毛一雷

食物名称 含量(毫克)北京协和医院肝脏外科毛一雷 食物名称 含量(毫克) 猪脑 3 100 牛肚 132 猪肉(肥) 107 羊脑 2 099 猪心 158 羊肉(肥) 173 猪肝 368 羊心 130 猪肺 314 羊肺 323 猪肾 405 羊肾 354 猪大肠 180 鸡肝 429 牛脑 2 670 鸡肫 229 牛心 125 鸡血 149 牛 舌 102 鸭肝 515 牛肝 257 鸭肫 180 牛肺 234 鸡蛋 680 牛 肾 340 鸡蛋黄 l 705 鸭蛋 634 青虾 158 鸭蛋黄 l 522 虾米 738 咸鸭蛋黄 2 110 虾皮 680 咸鸭蛋 742 虾子 896 鹅蛋 704 河蟹 235 鸱蛋黄 l 813 蟹黄 466 鹌鹑蛋 674 蚬肉 454 鹌鹑蛋黄 l 674 蚶子 238 风尾鱼 330 螺蛳 161 食物名称 含量(毫克) 食物名称 含量(毫克) 鳗鱼 186 蛤蜊 239 鳝鱼 117 鸡油 107 乌贼鱼 275 黄油 295 鱿鱼 265 奶油 168 对虾 150 干酪 104

很多外地病人因为疑难杂症想到协和医院来就诊，苦于不知道如何在协和挂号。更加是在医疗改革的方向下，医院会逐步取消窗口挂号方法。以下链接可以告诉病人或者家属如何挂协和的号北京协和医院肝脏外科毛一雷http://www.pumch.cn/patient.html

肝脏是恶性肿瘤最易侵及的器官之一，原发于肝脏的恶性肿瘤主要有肝细胞肝癌和胆管细胞癌，此外，肝脏亦是消化道恶性肿瘤转移时最易侵袭的部位。目前，化疗、放疗等其他治疗手段对于肝脏恶性肿瘤的治疗效果有限，手术仍是最有效的治疗方法。然而，相当多的肝癌患者一经诊断，就已处于晚期，肿瘤体积大，如果手术切除范围过大，剩余肝脏不能满足术后正常的生理需要，就会发生术后急性肝功能衰竭，并危及生命。目前临床用于评估切除范围的方法是利用X线CT三维重建，计算剩余肝脏体积，对于没有肝硬化的患者，结果相对可靠。然而，肝癌患者往往伴发不同程度的肝硬化，单纯的体积测定不能很好地反映剩余肝脏的功能，为手术切除范围的确定增加了更多的不确定性。北京协和医院肝脏外科毛一雷 去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是哺乳动物肝细胞表面的特异性受体,慢性肝炎、肝硬化和肝癌时ASGPR水平下降。利用其特异性的配体99m TcGSA作为显像剂进行SPECT显像,可以获得ASGPR在肝脏内的分布，模拟肝脏切除范围，并预测术后剩余肝功能。 国外仅有一家应用99m TcGSA的，他们的数学模型均存在不同程度的缺陷，有待进一步研究和改进。 北京协和医院肝脏外科联合北京师范大学化学学院业已完成了GSA的化学合成工作（国家专利），并已通过伦理委员会批准，应用于临床，进行了动物试验和初步的临床观察，收到了良好的效果。我们当前的研究目标是建立一套计算机软件系统，用于分析、处理SPECT影像数据。该系统需满足以下两方面要求：1、更加方便地模拟三维立体肝脏切除范围；2、建立新的99m TcGSA在体内分布、代谢的数学模型，并最终得到一个可以定量地反映肝脏内任意局部肝功能的指标。 我们相信，该系统的完成将会成为目前世界上唯一高低配套的系统评估肝功能的有效数字化模型，对合并肝硬化的大肝癌的手术切除以及肝移植的手术风险评估产生深远的影响。

Medicine (Baltimore).2015 Apr;94(14):e722. doi: 10.1097/MD.0000000000000722.北京协和医院肝脏外科毛一雷Value of quantitative and qualitative analyses of circulating cell-free DNA as diagnostic tools for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.Liao W1, Mao Y, Ge P, Yang H, Xu H, Lu X, Sang X, Zhong S.Author information 1From the Department of Liver Surgery, Peking Union Medical College (PUMC) Hospital, PUMC & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100730, China.AbstractQualitative and quantitative analyses of circulating cell-free DNA (cfDNA) are potential methods for the detection of hepatocellular carcinoma (HCC). Many studies have evaluated these approaches, but the results have been variable. This meta-analysis is the first to synthesize these published results and evaluate the use of circulating cfDNA values for HCC diagnosis. All articles that met our inclusion criteria were assessed using QUADAS guidelines after the literature research. We also investigated 3 subgroups in this meta-analysis: qualitative analysis of abnormal concentrations of circulating cfDNA; qualitative analysis of single-gene methylation alterations; and multiple analyses combined with alpha-fetoprotein (AFP). Statistical analyses were performed using the software Stata 12.0. We synthesized these published results and calculated accuracy measures (pooled sensitivity and specificity, positive/negative likelihood ratios [PLRs/NLRs], diagnostic odds ratios [DORs], and corresponding 95% confidence intervals [95% CIs]). Data were pooled using bivariate generalized linear mixed model. Furthermore, summary receiver operating characteristic curves and area under the curve (AUC) were used to summarize overall test performance. Heterogeneity and publication bias were also examined. A total of 2424 subjects included 1280 HCC patients in 22 studies were recruited in this meta-analysis. Pooled sensitivity and specificity, PLR, NLR, DOR, AUC, and CIs of quantitative analysis were 0.741 (95% CI: 0.610-0.840), 0.851 (95% CI: 0.718-0.927), 4.970 (95% CI: 2.694-9.169), 0.304 (95% CI: 0.205-0.451), 16.347 (95% CI: 8.250-32.388), and 0.86 (95% CI: 0.83-0.89), respectively. For qualitative analysis, the values were 0.538 (95% CI: 0.401-0.669), 0.944 (95% CI: 0.889-0.972), 9.545 (95% CI: 5.298-17.196), 0.490 (95% CI: 0.372-0.646), 19.491 (95% CI: 10.458-36.329), and 0.87 (95% CI: 0.84-0.90), respectively. After combining with AFP assay, the values were 0.818 (95% CI: 0.676-0.906), 0.960 (95% CI: 0.873-0.988), 20.195 (95% CI: 5.973-68.282), 0.190 (95% CI: 0.100-0.359), 106.270 (95% CI: 22.317-506.055), and 0.96 (95% CI: 0.94-0.97), respectively. The results in this meta-analysis suggest that circulating cfDNA have potential value for HCC diagnosis. However, it would not be recommended for using independently, which is based on the nonrobust results. After combining with AFP, the diagnostic performance will be improved. Further investigation with more data is needed.

