSCO等各大指南中，对于身体一般状况较好的患者均推荐以铂类为基础的同步放化疗方案。同步放化疗提高了疗效，虽然急性肺毒性相似，但同步放化疗显著增加了急性食管毒性的发生风险，3度及以上食管毒性发生率由4%提高至18%。因此，同步放化疗虽然是标准治疗，但考虑到其安全性及耐受性，真实世界中，序贯放化疗的应用仍然十分普遍。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗做为不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的主要方式。现在已经进入免疫治疗时代，相比于序贯放化疗，同步放化疗的优势是否依然存在；还是会因为同步放化疗联合导致更多的肿瘤细胞凋亡，从而进一步增强免疫治疗疗效；目前尚不得而知。PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组（中位PFS16.9个月vs5.6个月，HR=0.55，P＜0.001），5年PFS率达33.1%。中位生存期（OS）为47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。PACIFIC-6是一项对于不可手术的III期NSCLC患者开展的序贯放化疗后采用度伐利尤单抗巩固的II期临床研究，度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每4周一个治疗周期。主要终点是安全性/耐受性评估，定义为6个月内发生的3/4级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）。整组患者中有3/4级AEs有22例(18.8%)患者,但3/4级PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4级PRAEs患者均在开始使用度伐利尤单抗6个月内发生。发生事件为肺炎(2例)、甲状腺功能减退(1例)、肾上腺功能不全(1例)和白细胞减少(1例)。整组患者的客观缓解率为17.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，12个月PFS率为49.6%。PS评分（0/1）的患者中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，12个月PFS率为50.1%。中位总生存期（OS）为25.0个月，12个月OS率为84.1%。 GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。 在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。 无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到vs24.1个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89%vs76%，18个月OS率为82%vs60%。 虽然，肿瘤科医生都清楚同步放化疗优于序贯放化疗，但在免疫治疗时代，同步放化疗究竟能否带来多大的优势，目前尚不清楚。尽管，相比于序贯放化疗PACIFIC-6的中位生存期25个月，同步放化疗PACIFIC的中位生存期达到47.5个月。但是，毕竟PACIFIC-6研究以年老、合并症的患者更多。或许，GEMSTONE-301最后的生存分析结果能告诉我们答案。 无论如何，PACIFIC研究结果告诉我们，局部晚期（III期）不可手术的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后予以度伐利尤单抗巩固治疗，有三分之一的患者五年内不会出现疾病进展的数据足够惊艳。因此，对于一般状况较好的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，同步放化疗方案一定是优选！

在患者确诊肺癌以后常常会对患者进行一些相关的影像检查，患者及家属往往不理解为什么需要做这些影像学检查，现一一和大家介绍。肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等方法，主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。1．胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为肺癌治疗前后的常规检查方法。2．胸部CT检查：胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25mm连续层厚重建(CT薄层重建)。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位(如肺窗或者纵隔窗)测量病灶。3．MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。4．超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检(有肺气或骨骼遮挡不适合)。5．放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部病变是否真为转移或其破坏改变程度。6．PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、鉴别诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。但脑转移瘤中，因脑组织基础代谢率高，对脑转移瘤的检出不敏感。再者，PET/CT检查价格昂贵，也限制了其在肺癌诊治中广泛使用。

广泛期小细胞肺癌（SCLC）主要是采取化疗为主的综合治疗，还包括化疗联合免疫治疗、小分子抗血管药物、胸部放疗、预防性全脑照射（PCI）等治疗措施。广泛期小细胞肺癌的治疗(1)一线治疗：一线治疗推荐EP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)，IP方案(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)作为可选方案。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(PCI)治疗。如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可进行胸部病灶放疗。2020年2月13日，NMPA批准阿特珠单抗联合EC方案(阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂)用于广泛期SCLC的一线治疗。2021年7月14日，NMPA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗。恒瑞医药的阿得贝利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC的一线治疗方案于2022年01月18日获得NMPA受理。对于广泛期SCLC、体力状况（ECOGPS）评分为0～2分者，推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案或化疗联合免疫治疗。广泛期SCLC、ECOGPS评分为3～4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。ECOGPS评分为3～4分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线化疗后，如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOGPS评分为0～2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达CR、ECOGPS评分为0～2分者，可考虑PCI。(2)二线治疗：临床上将复发患者分为3类：难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；耐药复发：一线化疗结束后3个月内疾病进展；敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率≤10%，敏感复发者的预期有效率约为25%。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3～6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。(3)三线治疗：对于广泛期SCLC，ALTER1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。2019年9月3日，NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。2018年8月16日和2019年6月17日，美国FDA分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，上述两种药物在中国均尚未获得SCLC患者后线治疗适应证。对于二线化疗后复发的患者，如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床试验或者最佳支持治疗。

