杨海华

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月。此患者为EGFRL858R阳性肺腺癌脑转移患者，脑转移病灶达28处之多，还合并多发骨转移，经多学科会诊（MDT）联合治疗，使用全身化疗联合局部放疗和贝伐珠单抗，序贯一、三代TKI的治疗方案，使患者获得长时间的生存获益。1%的希望，100%的努力，是每一位华山医院医务人员的工作信念。华山医院北院呼吸科龙丰主任医师、杨海华副主任医师和张霞主治医师的呼吸科治疗团队对患者不离不弃，尽最大努力救治每一位患者；且本团队对肺癌脑转移的诊治积累了丰富的经验，联合华山医院放疗团队，对大量肺癌脑转移患者进行了及时救治。在华山医院各位医生的共同努力下，患者目前已存活66个月，且奇迹还在继续。此病例在2021年上海呼吸年会上进行汇报交流，获得了同行专家的一致好评。        

新冠病毒引起的感染，对全球健康产生了前所未有的影响。无论是轻症还是重症，咳嗽均是新冠病毒感染最常见的症状，国外报道急性咳嗽发生率为44%~72.5%。咳嗽持续时间平均约2周，部分患者咳嗽可持续数周或数月。新冠病毒感染2~3个月后仍有咳嗽的患者占20%~30%，甚至感染1年后仍有2.5%的患者存在咳嗽症状。最近中国咳嗽联盟组织的一项全国性调查结果显示奥密克戎变异株感染咳嗽在人群总体发生率高达92%以上（未发表的资料）。 新冠病毒感染咳嗽的机制:1. 病毒感染引起气道及肺组织炎症细胞浸润并释放炎性介质，气道黏膜充血水肿，黏膜上皮损伤脱落，从而刺激咳嗽感受器诱发咳嗽。2. 新冠病毒感染可导致气道黏液分泌增加，形成较多痰液，这也是新冠病毒感染急性咳嗽的一个重要机制。3. 新冠病毒主要依靠其表面的S蛋白上的受体结合域识别与宿主感觉神经细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合感染宿主细胞，侵袭迷走神经的感觉神经元与神经胶质细胞等，诱发神经肽与炎性介质释放，从而引起咳嗽及味觉和嗅觉障碍等。4. 参与新冠病毒感染与识别的上皮细胞及炎症细胞可以释放多种细胞因子与炎性介质。另外，神经肽与神经炎性介质可进一步招募和激活免疫细胞，导致肺部与气道炎症，增强咳嗽敏感性。5. 部分新冠病毒感染患者在急性期症状消失后，咳嗽迁延不愈，发展为亚急性甚至慢性咳嗽，其机制可能与感染造成的气管、支气管黏膜的损伤、非特异性气道炎症相关。与其他病毒感染类似，新冠病毒感染可能导致咳嗽反射通路上的外周神经和中枢神经的咳嗽敏感性增加。上呼吸道病毒感染亦可能诱发嗜酸粒细胞性气道炎症与气道高反应。有研究显示吸烟及消化系统症状（包括恶心、呕吐及腹泻）是急性期咳嗽发展为感染后咳嗽或慢性咳嗽的危险因素。6. 少数奥密克戎感染患者可能发展为病毒性肺炎、肺血栓栓塞症或心功能不全、急性心肌炎，除了胸闷、呼吸困难外，这些患者亦可能表现出咳嗽。8. 一些新冠病毒感染患者合并慢性咳嗽相关的基础疾病，如慢性支气管炎/慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、支气管哮喘（简称哮喘）/过敏性鼻炎或鼻-鼻窦炎和支气管扩张症等，新冠病毒感染可能导致这些患者的咳嗽症状进一步加重。以上因素是新冠病毒感染后引起咳嗽的机制。                                                                         以上内容引自《新型冠状病毒感染咳嗽的诊断与治疗专家共识》

通常，病毒首先侵犯呼吸道粘膜，使粘膜发生充血、水肿、渗出、大量炎症细胞浸润，上皮细胞发生变性、坏死、脱离和纤毛丢失。从而呼吸道黏膜免疫屏障被破坏，细菌等病原体趁虚而入，造成呼吸道继发细菌感染，继而加剧病情。 据报道，在美国流感流行季节中约50%的死亡病例死于肺炎，其中绝大部分是肺炎球菌造成的 呼吸道病毒感染后继发细菌感染可并发心肌炎、化脓性中耳炎、化脓性扁桃体炎、肺炎和血流感染等，因此，这种情况需引起高度重视，及早发现、及时予以治疗。     2. 新冠感染患者病程中出现什么临床表现提示继发了细菌感染的可能 ○1在起病一段时间后病情进一步加重，或在恢复后期病情反而加重； ○2出现咽痛加重、剧烈咳嗽、咳脓痰、流脓鼻涕、呼吸困难加重，再次高热、出现肺部湿性罗音等； ○3外周血白细胞总数和中性粒细胞显著增多等。 因此，新冠感染患者若出现以上情况，则需考虑已合并细菌感染的可能，需及时加用抗生素治疗。 3. 应对措施 可根据临床经验及药敏情况及时选择适合的抗生素治疗，再根据临床治疗效果调整治

