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淤胆型肝损伤的临床与病理
胆管损伤包括原发性和继发性2种类型，涉及肝外胆管系统或肝内系统，或两者均受累。引起胆管损伤的原因也分为原发性和继发性，前者主要包括先天性或自身免疫性，后者则非常广泛，包括药物/毒物诱导性、感染、休克、创伤应激及肿瘤等。自身免疫性胆管损伤的临床与病理目前，自身免疫性胆管损伤分为3种类型：原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）。每一种疾病的组织学改变具有相对特异性，且通常在病变早期容易观察到，疾病的最终诊断往往需要结合相应的血清学或放射学资料。该类疾病与其他类型的慢性胆管疾病一样，一般都经历4个发展阶段：第1阶段仅限于汇管区发生胆管炎和管腔扩张；第2阶段的特征为不规则的汇管区周纤维化和界面炎；第3阶段为存在汇管区-汇管区间桥接性坏死；第4阶段为桥接纤维化和再生结节形成而肝硬化。原发性胆汁性胆管炎（PBC）PBC是一种累及肝内小胆管的自身免疫性病变。典型病例多见于伴有ALP水平升高的中年妇女（女/男比为9~10∶1）。90%~95%的PBC患者中存在诊断意义的抗线粒体抗体（AMA）。AMA可分为M1~9共9个亚型，其中M2为PBC特异性抗体。临床中，M2滴度大于1∶40可基本诊断PBC，与活组织检查表现符合率达97%。除AMA以外，超过50%的PBC患者存在特异性抗核抗体（ANA）阳性。ANA包括核膜型和斑点型，分别为核心蛋白GP210（抗GP210）、核体蛋白SP100抗体（抗SP100）和核心蛋白P62抗体。穿刺活组织检查的目的通常用于病变分期，排除重叠其他自身免疫性病变或其他情况（如脂肪变性）或诊断AMA阴性PBC。AMA阴性PBC是其变体，包括5%~10%的患者，该变体除AMA阴性外，其临床、血清学和组织学特征与典型病例相同。这类患者大多ANA和（或）抗平滑肌抗体阳性。根据肝活组织检查改变，将PBC分为4期，即非化脓性胆管炎期、细胆管增生期、纤维化期和肝硬化期。PBC镜下的典型改变常发生在疾病早期，包括旺炽性胆管炎、胆管破坏性围胆管性肉芽肿性炎及淋巴滤泡形成（图1~3）。原发性硬化性胆管炎（PSC）PSC是以胆管非特异性炎症纤维化为特点的慢性进行性疾病，表现为胆管不规则的狭窄和扩张，甚至纤维化闭锁（图4~5）。肝外和肝内各级胆管均可受累或单独受累。肝内小胆管单独受累时称为小胆管原发性硬化性胆管炎，有时还可累及胰腺和胆囊等部位。PSC以年轻男性最常见（男/女比为2∶1），高峰发病期在40岁，75%以上的病例与炎症性肠病有很强的相关性。PSC患者通常有胆汁淤积及炎症性肠病史，活组织检查的目的是病变分期、排除重叠综合征或叠加病变、诊断小胆管PSC。该病确诊依赖于影像学检查，由于磁共振胰胆管造影术的并发症较少而优于内镜逆行胰胆管造影术。IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）IgG4-SC是指IgG4相关疾病累及胆道，导致胆管壁弥漫性增厚、狭窄形成或炎性假瘤。80%的IgG4-SC病例发生于50岁以上老年男性。2%的IgG4-SC患者的病变局限于胆管，但绝大多数病例均伴有自身免疫性胰腺炎（AIP）。IgG4-SC与AIP的良好相关性为其与其他病变（如PSC）的鉴别提供了有力证据。血清IgG4水平较正常升高2倍以上对大多数患者是非常特异的诊断指标。需要强调的是，其他病变也可能会伴有IgG4水平升高，主要包括PSC和胆管癌。该类患者的诊断可使用HISORt标准（组织学、影像学、血清IgG4、其他脏器受累和类固醇治疗反应）。IgG4-SC的特点是含大量IgG4 浆细胞的致密慢性炎细胞浸润（图6）。