第一、二代EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFRT790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%的患者耐药是由于EGFRT790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。AURA3结果报告显示，治疗一代TKI类药物治疗进展且携带T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，奥希替尼组对比化疗组中位无进展生存（PFS）（10.1个月vs4.4个月），客观有效率（ORR）（71%vs31%）。2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M基因突变的NSCLC患者。此外，国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性的NSCLC，总体人群客观有效率(ORR)达68.9%，中位PFS达12.3个月，且安全性良好。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者，总体人群的ORR达74.1%，中位PFS为9.6个月，且安全性良好。2021年3月3日，NMPA批准了伏美替尼用于治疗EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。如果EGFR-TKIs获得性耐药的基因检测中没有发现T790M突变CSCO指南里推荐接受化疗±贝伐珠单抗治疗。除了这种治疗手段以外，免疫治疗能否成功。这里还主要介绍免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管四药联合。虽然关于免疫治疗在EGFR突变阳性患者中的应用，目前的高级别循证医学证据并不多，但是，有两点已经非常明确：首先，在有标准一线靶向治疗的情况下，免疫治疗尚无地位。例如携带EGFR敏感突变患者的一线治疗，或者一代耐药后携带继发性T790M突变，对于这部分患者，相应针对性靶向治疗是首先需要考虑的；其次，不推荐免疫与靶向治疗的联合。无论是EGFR通路还是ALK通路，无论是一代还是三代与免疫治疗的联合，无论是与PD-1还是PD-L1的联合，虽然均是小样本研究，但是都显示了同样的规律：增毒不增效，而且联合治疗的毒性集中体现在肝脏毒性及肺毒性。免疫单药：在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，免疫单药治疗疗效有限。有一项荟萃分析纳入了CheckMtae-057、KeyNote-010及POPLAR研究共计1903例患者，虽然整体人群看，接受免疫治疗可以改善患者OS(HR=0.68，P＜0.0001)，但这主要是由野生型患者驱动的(HR=0.66，P＜0.001)，而在186例突变阳性的患者中，HR达到1.05，提示单药免疫药物后线治疗获益非常有限。而基因突变类型似乎对免疫单药的疗效产生了一定的影响。2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。在IMMUNOTARGET研究中，非经典突变、21L858R突变及19del突变的患者，接受免疫单药治疗的PFS分别为2.8个月、1.8个月和2.5个月，中位OS分别为12.8个月、4.9个月和10.9个月，差异具有统计学意义。对于携带EGFR经典突变的患者而言，免疫单药具有一定的抗肿瘤活性，但是整体疗效不佳，PD-L1高表达的患者获益相对更加明显一些，但是由于PD-L1高表达与驱动突变往往互斥，因此，限制了应用人群。免疫联合化疗：在免疫治疗的基础上进一步联合化疗治疗TKI耐药的患者，从现在的数据来看，产生了非常好的数据。在2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会上，上海市胸科医院韩宝惠教授团队公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的II期研究数据，结果显示，在32例疗效可评估的患者中，全组患者的ORR为59.4%；进一步分析显示，EGFR的突变类型并不影响患者获益。3度及以上治疗相关不良反应发生率为32.5%。2021年10月，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗联合化疗治疗对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。从目前的数据看，化疗联合免疫治疗TKI耐药的患者具有良好的疗效，不良反应也并未明显增加。考虑到目前多个III期随机对照研究正在进行中，因此，这一治疗策略未来值得重点关注。免疫联合化疗+抗血管四药联合：在IMpower-150研究中，研究者纳入了部分携带驱动基因突变的患者。在携带驱动突变的108例患者中，两组中位PFS分别为9.7个月和6.1个月，HR=0.59，随后，在JTO杂志上，IMpower-150研究中基于突变状态的亚组分析进一步公布，ABCP和BCP组的中位OS分别为29.4个月和18.1个月，HR=0.60，与首次分析时的亚组分析结果基本一致。对于这部分患者，在化疗的基础上联合血管靶向或者联合免疫，无差异，两组中位OS分别为19.0个月和18.1个月，HR=1.0。2021年11月举行的ESMOAsian年会上我国学者公布了ORIENT-31的研究数据，该研究将EGFR-TKI耐药的患者分为3组：A组为4药联合(信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗)、B组(信迪利单抗联合化疗)及C组(单纯化疗)，其中C组患者进展后可以接受信迪利单药治疗。结果显示，A、B、C三组的中位PFS分别为6.9个月、5.6个月和4.3个月。四药相较于单纯化疗显示获益(HR=0.464，P<0.0001)，联合贝伐单抗较单纯化疗有获益的趋势(HR=0.750，P=0.0584)，三组ORR别为43.9%、33.1%和25.2%，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。对于第一代、第二代EGFR-TKIs治疗后出现耐药，首先进行耐药的基因T790M突变检测，如有有T790M突变可以选择第三代EGFR-TKIs，如果没有T790M突变，可以酌情选择化疗±贝伐珠单抗治疗，或化疗联合免疫治疗，化疗联合免疫治疗+贝伐珠单抗治疗。

浙江的李先生诊断晚期肺腺癌治疗半年，下肢深静脉化疗后突然出现左侧下肢水肿，彩超提示下肢深静脉血栓形成，做肺动脉CT血管造影技术（CTPA）提示右下肺动脉栓塞。肺癌患者怎么这么容易出现静脉血栓栓塞症（VTE）呢？肿瘤相关VTE指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，是恶性肿瘤常见的并发症之一，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），发病率约为4%～20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，其中最常见的栓子为血栓，通常所称的肺栓塞即为肺血栓栓塞症。肺癌人群发生VTE的风险比普通人群高20倍，发生肺栓塞的风险比普通人群高6倍。肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。就肿瘤类型而言，肺癌中的非小细胞肺癌有较高的肺栓塞风险，尤其是腺癌，是肺癌患者发生肺栓塞的独立危险因素。就肿瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC分期）和广泛期（SCLC分期）被认为是肺栓塞发生的独立危险因素。深静脉血栓（DVT）可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。肺癌相关肺栓塞的发生率为1.3%~23.7%，肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。肺癌合并肺栓塞的发生机制复杂，患者相关因素、肿瘤相关因素以及治疗相关因素共同导致了机体的高凝状态，增加了肺癌患者发生肺栓塞的风险，腺癌、肺癌晚期、手术治疗、化疗药物、合并某些基础疾病是重要的高危因素。肺栓塞的临床表现易被肺癌症状掩盖，其诊断有赖于CTPA为代表的影像学检查，有研究结果表明肺栓塞可能性评分联合D-二聚体在一般人群中可有效识别肺栓塞患者。肺癌合并肺栓塞患者若无出血表现且出血风险为低危，可考虑新型口服抗凝药物（NOACs）替代低分子肝素抗凝治疗，抗凝时间至少应达到6个月以上，视情况延长抗凝时间甚至长期抗凝治疗。部分肺栓塞风险高危的肺癌患者可受益于预防性抗凝治疗，应结合血栓风险评估模型和D-二聚体谨慎评估。李先生的病理类型为腺癌、接受化疗、下肢深静脉置管均为静脉血栓栓塞症高危因素，发生下肢静脉血栓及肺栓塞也就不足为奇。庆幸的是，经过低分子肝素抗凝治疗后改新型口服抗凝药物治疗1月后复查，下肢静脉血栓及肺栓塞已经完成消失，现继续肿瘤治疗中。

骨是肺癌最容易转移的器官之一，肺癌骨转移发生率为30％～40％，肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。肺癌骨转移以溶骨型骨转移为主，也可见成骨型及混合型骨转移。当肺癌患者出现下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症。对怀疑有骨转移的患者，目前诊断骨转移的影像学方法很多，各有优缺点。放射性核素骨扫描放射性核素骨扫描(ECT)是骨转移的首选筛查方法，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病灶。ECT对骨转移瘤的检测是基于骨的局部病理生理性摄取，具有极高的灵敏度，当转移灶≥2mm，并有代谢功能改变时即可显示出来。与X线片相比，可提前1～6个月发现病灶，但对局限于脊柱和骨髓内的病变有相当的假阴性率。具有灵敏度高(62％～89％)、全身一次成像不易漏诊的优点，但由于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异性较低的缺点(66.7％)。临床上主要用于骨转移瘤的筛查，但是，当单纯骨扫描检查阳性不能确诊时，还需对扫描阳性部位进行X线或CT或MRI检查确认。肺癌骨治疗有哪些治疗方法？肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展(出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大)和高钙血症等骨相关事件(skeletalrelatedevents,SRE)的发生，严重影响患者的生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存期仅6～10个月。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。(1)放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗。(2)手术治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。脊柱不稳定或椎体塌陷，伴有或不伴有神经功能障碍，这是脊柱转移癌的绝对适应症，如果不进行手术干预，可能面临瘫痪危险。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。(3)双膦酸盐治疗：双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物(羟乙膦酸、氯膦酸)、第二代双膦酸盐药物(帕米膦酸)及第三代双膦酸盐药物(伊班膦酸钠、唑来磷酸)均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其毒副作用。（4）地舒单抗治疗：地舒单抗是首个获批的特异性靶向核因子-KB受体激活剂配体(RANKL)的单克隆抗体。RANKL是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。地舒单抗与RANKL有很高的亲和力，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。地舒单抗经皮下注射，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，因此肾功能不全的患者不需要调整剂量。肺癌骨转移的治疗除了放射治疗、手术治疗、双膦酸盐、地舒单抗等治疗以外，更多的需要化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等全身治疗的参与。只有通过全身治疗有效地控制病灶进展，再加上骨转移瘤的局部治疗和骨保护剂的使用，才能更好地减少骨相关事件，改善患者的生活质量，延长患者的生存期。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门