 靶向药物引起的口腔粘膜炎，需根据严重程度分级给予相应的治疗。

  部分患者服用靶向药物后出现腹泻，需要根据腹泻的次数分级给予相应的治疗方案。

 皮疹和甲沟炎需要根据病情严重程度分级，然后再按分级进行治疗。

部分新型冠状病毒感染者中可出现消化系统症状,包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。其中腹泻是儿童和成人最常见的胃肠道症状，而有消化系统症状的患者预后更差。                                            血管紧张素转化酶2（ACE2）是新型冠状病毒攻击机体器官的靶点，研究发现，消化道表达较多的ACE2,胃肠道可能是新型冠状病毒感染潜在感染部位，因此部分新型冠状病毒患者会出现消化道症状。                              我国的钟南山、李兰娟院士等团队均从重症患者的粪便样本中分离了具有活性的冠状病毒。研究也发现新型冠状病毒可以在粪便中存活2d-4d。新型冠状病毒具有很高的传染性,可能通过“粪便-黏膜”或者“粪便-气溶胶-呼吸”途径传播。新冠病毒在胃肠道中的存活时间长于呼吸,且病毒的脱落可能会持续一个多月。武汉病毒研究所提出，新型冠状病毒早期咽拭子阳性率较高，而晚期肛拭子阳性率较高。                                      目前，关于粪口传播问题引起了人们越来越多的关注。因此，我们做好手部卫生,保持良好的卫生条件,对厕所、水池等公共区域及公用卫生设施进行彻底的消毒，减少粪口传播的途径。

多数肺癌靶向药都是通过酶进行代谢的，主要的酶是 CYP3A4，服用过程中应避免与 CYP3A4 诱导剂或抑制剂联合使用。 常见的 CYP3A4 抑制剂有：胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地那韦啶、地尔硫革、多西环素、依诺沙星、红霉素、维拉帕米、伏立康唑等。 CYP3A4 诱导剂有：巴比妥类、卡马西平、糖皮质激素、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利福平。 少部分靶向药（如阿法替尼）应避免与 P-gp 强抑制剂同时服用。 P-gp 强抑制剂主要有：环孢霉素 A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司等。 同时服用会影响药物代谢，增加或降低血药浓度，造成不良反应发生率上升或疗效降低。若确实需要服用以上用药，则建议两者的服用时间至少间隔 2 小时。

大多数肺癌靶向药都是建议空腹或餐后 2 小时服用（如厄洛替尼、阿法替尼等），部分药物空腹或随餐服用均可（如吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼等），当然也有个别药物需要随餐服用（如阿来替尼、色瑞替尼等）。

肺癌患者口服靶向药物治疗是一个长期的过程，每次口服靶向药必须要固定时间，严格按照说明书的用量。不能根据自我感觉擅自加量或减量，这样做有可能影响药效，严重者还会产生严重的不良反应或加快药物耐药。每日一次的药物需固定在每日固定时间（比如早8点）服用，每日两次的药物需每隔12小时口服一次，每日三次的药物需每隔8个小时口服一次。这样才能保证稳定有效的血药浓度，发挥药物的最佳药效。温馨提示：靶向药的用药周期一般会比较长，在刚开始服药时，可以定个闹铃作提醒，时间久了也就形成习惯不太容易忘记服药。另外也可以准备一个服药日历，每天吃了药就做个标记，这样还可以避免重复服药，准确记录服药天数。患者不小心漏服靶向药时，如果距离下一次服药时间超过12小时的话，需要尽快补服；如果距离下一次服药的时间短于12个小时，就不应再补服了，也没必要在下次吃药时增加药量。擅自增加药量不会增加药效，反而可能增加药物不良反应的发生率。

在肺癌患者口服靶向药物治疗的同时，有很多注意事项，一部分食物也会对药物疗效产生影响。肺癌口服靶向药物应避免吃的食物有西柚、石榴、杨桃这些水果，这些水果做的果汁也不能喝。因为这些水果含有柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等，能抑制肝脏中 CYP3A4 酶的活性，而这些酶的活性会直接影响靶向药的疗效。尤其是西柚，食用后会影响多种抗癌药的功效，一定要避免。 温馨提示：除此之外还要戒烟戒酒。烟酒本身就是致癌物，对口服靶向药的患者来说还可能影响药物的疗效，因此用药期间也要尽量避免。