大胆管内病变与炎症相伴随的还有独特的席纹状纤维化和静脉破坏（闭塞性静脉炎），免疫标记（图7）显示为大胆管活组织检查标本镜下每高倍视野超过10个IgG4 细胞和手术切除标本内每高倍视野超过50个IgG4 细胞。进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的临床与病理PFIC是一组肝源性常染色体隐性遗传病，通常发生于婴儿期或儿童期。目前，依据胆汁酸在形成和转运过程中不同的基因突变类型分为3型：ATP8B1突变所致的FIC1缺乏、ABCB11突变所致的BSEP缺乏及ABCB4突变所致的MDR3缺乏。FIC1缺乏症PFIC1又称Byler病。由编码FIC1蛋白的ATP8B1基因突变引起，该蛋白在良性复发性肝内胆汁淤积症（benignrecurrentin-trahepaticcholestasis,BRIC）中也有轻微缺陷。由于两者具有相同的突变，均被称为FIC1缺乏症。引起PFIC1的突变区域发生在编码FIC1蛋白高度保守区段的功能区，可使FIC1蛋白完全失活，丧失其全部功能；而引起BRIC的突变区域发生在相对非保守区段，仅导致FIC1部分失活，尚可保留部分功能。因此，两者在临床上的一系列表现各异，BRIC临床预后良好，而PFIC1多见于儿童，易导致肝硬变。PFIC1的原型是Byler病，其特点是从1岁开始出现持续性胆汁淤积、瘙痒和黄疸（表1）。其肝脏病理学首先由Clayton等在1969年做了详细描述，报道中名为Byler的7个Amish后裔罹患致死性家族性肝内淤胆。尽管患者严重淤胆，但血清GGT活性和胆固醇浓度正常，血清胆汁酸水平则显著升高。2例年龄为6、9个月的儿童肝活组织检查显示，毛细胆管内淤胆而肝小叶结构保留完整，局部肝板呈“菊星团样”排列，可见胆汁淤积所致的肝细胞球囊扩张及灶性巨细胞转化（图8~9），有些病例可见小肝细胞。1972年，Linarelli等将电镜下观察到的特定的粗颗粒状胆汁引入术语叫“Byler胆汁”，但检查仅限于新鲜标本，石蜡包埋组织无法看到。目前，尚无可以检测FIC1的缺失/变化的免疫组化标记商用抗体，已商用的胆盐输出泵（bilesaltexportpump,BSEP)和胆盐载体磷脂输出泵（multidrugresistancep-plycoprotein,MDR3)免疫染色表明，这些抗原沿肝小管膜阳性分布。PFIC1患者早期活组织检查有时可见胆管缺乏，一般无纤维化。与BSEP缺乏症相比，FIC1缺乏症进展常总体上是缓慢的，但不同患者进展到肝硬化的时限不一。既往有文献报道在2、3岁患者中发现微小结节性肝硬变。进展迅速的FIC1缺乏症的外科治疗包括部分胆汁外排引流术（prtilexternlbilirydiversion,PEBD）与肝移植。有报道肝移植的FIC1患者术后出现脂肪性肝炎。在报告的病例中脂肪变性在移植后3个月被观察到，通常缓慢进展为脂肪性肝炎，一些患者（大多是伴慢性难治性腹泻者）发展到肝硬化。对脂肪肝的发病机制尚没有确切的解释，可能与营养不良或肠道不能重新吸收新恢复的胆汁酸流有关。FIC1缺乏症与BSEP和MDR3缺乏症的病理学表现对照见表1。FIC1是一种全身性疾病，除肝脏外的其他器官也可受累，特别是胰腺和肺。目前尚无FIC1患者肝外组织病理学改变的详细报道。有学者推测肝外器官的病理学改变可能与同时发生的ATP8B1突变引起的囊性纤维化跨膜转导调节器的下调有关。如上所述，胰腺和肺内的病理学改变应与囊性纤维化相类似。肝移植后不能解决该病的肝外表现，患者仍存在持续性腹泻和脂肪吸收不良。BSEP缺乏症BSEP是染色体2q24-31上的ABCB11基因编码的跨微管膜胆盐转运子。患者有进行性胆汁淤积和低血清GGT。BSEP较FIC1更选择性表达于肝细胞，其他部位未见阳性表达。BSEP缺乏症通常存在于新生儿胆汁淤积性黄疸的患者（表2）。瘙痒是该病的主要临床特征。与PFIC1患者相似，血清GGT水平较低或正常。血清胆固醇水平通常是正常的。