表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可显着改善EGFR阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期和生活质量而被我们熟知，从第一代靶向药物吉非替尼到第三代靶向药物阿美替尼已经经历了超过15年的时间。第一代靶向药物为可逆的肺癌靶向药物，它们与靶点的结合不牢固，结合一段时间后可能会分开。药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代靶向治疗药物属于不可逆的靶向治疗药物，可以与靶点永久结合。和第一代靶向药物相比，可以作用于一些少见的靶点。药物有：阿法替尼、达可替尼。第三代靶向治疗药物除了与常见的敏感靶点及少见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。药物有：奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼。EGFR-TKIs除了会阻断肿瘤中的EGFR通路以外，也会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR通路，并引起相关起不良事件(AE):腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎，间质性肺病和眼毒性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。因此，如何根药物特点、疗效及毒副反应来选择一代、二代和三代靶向药物。如何选择第一、第二、第三代EGFR抑制剂第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼适应症：吉非替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。厄洛替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。埃克替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；②Ⅱ～ⅢA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。毒副反应：吉非替尼：是第一代EGFR-TKIs中较易引起肝毒性的药物。厄洛替尼：是第一代EGFR-TKIs中最容易出现皮肤毒性的药物，埃克替尼：毒副反应整体发生率较低，间质性肺炎（ILD）在埃克替尼中也很少见，但需要引起特别注意。第二代药物：阿法替尼、达可替尼适应症：阿法替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC；③对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）的局部晚期或转移性NSCLC。达可替尼：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。毒副反应：阿法替尼和吉非替尼之间不良反应（AE）的总发生率没有显着差异，阿法替尼3-4级AE总发生率高于吉非替尼(10.6％Vs4.4％)。达可替尼治疗的患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的AE发生率均高于吉非替尼。注：①阿法替尼、达可替尼如果不能耐受毒副反应，可以减量继续治疗。②ARCHER1050研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和总生存（OS）上均有延长，为首个提供临床意义OS改善的EGFRTKI。第三代药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼适应证：奥希替尼：①EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗；②既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；③用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗；④EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。阿美替尼：用于治疗EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。伏美替尼：用于治疗EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。毒副反应：奥希替尼：常见的不良反应（AE）是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与常规EGFR-TKI治疗相比，奥希替尼≥3级AE发生率更低(32％vs41％)，奥希替尼最值得注意的AE是心电图QT间期延长，其发生率为4.10％，应特别注意间质性肺炎的发生。阿美替尼：常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、天门冬氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。伏美替尼：常见不良反应为上呼吸道感染、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图QTc间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。很多人以为，第一代靶向药物无效后，就依序使用第二代、第三代靶向药物，这种观点是不正确的。第一代、第二代、第三代靶向药物，都可以用于初始治疗EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC；第三代靶向药物还可以用于接受了第一、第二代靶向药物治疗后、出现T790M耐药基因突变的患者。第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs治疗引发的各种严重不良反应中，第三代的严重不良反应发生率最低，第一代次之，第二代发生率最高。第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs中，吉非替尼最有可能引起肝毒性，第二代EGFR-TKIs发生的严重不良反应可以通过减少剂量来减少发生。第三代EGFR-TKIs一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC，有着最长的PFS和OS。第三代药物的血脑屏障通透性最高，在脑转移或脑膜转移治疗中具有优势。在一线/初始治疗中接受第一代或第二代EGFR-TKIs中，约有40%～60%患者耐药后会出现T790M突变，有机会接受第三代EGFR-TKIs治疗。现在，EGFR-TKIs已经是百花齐放，百家争鸣状态。患者应根据药物疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择合适的EGFR-TKIs药物。抛开经济因素，第三代EGFR-TKIs有着最长的PFS和OS，同时毒副反应最小。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午。

立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？在2004年，MDACC开始了SABR在早期肺癌治疗中的研究，最初用于因为心肺并发症而无法接受手术切除的患者。2009年，张玉蛟教授团队也开展了针对可手术Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者SABR治疗的国际多中心随机对照III期临床研究（STARS），而在2008年，荷兰也开展了一项类似的多中心随机对照III期临床研究（ROSEL）。两项研究因入组缓慢而提前关闭。张玉蛟教授团队对上述两项研究中的意向治疗（ITT）人群进行了合并分析（Pooledanalysis），主要研究终点是总生存期（OS）。研究共纳入59例患者，随机分配至SABR组（n=31）和手术治疗组（n=27）。结果显示，3年OS率分别为95%和79%（P=0.037）；3年无复发生存率为86%和80%（P=0.54）。SABR组1例局部复发，4例局部淋巴结复发，1例远处转移；手术组1例局部淋巴结复发，2例远处转移。SABR治疗组，无4级不良事件或治疗相关的死亡；手术治疗组，1例患者死于手术并发症，12例患者出现3~4级治疗副反应。研究显示，除手术外，SABR是可切除I期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于2015年刊登在《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）杂志。早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？SABR组和手术治疗组的3年OS率和无复发生存率。图片来自LancetOncology.2015Jun;16(6):630-637.