肺癌和遗传有相关性,有遗传倾向,但不是遗传性疾病。家族中有肺癌患者、本人又大量吸烟者,要提高警惕。                                               肺癌与肺结核不同,痰中癌细胞失去特定的营养环境会变性坏死，因此不会传染。

 慢性阻塞性肺病的稳定期管理也非常重要。

 慢阻肺患者长期吸入糖皮质激素，药物直达肺部，治疗不良反应少，症状缓解快，使用方便。

 了解慢阻肺治疗误区，配合医生治疗，减少急性发作。。

手术是目前肺癌治疗的最好方式，但存在无法检测到的微小转移病灶，导致即使手术完全切除所有可检测到的肿瘤病灶后肿瘤仍然会复发。 研究发现，IB期患者5年疾病复发或死亡风险为45%，II期患者期患者5年疾病复发或死亡风险为62%，IIIA期患者疾病复发或死亡风险为76%。因此，肺癌术后辅助治疗非常重要。肺癌术后患者复发模式以远处转移为主（68%），其中又以中枢神经系统转移发病率最高。 ADAURA研究发现，II-III期术后患者应用奥希替尼治疗后肺癌患者疾病复发或死亡风险显著降低83%；且复发以局部或区域性复发为主；还能降低中枢神经系统转移的风险。（对于吞咽固体有困难的病人：将片剂分散于50ml的非碳酸水中，搅拌至药片分散成小颗粒（药片不会完全溶解）立即吞服，或通过鼻饲管服用） 因此，所有肺癌患者术后应尽早完成基因检测（术后一年内手术标本质量最佳），根据基因检测结果指导术后辅助治疗。 2021年NCCN（美国国立综合癌症网络）首次推荐IB-IIIB期非小细胞肺癌患者术后使用奥希替尼辅助治疗（3年）。 EVIDENCE研究是一项将埃克替尼和标准辅助化疗对肺癌术后辅助治疗进行头对头比较，用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放Ⅲ期研究。与标准化疗组（培美曲塞联合铂）的方案相比，埃克替尼治疗组患者中位无病生存期（DFS）为46.95个月vs22.11个月；3年DFS率为63.88%vs32.47%；在安全性方面，埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组。EVIDENCE研究证实，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效显著优于标准辅助化疗，同时安全性较化疗更优。总结，与常规肺癌术后化疗相比，EGFR敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者术后予以奥希替尼或埃克替尼辅助治疗，肺癌术后疾病复发或死亡风险明显降低，且不良反应小。以上研究改变了传统肺癌术后的常规化疗模式，给肺癌术后患者带了新的治疗思路。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月。 脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难诊断与鉴别诊断。下面我给大家介绍一例临床表现不典型且病情危重的肺癌脑膜转移的的患者病例。此病例在十一届上海呼吸病专题论坛上进行了汇报交流，获得同行专家的一致好评。 经验总结：1.提高识别肺癌脑膜转移的警惕性：此患者有肺癌病史，服用凯美纳靶向治疗，此次起病时肺部病变进展不明显，且头部增强增强磁共振未见典型的脑膜线状强化灶和脑膜上结节状脑膜转移病变改变。临床工作中，肺癌脑膜转移的患者临床表现复杂多样，缺乏特异性因此，对于肺癌脑膜转移的患者我们需要提高警惕性，需要尽快完善脑脊液找脱落细胞检查。华山医院北院检验科团队在脑脊液找脱落细胞检查方面经验丰富，使大量华山医院北院肺癌脑转移及时明确诊断，继而使患者及时得到良好的救治。2.坚持，不放弃！1%的希望，100%的努力，是每一位华山医院医者的工作信念。此患者入院后一般情况差；存在持续抽搐昏迷，继发性癫痫；肺部感染，出现呼吸衰竭；在患者家属和医务工作者的22天的日夜奋战下，将患者从死亡线上了拉回来。目前出院已18个月，生存状态良好。                                                                                                                  3.  23.2021年NCCN非小细胞肺癌指南指出，对于有EGFR突变的患者，出现中枢神经系统(CNS)进展或脑膜转移，不论T790M状态如何,均可考虑使用奥希替尼治疗。Bloom研究中,脑膜转移患者奥希替尼的使用剂量为160mg。因此，我们临床工作中对于EGFR突变的肺癌患者，一代耐药后出现脑转移进展病情危重时，可以不等待基因检查结果，尽快予以奥西替尼治疗，及时对患者进行救治。                           4.华山医院北院呼吸科在肺癌脑转移的诊治方面积累了丰富的经验，联合华山医院脑外科和放疗科团队，对大量肺癌脑转移患者进行了及时的诊治，并取得了良好的效果。