与PFIC1婴儿相比，血清转氨酶水平升高5×ULN。BSEP缺乏症通常迅速进展到肝硬化，而PEBD可改善肝脏疾病和症状，但患者最终需实施肝移植。应用免疫组化标记BSEP缺乏症患者，大多数情况可以得到明确的病理诊断。Strautnieks等报道具有蛋白截短突变的微管型BSEP患者免疫组化标记阴性。其他突变，如单拷贝E297G和D482G，BSEP表达从缺失到异常表达，再到正常出现。当免疫标记BSEP阴性时，只要在正确的临床信息和恰当的对照（通常使用MRD3/CD10/CD13）下进行，阴性结果仍具诊断价值。但BSEP阳性表达不排除功能性BSEP缺乏症。一些学者主张将免疫组化染色用于低GGT水平PFIC患者的筛选试验，使用该结果来决定初始基因型分析：BSEP表达缺失者需检测ABCB11基因，阳性者检测ATP8B1。其他应用于BSEP患者的免疫组化标记未发现具有诊断特异性：GGT表达可能降低，细胞角蛋白（CK）7或CK19可证明胆管丢失。肝细胞异常表达CK7见于各种胆汁淤积性疾病，尤其是伴有胆管缺失者。然而，小叶间胆管缺如的BSEP缺乏症患者汇管区周肝细胞CK7异常表达相较于其他儿童胆汁淤积性疾病更为严重。肝细胞癌是公认的BSEP缺乏症的并发症，有报道11例BSEP缺乏症患者中7例在2岁前被诊断出肝细胞癌。ABCB11基因独特的蛋白截短突变可能增加了致癌风险。2例胆管癌儿童患者、1例胰腺癌女性患者并发BSEP缺乏症已被报道。BSEP缺乏症的外科治疗主要包括PEBD和肝移植。Arnell等报道了BSEP缺乏症患者PEBD后的肝脏病理学表现。这些患者中的大多数在实施分流手术时已发生桥接纤维化，术后平均随访14个月的肝活组织检查未见纤维化进展。近来报道1例同种异体肝移植后复发的儿童BSEP缺乏症患者发生了3个纯合错义BSEP基因突变，该患者在第1次移植后因表达野生型BSEP和抗原呈递细胞表达BSEP而致连续的2次移植后复发。肝组织学检查显示肝纤维化、肝多核细胞形成和严重胆汁淤积。该病移植后复发的机制可能与抗野生型BSEP自身抗体的形成有关。近期也有多例关于肝移植术后复发BSEP缺乏症的报道。2.3多药耐药3缺乏症PFIC3患者存在不同程度黄疸、肝肿大和无胆汁便，年龄在1个月~20岁以上（平均年龄3.5岁）。MDR3缺乏可引起6种肝脏疾病：PFIC3或MDR3缺乏症、成人胆汁性肝硬化、低磷脂胆石症、妊娠肝内胆汁淤积症、短暂性新生儿胆汁淤积症和药物性胆汁淤积症。这种疾病是由编码胆汁磷脂酰胆碱分泌所必需的翻转酶的ABCB4（MDR3）基因突变引起的，MDR3突变的严重程度常与临床表型相关。伴或不伴有明显胆汁淤积的MDR3缺乏症可能缓慢演变为胆汁性肝硬化。瘙痒不如其他类型的PFIC严重。随着疾病的发展可能会出现生长停滞。门静脉高压可能在儿童早期发生，或是青少年和青年人群的临床表现。临床症状可能表现为药物诱导的或妊娠后期胆汁淤积。与FIC1和BSEP缺乏症不同，MDR3缺乏症患者血清GGT水平随MDR3水平升高而升高，通常为超过10×ULN（表1）。血清转氨酶、结合胆红素和ALP均不同程度升高。血清胆固醇浓度通常是正常的，胆汁磷脂明显减少。轻度MDR3突变和有残余磷脂酰胆碱分泌的患者对熊去氧胆酸的治疗有反应。患者疾病发展的末期需进行肝移植。MDR3缺乏时胆汁淤积是弥漫性肝细胞内淤胆，但偶尔也可以出现胆小管和胆管内。Jacquemin等研究发现含有截短MDR3蛋白的患者与含错义蛋白者相比更早发病且更快地进展为肝硬化，且该类患者免疫组化标记MDR3完全阴性，而错义突变者则为小胆管弱阳性或阳性。在PFIC疾病中，患MDR3缺乏症的幼小婴儿的肝组织学特点与肝外胆管反应所致的胆道阻塞最为相似。其他类似病变及鉴别诊断药物性肝损伤（DILI）DILI具有较明确的用药史或有毒物质接触史，形态学可表现为肝炎、胆汁淤积或两者的结合。DILI通常是典型的急性或亚急性过程，通常存在某种程度的、模拟急性大胆