因临床III期RCT的患者入组面临挑战，以及近年来胸外科微创手术的开展和普及，尽管先前的合并分析表明SABR对比手术治疗早期NSCLC，患者生存率更高，但该分析存在明显的局限性，例如入组分析的患者例数较少，随访时间较短。鉴于这些因素，张玉蛟教授团队对修订后的STARS研究（revisedSTARS）进行了前瞻性分析。这项分析研究报告了修订后的STARS研究的长期随访结果（5年），其中SABR治疗组以更大的样本量重新计算，并与一组前瞻性登记的同时期研究机构的队列患者（接受胸腔镜手术肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫术：VATSL-MLND）进行方案规定的倾向性匹配（propensity-matched）分析。这项单臂前瞻性分析研究是在MDACC完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR治疗剂量为54Gy三次给量（周围病变），或50Gy四次给量（中心型肿瘤；整体肿瘤同步增强治疗为60Gy）。研究主要重点是3年OS率。为倾向匹配分析，研究应用来自MDACC胸外科和心血管外科的前瞻性注册、独立审查委员会批准的数据库中的外科患者队列，该数据库记录了在本研究注册期间接受VATSL-MLND治疗的所有临床Ⅰ期NSCLC患者。如果SABR治疗后患者3年OS率低于VATSL-MLND术后的12%或更少，且HR的95%CI上限＜1.965，则可以被认为非劣效。2015年9月~2017年1月，80例患者被纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为5.1年。结果显示，SABR组的3年和5年OS分别为91%和87%；SABR治疗耐受性良好，无4~5级毒性，3级呼吸困难、2级肺炎和2级肺纤维化各1例（1%），无严重不良事件。手术治疗组患者的3年和5年OS率分别为91%和84%。由于SABR治疗后3年OS率不低于VATSL-MLND组的观察值，因此非劣效性成立。通过多变量分析，两组患者的OS率没有显著差异（HR=0.86，95%CI0.45~1.65，P=0.65）；5年肺癌特异性生存率则分别是92%和93%（P=0.69）。研究提示，对于可手术的Ia期NSCLC患者，SABR治疗后长期生存率并不低于VATSL-MLND治疗，SABR对于该类患者有治疗价值，但强烈建议对患者进行多学科管理。研究结果于2021年9月刊登在《柳叶刀·肿瘤学》LancetOncol杂志。早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？SABR组和VATSL-MLND组的5年肺癌生存率和无复发生存率.图片来自：LancetOncology.2021;22(10):1448-1457。在前瞻性分析研究中，尽管两种治疗方法的患者生存期相似，但是患者的生活质量却有明显差别。所有接受手术治疗的患者都出现了2级以上的疼痛、发炎等不良事件，超过30%的患者有3或4级心肺并发症。从生活质量和医疗费用来看，SABR治疗具有显著优势。鉴于以上研究结果，未来患者该如何选择合适的治疗方案，医生应该与患者及家属充分沟通。在生存率无显著差异的情况下，对于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障碍的患者，手术治疗发生中高度手术并发症风险约为20%~50%，术后90天死亡率约为0~5%，但其优势在于，能够更加充分地、实时实地考察病灶情况，并对淋巴结进行清扫。而SABR治疗无创伤，只要选择和应用得当，中度以上并发症发生率可以控制在5%以下，可完全避免因并发症导致的死亡。需要指出的是，手术切除更有助于发现隐性淋巴结转移，可以及时开展术后放疗与化疗，因而有助于减少患者肿瘤复发。对于接受SABR治疗的患者，若局部或者淋巴结复发，只要及时发现，再次治愈的可能性仍可达60%，对患者生存率影响不大；同时，在接受过SABR治疗的原发早期肺癌病灶中，复发概率只有1.3%。无论接受何种治疗，都必须对患者进行严格的随访。我们常常担心，SABR组相比手术组有更多的局部复发，这种复发是否会影响患者的生存预后。近期的JCOG0802研究告诉我们，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组2倍，但肺段切除的远期生存比肺叶切除有优势，可能是肺段切除术组的切除范围较小，术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。这些实际上可能并不会影响患者的生存。随着医学技术的发展，微创手术已经替代传统开胸手术治疗作为肺结节切除的标准手术方式。对于早期肺癌的治疗方式如何选择，各种选择之间已经是仁者见仁，智者见智。整体来说，多一项选择也就是对患者多一分帮助。如何根据患者的身体情况、疾病特点为患者做出合适的治疗选择需要包括胸外科、放疗科、肿瘤科等各学科的综合参与。参考文献：1.ChangJY,SenanS,PaulMA,MehranRJ,LouieAV,BalterP,GroenHJ,McRaeSE,WidderJ,FengL,vandenBorneBE,MunsellMF,HurkmansC,BerryDA,vanWerkhovenE,KreslJJ,DingemansAM,DawoodO,HaasbeekCJ,CarpenterLS,DeJaegerK,KomakiR,SlotmanBJ,SmitEF,RothJA.StereotacticablativeradiotherapyversuslobectomyforoperablestageInon-small-celllungcancer:apooledanalysisoftworandomisedtrials.ancetOncol.2015Jun;16(6):630-7.2.ChangJY,MehranRJ,FengL,VermaV,LiaoZ,WelshJW,LinSH,O'ReillyMS,JeterMD,BalterPA,McRaeSE,BerryD,HeymachJV,RothJA;STARSLungCancerTrialsGroup.StereotacticablativeradiotherapyforoperablestageInon-small-celllungcancer(revisedSTARS):long-termresultsofasingle-arm,prospectivetrialwithprespecifiedcomparisontosurgery.LancetOncol.2021Oct;22(10):1448-1457.3.SajiH,OkadaM,TsuboiM,NakajimaR,SuzukiK,AokageK,AokiT,OkamiJ,YoshinoI,ItoH,OkumuraN,YamaguchiM,IkedaN,WakabayashiM,NakamuraK,FukudaH,NakamuraS,MitsudomiT,WatanabeSI,AsamuraH;WestJapanOncologyGroupandJapanClinicalOncologyGroup.Segmentectomyversuslobectomyinsmall-sizedperipheralnon-small-celllungcancer(JCOG0802/WJOG4607L):amulticentre,open-label,phase3,randomised,controlled,non-inferioritytrial.Lancet.2022Apr23;399(10335):1607-1617.

肺结节的手术方式，根据切除范围由小到大排序，主要有楔形切除术、肺段切除术、肺叶切除术、全肺切除术这四种手术方式。1995年，GinsbergRJ和RubinsteinLV在AnnThoracSurg发表了有关T1N0早期非小细胞肺癌行肺叶切除术与有限的肺切除术随机临床研究，研究结果表明：与肺叶切除术相比，有限的肺切除术并不能改善围手术期的发病率、死亡率或术后肺功能。相比于肺叶切除术，有限的肺切除术有着较高的死亡率和局部复发率。因此，肺叶切除术被视为外周T1N0早期非小细胞肺癌患者的首选手术方式。随着影像学检查方式的改变以及CT筛查频率的增加，包括小尺寸或磨玻璃样肺肿瘤筛查增加，肺亚叶切除术因更小的肺功能损伤、更好的耐受性而得到广泛关注。肺叶切除对比肺段切除的孰优孰劣2009年，由Asamura教授担任首席PI，开展了对IA期NSCLC（肿瘤直径≤2cm；实变肿瘤比>0.5）行肺叶切除术或肺段切除术的多中心、随机、对照、非劣效性III期研究（JCOG0802）。研究结果于2022年4月22日在Lancet主刊正式发表，改变了早期肺癌治疗格局。研究在日本的70家机构进行。临床诊断为IA期NSCLC（肿瘤直径≤2cm；实变肿瘤比>0.5（由于研究期间修改过CTR入组条件，研究也入组了136例CTR≤0.5的病例））患者按1:1随机分配接受肺叶切除术或肺段切除术。主要终点是所有随机分配患者的总生存期。次要终点为术后呼吸功能（6个月和12个月）、无复发生存率、局部复发比例、不良事件、肺段切除完成比例、住院时间、胸管放置时间、手术时间、手术量失血量，以及使用的自动外科缝合钉的数量。2009年8月10日至2014年10月21日期间，1106名患者（意向治疗人群）被纳入接受肺叶切除术（n=554）或肺段切除术（n=552）。患者基线临床病理因素在各组之间得到了很好的平衡。在肺段切除组中，22例患者转为肺叶切除术，1例患者接受了宽楔形切除术。肺段切除术的5年总生存率为94.3%（92.1-96.0），肺叶切除术的5年总生存率为91.1%（95%CI88.4-93.2）(HR0.663,95%CI0.474-0.927,非劣检验p<0.0001,优效检验p=0.0082)；在肺段切除术组的所有预定义亚组中始终观察到总生存期改善。肺段切除术的5年无复发生存率为88.0%(95%CI85.0-90.4)，肺叶切除术的5年无复发生存率为87.9%(84.8-90.3)(HR0.998;95%CI0.753-1.323；p=0.9889)。肺叶切除对比肺段切除的孰优孰劣在肺功能保护方面，尽管肺段切除组的FEV1确实下降更少（术后6个月：10.4%vs13.1%,p<0.0001;术后1年：8.5%vs12.0%,p<0.0001），差值分别2.7%（术后半年）和3.5%（术后1年），但未达设定的术后1年具有临床意义的10%差值。肺段切除术局部复发的患者比例为10.5%，肺叶切除术为5.4%（p=0.0018）。83例患者中的52例（63%）在肺叶切除和58例患者中的27例（47%）肺段切除术后死于其他疾病。