随着低剂量CT的普及（肺癌筛查唯一推荐方法），现在体检查出肺部结节的人们越来越多，对发生恶性肿瘤风险较高的吸烟者进行的肺癌筛查研究显示，肺内结节检出率高达50%。其中，肺结节的大小也与恶性病变的概率相关。 一般来说，恶性病变的风险随结节的增大而增加，具体如下： 1.结节直径小于5mm：恶性病变几率低于1% 2.结节直径为5～8mm：恶性病变几率2%～6% 3.结节直径为8～20mm：恶性病变几率18% 4.结节直径大于20mm：恶性病变几率高于50%

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，所有肺癌病例中约有85%为非小细胞肺癌（NSCLC），吸烟是其主要危险因素。超过80%的NSCLC患者有吸烟史，约40-50%的患者在诊断时仍在吸烟。诊断肺癌后戒烟可能改善患者生存的相关证据有限，且主要为回顾性研究，少部分前瞻性研究的样本量有限且随访时间较短（多为1年）。 2021年7月27日，《内科学年鉴》（影响因子：25.391）在线发表了一项最新研究，探讨肺癌确诊后再戒烟是否影响肺癌进展和死亡风险。这项前瞻性队列研究显示，肺癌诊断后戒烟显著改善了早期非小细胞肺癌患者的总生存和无进展生存。  降低肺癌患者的死亡率 相比继续吸烟者，戒烟者的肺癌累积死亡率更低（P=0.040）。戒烟者从诊断到肺癌死亡的中位间隔时间比继续吸烟者长22.8个月（7.9年 vs 6.0年；P=0.040）。   与继续吸烟者相比，诊断后戒烟者的全因死亡风险降低了33%，肺癌特异性死亡风险降低了25%。  研究还显示，在各亚组患者中，戒烟均有保护作用，包括轻至中度吸烟者和重度吸烟者，肿瘤更早期和更晚期的患者，接受或未接受放疗/化疗的患者。

全世界发生肺癌的病人中，有1/3都来自中国。中国每年有74万肺癌患者，值得注意的是不吸烟的中年女性正成为肺癌发病最迅猛的人群。中国女性肺癌的病因不吸烟怎么也会得肺癌？其中有一部分患者存在家族史，而大部分则是因为基因突变；其次，二手烟、厨房油烟、装修等室内空气污染也会诱发基因突变；大气污染、汽车尾气、辐射暴露史以及饮食结构、营养问题、体育锻炼和不良情绪等也是重要的影响因素。应该如何预防肺癌，分为一级预防和二级预防。一级预防：生活方式上远离肺癌要从年轻时开始，现在的办公室白领大多缺乏运动。增加有氧运动对肺部健康以及提高全身免疫力都大有好处。此外，戒烟和远离二手烟是远离肺癌最重要的方法。虽然戒烟可以立刻降低患癌风险，但戒烟后的效果也有延迟性，一般吸烟高峰比癌症高峰要延迟10年。生活中避免接触不良空气。心理上据研究，紧张、焦虑、压抑等不良心理因素容易增加癌症被诱发的风险，肺癌也一样受心理因素影响。同时保持开朗、乐观、积极的心态，有助于应付心理应激反应，容易自我化解不良情绪，提高对环境的耐受性，增强自身的免疫力，从而有效起到预防肺癌发病的效果。情绪上据研究，良好的情绪，可以促使神经系统分泌多种激素或者神经递质等信号因子作用于人体的免疫系统，促进免疫系统活力，提高免疫力水平，从而有效起到预防肺癌发病的效果。饮食上养成良好的饮食习惯，少吃“高盐、高糖、高油”食品，少吃烟熏、烧烤的食物，注意优质蛋白的吸收，如鱼肉、猪肉等，多吃富含维生素A和维生素E的蔬菜和水果。二级预防NELSON研究显示，采用CT筛查可以将男性高危人群的死亡率降低26%，而女性则能得到39%的死亡率下降。以下人群应该每年定期进行1次低剂量螺旋CT筛查扫描。年龄≥40岁，且具有以下任一危险因素者：1.吸烟≥20包/年（或400支/年），或曾经吸烟≥20包/年（或400支/年），戒烟时间＜15年；2.被动吸烟者；一人吸烟全家遭殃3.环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；4.慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；5.既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。