未观察到30天或90天死亡率。两组中的一种或多种2级或更严重的术后并发症发生率相似（142名[26%]患者接受了肺叶切除术，148名[27%]患者接受了肺段切除术）。对患者死因进行分析，可以看到，肺叶切除组的患者死于其他疾病的人群更多，这个差异主要是源于其他癌症相关（包括第二原发肺癌）。但我们可以看到，两组患者出现二次癌症的比例是相似的（15.9%vs15.2%）。其中第二原发肺癌发病人数分别为36人和43人，其他癌症分别为70人和69人。术后复发的患者中，肺叶切除术中有18/37例在经过5年的随访后仍存活，而肺段组中35/51例在相同时间点存活。肺叶切除的患者中，有80%（35/44）的病人接受了彻底的治疗，而在肺段切除组中，这一比例为93%（62/67），包括13例再次手术，13例放疗，32例化疗以及4例放化疗。对于第二原发肺癌，肺段切除组中有89%（32/43）接受了手术切除，而肺叶切除组中这一比例仅为63%（19/30）。JCOG0802研究是第一个显示肺段切除术与肺叶切除术对外周小NSCLC患者总生存期获益的III期试验。结果显示：肺段切除在总生存显著优于肺叶切除（肺叶切除组死于其他疾病的人群更多）；首次证实肺段切除虽然局部复发率增高，但更多的肺实质保留提升了耐受疾病进展、第二原发癌等后续治疗的空间；从而奠定了肺段切除在直径≤2cm，CTR>0.5实性为主周围型肺癌标准术式的地位。JCOG0802研究发现肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组2倍，归因于肺段切除术组的切除范围较小。术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。原因可能是保留更多的肺实质的肺段切除术不仅为治疗复发病灶和第二原发肺癌提供更大的空间，而且有助于其他癌症或者致命疾病的进一步治疗。JCOG0802研究对今后肺癌手术治疗的方式也将产生深远的影响。肺癌的手术不仅仅需要根治，还需要更多的保护肺组织，以便后续对肺癌的复发/转移或第二原发癌进行再次根治性的治疗。 随着医学技术的发展，微创手术已经替代传统开胸手术治疗作为肺结节切除的标准手术方式。至于具体选择哪种手术方式，术前需要进行详细评估，主要根据结节位置、大小、多少、病理类型、患者心肺功能情况以及对手术的耐受能力等情况选择合适的手术方式。 参考文献：1.SajiH,OkadaM,TsuboiM,NakajimaR,SuzukiK,AokageK,AokiT,OkamiJ,YoshinoI,ItoH,OkumuraN,YamaguchiM,IkedaN,WakabayashiM,NakamuraK,FukudaH,NakamuraS,MitsudomiT,WatanabeSI,AsamuraH;WestJapanOncologyGroupandJapanClinicalOncologyGroup.Segmentectomyversuslobectomyinsmall-sizedperipheralnon-small-celllungcancer(JCOG0802/WJOG4607L):amulticentre,open-label,phase3,randomised,controlled,non-inferioritytrial.Lancet.2022Apr

肺鳞癌占非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）新发病例的30%左右。患者年龄大多在50岁以上，男性占多数，且有长期大量吸烟病史。鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。很多鳞癌患者会在病程中，或早或晚，容易出现咯血的症状。鳞癌的分化程度高低不一，但一般生长较为缓慢。鳞癌的病程较长，较晚发生转移，且通常首先经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。手术切除率较高，对放射及化学疗法的敏感度较低。典型的鳞癌细胞大，呈多形性，胞质丰富，有角化倾向，核畸形，染色深，细胞间桥多见。电镜可见癌细胞间有大量核粒和张力纤维束相连接。鳞癌侵犯支气管黏膜，易脱落，痰中容易找到癌细胞。鳞癌有向管腔生长的倾向，常早期引起支气管狭窄甚至堵塞，导致肺不张或者阻塞性肺炎。肺鳞癌相比肺腺癌治疗的效果较差，治疗方案选择较少，肺鳞癌具有独特的流行病学，临床病理学和分子学特征，如与吸烟密切相关，EGFR突变率、ALK的重排率较低等等，导致肺鳞癌靶向治疗效果往往不佳。鳞癌的治疗主要集中在化疗及免疫治疗领域。化疗ECOG1594研究是第一项比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）疗效的临床研究，其结果奠定了吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类作为肺鳞癌一线治疗标准化疗药物的地位。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗非小细胞肺癌疗效相近，但在鳞癌亚组（288例），吉西他滨联合顺铂（GP）方案相比其他方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最长，分别是4.4个月和9.4个月，具有微小的生存获益优势。JMDB研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入1725例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为10.3个月，但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位PFS（5.5个月vs4.4个月）和OS（10.8个月vs9.4个月）均显著延长。研究结果显示：培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者。2.靶向治疗尽管而肺鳞癌患者仅有大约3%～7%的EGFR基因突变突变率。有个别文献报道，肺鳞癌EGFR基因突变最高可达17%。但是，一般认为，肺鳞癌EGFR基因突变几率平均在5%左右。注意，肺鳞癌的EGFR基因突变几率相对腺癌较低，但不是没有EGFR基因突变的可能性。肺鳞癌如果进行基因检测后，证实有EGFR基因突变，会有一代、二代、三代的TKI药物可供选择，药物种类较多。对于检测发现有ALK/ROS1等基因突变，可以根据基因突变类型选用相应的靶向药物。美国NCCN指南亦推荐通过穿刺小标本确诊的肺鳞癌和腺鳞混合癌患者进行全面的基因检测。对鳞癌的术后切除标本的基因检测也是必要的。二线靶向治疗阿法替尼作为第二代EGFR小分子口服抑制剂，适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，特别是除19del和21L858R以外的罕见基因突变患者。LUX-Lung8研究是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ期临床研究。对比了阿法替尼和厄洛替尼，用于晚期肺鳞癌患者的效果和安全性。研究将一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或厄洛替尼组，平均随访了18.4个月。结果提示：阿法替尼组对比厄洛替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51%vs40%、2.6个月vs1.9个月、7.9个月vs6.8个月。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而厄洛替尼组的皮疹更重。正是因为这项研究结果，美国FDA批准阿法替尼于晚期肺鳞癌的二线治疗，我国药监局也批准了阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗免疫治疗免疫治疗在肺鳞癌的治疗中取得了巨大的进步，帕博利珠单抗单药目前一线用于（KEYNOTE-024研究），及PD-L1≧1%的患者中（KEYNOTE-042研究），阿替利珠单抗单药也一线用于PD-L1≧50%或IC1≧10%的患者（IMpower110研究）。在免疫联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-407研究）、卡瑞丽珠单抗联合化疗（CameL-sq研究）、替雷利珠单抗联合化疗（RATIONALE307研究）、信迪利单抗联合（吉西他滨+顺铂）（ORIENT-12研究），纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CheckMate227）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗I+2个周期化疗（CheckMate9LA）均一线用于晚期鳞癌患者。在二线治疗中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（PD-L1≧1%）、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗均获批在化疗后出现进展患者中的二线使用。抗血管生成治疗由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此贝伐珠单抗只能应用于非鳞癌患者。恩度单药治疗晚期非小细胞肺癌的有效率仅3％，与美国研究结果(5％)相似。但在王金万、孙燕等人的开展的III期临床研究中，联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中，可将总有效率从19.5％提高到35.4％、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高到6.3个月。对初治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为40.0％和23.9％，对复治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为23.9％和8.5％，临床获益率分别为65.2％和61.7％，中位疾病进展时间分别为5.7个月和3.2个月。基于上述结果，中国批准NP联合恩度一线治疗晚期非小细胞肺癌。可喜的是，NP+恩度在复治患者中仍有23.9％的有效率，中位疾病进展时间超过5个月。  安罗替尼(福可维)是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。  ALTER0303研究是一项安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，共纳入了437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，随机接受安罗替尼(n=294)或安慰剂(n=143)治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。  结果显示：安罗替尼单药能够显著延长中位总生存(9.6vs6.3个月;HR=0.68;95%CI,0.54-0.87;p=0.0018)和无进展生存(5.4vs1.4个月;HR=0.25;95%CI,0.19-0.31;p<0.0001)。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得总生存和无进展生存的双重获益。安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。因此，安罗替尼获批于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。但是，在中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。国外获批而国内未获批的药物耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体，2015年11月经美国FDA批准联合化疗（顺铂+吉西他滨），成为肺鳞癌的一线治疗方案。发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志的SQUIRE研究是一项包含1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究。实验将将患者1:1分配到如下两组：耐昔妥珠单抗联合化疗组vs单纯化疗组。结果显示：耐昔妥珠单抗联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。雷莫芦单抗是针对VEGFR2的重组人源化的单克隆抗体。REVEL研究是一项随机对照Ⅲ期研究，共纳入1253例接受过以铂类为基础化疗的非小细胞肺癌患者（联合或不联合贝伐珠单抗，或贝伐珠单抗维持治疗，之后疾病进展），随机分配接受雷莫芦单抗（10mg，628例）联合多西他赛（75mg/m2）或安慰剂联合多西他赛（625例），旨在明确单药多西他赛对比多西他赛联合雷莫芦单抗的有效性和安全性。结果显示，在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（377例）患者和安慰剂联合多西他赛组（348例）患者的中位总生存期分别为11.2个月和9.8个月（HR=0.83，95%CI0.69~0.99）。在鳞癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（157例患者）和安慰剂联合多西他赛组（171例）患者的中位总生存期分别为9.5个月和8.2个月（HR=0.88，95%CI0.69~1.13）。对于其他类型的非鳞癌患者，雷莫芦单抗联合多西他赛组（74例）患者和安慰剂联合多西他赛组（78例）患者的中位总生存期分别为10.8个月和9.3个月（HR=0.86，95%CI0.59~1.26）。不同病理类型亚组中，两个方案治疗组患者的治疗相关不良事件发生率相似。REVEL研究的结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛可改善非鳞癌型非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）和肺鳞癌患者的有效率。相对于肺腺癌，肺鳞癌的有义基因突变发生率低，疗效相对较差。但肺鳞癌仍有在免疫治疗、小分子抗血管药物中取得重大进展。合理地使用好这些药物对提高鳞癌患者的生活治疗，改善生存预后仍有重要意义。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2号染色体的短臂上(223)，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由1620个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生ALK融合基因突变最为常见。ALK融合基因在总人群中的发生率为3％～7％。在非小细胞肺癌中，ALK基因除了可以与EML4基因发生融合之外，还可以与其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。ALK融合基因突变发生率比较低，且使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变有被称之为“钻石突变”。ALK抑制剂从第一代克唑替尼2011年上市，经过10年的发展，目前已经是第三代劳拉替尼上市，其中的药物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿来替尼（又称艾乐替尼），③色瑞替尼（又称：塞瑞替尼），④恩沙替尼（国产），⑤布加替尼；三代：⑥劳拉替尼。现和大家介绍以上靶向药物的发展历程。①克唑替尼：适用于ALK融合基因或是ROS1融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。克唑替尼作为第一代靶向药，由辉瑞制药公司研发，是全球首款ALK激酶抑制剂，同时它也是一款可针对ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的靶向药物。在Profile1007、Profile1014、PROFILE1029的研究中均证实克唑替尼对比化疗疗效更好，毒副反应更小。在Profile1007研究中，173名患者服用克唑替尼治疗，174名患者进行化疗治疗，对比两组的无进展生存期及客观缓解率。所有的患者接受过铂类药物治疗。试验结果显示：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，化疗组为3个月；克唑替尼的客观缓解率（ORR）为65%，化疗组为20%。在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，客观缓解率（ORR）为74%；171名患者接受培美曲塞加铂（顺铂或卡铂）治疗后的中位无进展生存期（PFS）为7个月，客观缓解率（ORR）为45%。PROFILE1029试验是一项克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的随机、开放、双臂III期临床研究，此研究与之前的三期临床研究PROFILE1014研究设计基本相同。区别在于，PROFILE1029的入组人群均为东亚人群（中国人群占大多数），因而对东亚人群的疾病治疗更具指导意义。研究显示，相较于标准含铂化疗，克唑替尼一线治疗对ALK+晚期NSCLC患者存在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面的显著疗效（中位PFS11.1个月vs6.8个月，P<0.0001；客观缓解率（ORR）88%vs46%，P<0.0001），且亚裔人群对克唑替尼一线治疗的获益更多，表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的优选。克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。②阿来替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在全球31个国家的161个中心入组了303例患者，按1:1随机分组，分别接受阿来替尼600mgBID（n=152）或克唑替尼250mgBID（n=151）治疗。阿来替尼组的最终PFS为34.8个月，3倍于克唑替尼的10.9个月。两组5年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5%vs45.5%）。克唑替尼组OS为57.4个月，阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为81%对50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低（阿来替尼组41%对克唑替尼组50%）。2019年4月8日，由国内周彩存和张力教授教授领导的针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者的ALESIA研究结果，发表于《柳叶刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重复了ALEX的研究结果。基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均将阿来替尼作为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的优先推荐。③塞瑞替尼：适用于ALK阳性、ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了色瑞替尼在一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌地位，ASCEND-4临床是一项涉及28个国家共376名晚期ALK阳性NSCLC患者(包括中国)临床III期试验，患者按1:1随机分配接受色瑞替尼或铂类为基础化疗。结果显示：在所用人群中，色瑞替尼组无进展生存期（PFS）是16.6个月，而化疗组PFS只有8.1个月。而在亚组人群中，色瑞替尼组PFS长达26.3个月，大大高于化疗组的10.6个月。但在ASCEND-4临床研究中，色瑞替尼采用的是750mg空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显着的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重点。为解决这问题，开展了ASCEND-8临床研，目的是比较色瑞替尼在低剂量下疗效和副作用，来验证减量后色瑞替尼的疗效是否会受影响。研究入组306名晚期ALK阳性患者，分三组，分别使用色瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。临床结果：作为一线药物，在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中客观缓解率（ORR）相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%。减量后，色瑞替尼在三组患者中PFS分别为，未达到、17.0个月和12.2个月，减量后反而看到了疗效提升，这可能跟450mg随餐组副作用更小有关。色瑞替尼调整为450mg/天随餐服用的方式后，只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道毒性造成停止药物使用。④恩沙替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究。实验组为恩沙替尼225mgQD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mgBID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。恩沙替尼组ITT人群无进展生存期（PFS）数据IRC评估更新为31.3个月，对照组克唑替尼组ITT人群PFS数据IRC评估结果为12.7个月，HR为0.50（95%CI为0.36-0.71；P<0.0001）。mITT人群PFS数据IRC评估结果尚未达到。研究成果发表于JAMAOncology。⑤布加替尼：适用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受其毒性，并且间歇性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。ALTA-1L研究：275例晚期未接受过靶向药治疗的ALK阳性NSCLC患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治疗（从90mg开始，7天内到达180mg），138例患者接受每天两次250mg克唑替尼治疗。—BIRC评估：无进展生存PFSHR为0.48（95%CI：0.35-0.66，P<0.0001）；布加替尼中位无进展生存（mPFS）为24.0个月（95%Cl：18.4-43.2），而克唑替尼为11.1个月（95%Cl：9.1-13.0）；3年生存率（布加替尼/克唑替尼）43%/19%。⑥劳拉替尼：用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。CROWN研究：该研究纳入年龄≥18或20周岁(依地区不同而定)、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合。ALK融合基于免疫组化检测(D5F3抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为劳拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日两次治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的中位PFS。今年AACR年会上，CROWN研究进行了数据更新，全组中位随访时间为36.7个月，已经超过3年。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%(HR=0.27)。基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为11.0个月和未达到，HR=0.29。也意味着一线使用劳拉替尼的中位PFS远超36个月，这也是迄今为止单药物治疗肺癌的最长PFS。尽管ALK抑制剂第一代出现耐药后可以换第二代，第二代出现耐药后可以换第三代抑制剂。但整体而言，ALK抑制剂的第一次的一线治疗能获得更长的无进展生存期，这也是本次着重介绍的一线治疗原因所在。ALK抑制剂尤其是第二代药物已经是百花齐放，相比于阿来替尼，国货之光恩沙替尼的治疗疗效也不遑多让。目前国内获批的ALK靶向药物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，已经能够满足绝大部分ALK基因融合突变患者的需求。在第三代ALK抑制剂还没有在国内获批的情况下，第二代的ALK抑制剂会是ALK基因融合突变患者的优选。上面介绍的ALK抑制剂的一线治疗的研究，真正体现了长江后浪推前浪,一浪更比一浪强，前浪有没有被拍在沙滩上也只有克唑替尼才知道。医学不断进步，药物的不断更新发展，是医生的幸福，也是病人的福祉。

脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。（一）外科手术治疗与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；（3）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。外科手术适应证：（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等需要综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者均为晚期，手术选择应该谨慎。缺点：颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发。①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发，但对放、化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌（SCLC）等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目≤3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT。③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3cm者，一般不适合放射治疗，宜选手术；肿瘤最大径＜5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如肿瘤最大径为1～3cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。（二）放射治疗1.WBRT：WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变。对于有有效药物控制的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证：（1）非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；（2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；（3）NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与鞘内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；（5）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；（6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，WBRT可能导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。Ⅲ期临床研究NRGCC001结果显示，接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组，颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义，但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%，且差异有统计学意义。SRT：脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）和大分割立体定向放射治疗（HSRT）。SRS定义为单次剂量或者2～5分次的SRT，具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点。SRT和FSRT治疗的主要适应证：（1）单发直径4～5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；（2）≤4个转移灶的初程治疗；（3）WBRT失败后的挽救治疗；（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗；（5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。（6）局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。对于多发转移，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT。对于颅内转移的高危因素包括＞4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积＞6cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。对于大体积病灶（通常为＞3cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗毒性明显提高，因此建议采用FSRT。由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。3.同步加量放疗：对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。（四）内科治疗1.NSCLC脑转移患者的化疗：培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间（OS）明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。2.SCLC脑转移患者的化疗：含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。3.分子靶向治疗：靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼数据较多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼数据较少。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼脑转移控制率要优于第一代EGFR-TKIs。（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)：目前已经获批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。与化疗相比化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼对颅内转移病灶的控制率更高。（3）脉冲式治疗用药旨在通过增加血药浓度来达到颅内药物浓度提高的目的，进而发挥颅内病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向药物，由于第三代靶向药物能很好透过血脑屏障，目前使用较少。4.抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果。5.免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。6.鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整体疗效还需要进一步确定。（五）对症治疗肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。肺癌脑转移的治疗策略NSCLC脑转移的治疗策略：有EGFR/ALK等基因突变阳性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗。对于超过3个转移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗，患者出现脑内病灶进展后或有明显症状，予以WBRT。驱动基因泛阴性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗。对于超过3个转移病灶，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗，有明显脑部症状联合WBRT；出现脑内病灶进展，予以WBRT。脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者可以酌情考虑手术治疗。SCLC脑转移的治疗策略：对于3个以内的转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗，并行WBRT联合转移灶同步加量治疗；对超过3个转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗联合全脑放疗。脑膜转移的治疗策略（1）根据患者的基因突变情况，优先考虑血脑屏障通透性好的药物进行靶向治疗。（2）全脑全脊髓放疗疗效不确切。（3）鞘内化疗疗效不确切。（4）酌情考虑Ommaya囊减压或注药治疗。肺癌脑转移是影响患者生活质量及生存期的重要因素。肺癌脑转移的治疗需要根据患者的一般情况、肿瘤状态（是否存在寡转移）、基因状况、肿瘤的数目、大小等因素使用合适的治疗手段尽可能达到颅内转移病灶的根治状态。患者的症状仅是优先还是推后使用治疗措施的一个因素，对于有有效药物控制脑转移患者，尽可能推迟WBRT，WBRT可作为挽救治疗手段。内容节选自肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)，中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3期。治疗策略部分对治疗方法进行了归纳总结，并对是否需要根据脑转移瘤的症状来选择治疗模式提出了自己的思考和意见。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

门诊常常会碰到这样的患者，到看过两个专家后，一个专家说能手术，另外一个专家说不能手术，再来咨询问下一步该怎么办？手术能为患者完整切除肿瘤，提供最好的治愈机会而成为患者及家属的首选。在I-IIIA期的非小细胞肺癌中及I-IIA期的小细胞肺癌中，手术治疗均被各大指南所推荐。但在部分IIIA及IIIB期的非小细胞肺癌和IIB-IIIB期的小细胞肺癌，肺癌手术的价值存在很大争议。从门诊患者提供的病史资料来看，说能手术的专家更多是从能否切干净的手术本身去考虑问题，说不能手术的专家更多倾向于手术能否使患者的生存期延长的情况来考虑问题。至于肺癌的手术，大致可以分为根治性手术或姑息性减症（减瘤）手术，主要是以根治性手术为主。至于肺癌手术的目的及手术的价值在不同类型、不同分期的肺癌中一定要了解清楚。肺癌选择手术或不手术，这是一个大问题(1)III期非小细胞肺癌对于部分ⅢA期N2期非小细胞肺癌(NSCLC)，已有多项探讨各种新辅助治疗联合手术模式对比传统根治性放化疗的随机对照研究。迄今为止，前期发表的联合治疗模式包括：①诱导化疗后手术对比放疗(EORTC08941研究:ⅢA期N2新辅助化疗3周期后随机接受手术vs.根治性放疗)，E0RTC08941研究入组了579例ⅢA期NSCLC患者，在接受了3个周期诱导化疗后达到CR/PR的322例患者被随机分配进人手术切除或放射治疗。结果显示，两组的总生存期(16.4个月vs.17.5个月，P=0.596)和无进展生存期(9.0个月vs.11.3个月，P=0.605)，差异无统计学意义。②诱导放化疗后手术对比根治性放化疗(INT0139研究:IIIA期N2患者，新辅助同步放化疗后接受手术Vs.根治性同步放化疗，并都辅以2个周期巩固化疗)，INT0139研究人组了429例ⅢA期NSCLC，所有患者接受了EP方案的同步放化疗(45Gy/25次)后，随机分配进人手术组或根治性放疗组，两组患者后续都进行2个周期的巩固化疗。结果显示，两组的总生存期相仿(23.6个月vs.22.2个月，P=0.24)；手术组具有一定的无进展生存期优势（12.8个月vs.10.5个月，P=0.017)；亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的总生存优势（33.6个月vs.21.7个月，P=0.002)。③新辅助化疗后手术对比新辅助序贯放化疗后手术(SAKK研究:ⅢA期N2新辅助化疗3个周期后根治性手术Vs.新辅助诱导化疗序贯放疗44Gy/22次后根治性手术)，SAKK研究纳入了2001一2012年23个中心的232例T1-3N2的ⅢAN2期非小细胞肺癌患者，随机分为诱导化疗组和诱导序贯放化疗组，并以研究中心、体重减轻(＞5％)和纵隔大肿块（直径≥5cm)进行分层随机。全组中位随访时间52.4个月，诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为85％和82％，诱导治疗有效率分别为61％和44％，手术完全切除率分别为91％和81％(P=0.06)；但两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别。诱导放化疗或诱导化疗的两组患者的无病生存期(12.8个月vs.11.6个月，P=0.67)及总生存期(37.1个月vs.26.2个月)差异无明显统计学意义，两组整体失败模式无区别。④新辅助化疗+序贯同步放化疗后根治性手术对比新辅助化疗后序贯根治性放化疗(ESPATUE研究：ⅢAN2期和部分选择性ⅢB，3个周期的PC方案新辅助化疗后同步放化疗，45Gy/1.5Gy，每日2次×3周，同步1个周期顺铂+长春瑞滨，可切除病变接受推量至根治性放化疗VS.根治性手术。ESPATUE研究包括ⅢA期N2和部分选择性ⅢB期NSCLC患者。所有患者接受3个周期的PC方案新辅助化疗后给予同步放化疗(45Gy/1.5Gy，Bid/3周，同步1个周期顺铂+长春瑞滨化疗)后经多学科讨论评估病变手术切除性，可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组（放疗加量20～26Gy组）和手术组。研究拟人组500例患者，但因入组缓慢而提前关闭，关闭时共入组246例患者，最终80例患者进入放疗加量组，81例患者进入手术组。研究结果显示，放疗组和手术组的5年总生存率分别为40％和44％(P=0.34)，无进展生存率分别为35％和32％(P=0.75)，其中手术组术后pCR率为33％。（免疫联合化疗的新辅助治疗checkmate816研究的术后pCR率为24％）肺癌选择手术或不手术，这是一个大问题综上所述，除了INT0139研究显示手术组有无进展生存优势，亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的总生存优势外，其他研究皆未能显示出研究组和对照组在生存方面的优势。所以，基于现有研究证据，对于大部分IIIA/B期NSCLC，根治性同步放化疗作为主要治疗模式的地位仍未动摇。对于可手术患者，新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一，但新辅助治疗模式(单纯化疗、免疫治疗，化疗联合免疫治疗等)仍待进一步研究。患者可以根据患者的EGFR/ALK的基因情况、及PDL1表达水平酌情选择同步放化疗的免疫维持治疗（PACIFIC治疗模式）。(2)小细胞肺癌I～ⅡA期的SCLC可能从手术中获益。现有的数据显示，手术组和非手术组患者5年生存率范围分别在27％～73％和4％～44％。基于NCDB数据库的倾向匹配分析中发现，手术治疗能显著改善5年的生存率(47.6％和29.8％，P＜0.01)。手术方式方面，多项回顾性研究和荟萃分析的亚组分析均显示，肺叶切除组的生存优于楔形切除。IIB～ⅢA期SCLC，手术的作用存在争议。尽管一些回顾性研究获得了阳性结果，但这些研究中已经获得的中位生存期范围为17～31.7个月，与同步放化疗的CONVERT研究19～25个月相比并未有突破性的提升，故手术对于ⅡB～ⅢA期小细胞肺癌的有效性及适合亚群仍待商榷。ⅢB～ⅢC期SCLC，缺乏有效证据证明手术有效，因此不推荐接受手术治疗。肺癌选择手术或不手术，这是一个大问题其实，手术的治愈率并不像我们想象的那么乐观。在非小细胞肺癌中，除IA期患者外，IB～III期的治愈率并不乐观，IB/II/IIIA期的5年复发率分别达到45%、62%、76%。因此，这部分患者肺癌手术以后仍需要接受辅助化疗、靶向或免疫治疗。至于肺癌的手术，需要看到手术带来的明显获益同时，还需要看到其存在麻醉的风险和手术本身的风险。因此，谨慎评估手术的目的及临床获益情况，对医生、患者及家属都至关重要，以避免一些不必要的手术治疗措施。徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。