【病因和发病机制】主要病因为肝脏受到感染后，未及时处理而形成脓肿，都是继发的。临床上常见的有细菌性肝脓肿和阿米巴性肝脓肿。细菌性肝脓肿指化脓性细菌引起的肝内化脓性感染。肝脏由于接受肝动脉和门静脉的双重血液供应，并通过胆道与肠道相通，故发生感染的机会很多。常见致病菌是大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，其次为链球菌、类杆菌属。病原菌侵入肝脏的途径：①胆道系统 ②门静脉系统 ③肝动脉 ④淋巴系统 ⑤肝外伤后继发感染 还有原因不明的肝脓肿，如隐源性肝脓肿，可能与肝内已存在的隐匿性病变有关。北京协和医院肝脏外科毛一雷阿米巴性肝脓肿是肠阿米巴病最常见的并发症，多见于温、热带地区。阿米巴滋养体经破损的肠壁小静脉或淋巴管进入肝脏，阻塞门静脉分支，造成肝组织缺血坏死，同时溶解肝组织。如得不到及时治疗，变性坏死的肝组织进一步溶解液化而形成肝脓肿。多位于肝右叶。慢性阿米巴性肝脓肿常合并细菌继发感染。【病理生理】细菌性肝脓肿可以是多发的，也可以是单发的。由于肝脏血运丰富，在脓肿形成发展过程中，大量毒素被吸收后呈现较严重的毒血症，病人发生寒战、高热、精神萎靡。当脓肿转为慢性期时，脓腔四周肉芽组织增生、纤维化，毒血症症状可减轻或消失。脓肿可向膈下、腹腔或胸腔穿破。阿米巴性肝脓肿多为单发的，脓腔较大，脓肿壁分三层，外层早期为炎性肝细胞，之后纤维组织增生形成纤维膜，中间层为间质，内层为脓液，粘稠，无臭，一般无菌。在脓肿壁上常能找到阿米巴滋养体。【临床表现、临床分型】1． 细菌性肝脓肿一般起病较急，一旦发生化脓性感染，大量毒素进入血液循环，引起全身脓毒性反应。寒颤和高热是最早也是最常见的症状，肝区持续性疼痛，患者常有乏力、食欲不振、恶心、呕吐等症状，短期内出现严重病容。肝区压痛和肝大是最常见的体征，右下胸部和肝区有叩击痛。有时出现右侧反应性胸膜炎或胸腔积液。2． 阿米巴性肝脓肿的发展过程较为缓慢，主要表现为发热，体温持续在38℃~39℃，同时伴有肝区疼痛及肝肿大。患者尚有食欲不振、腹胀、恶心、呕吐，甚至腹泻、痢疾等症状。【实验室检查和其他检查】细菌性肝脓肿常表现为白细胞计数明显升高，大多为10 x 109/L ~20x 109/L，中性在90%以上。血培养常为阳性。X线检查可见右膈肌抬高和活动受限。B超可分辨肝内2cm的脓肿病灶，并可以测定脓肿部位、大小及距体表深度，必要时可在B超引导下进行肝脓肿穿刺，脓液作细菌涂片检查和培养及抗生素敏感试验。CT、磁共振成像对定性和定位诊断均有很大帮助。阿米巴性肝脓肿血象检查白细胞计数可增加，部分病人粪便检查可找到阿米巴滋养体或包囊。乙状结肠镜检查发现结肠粘膜有特征性凹凸不平的坏死性溃疡，或愈合后的瘢痕。B超可显示脓肿所在部位不均质的液性暗区，与周围肝组织分界清楚，穿刺可吸出典型的果酱色无臭脓液。X线检查可见肝脏阴影增大，右膈肌抬高、活动受限或横膈呈半球状隆起等，有时能见到胸膜反应或积液等。血清阿米巴抗体检测阳性率可在90%以上。肝功能检查多正常。【诊断和鉴别诊断】依据病史、体检、化验，特别是超声波等辅助检查大多可以及时明确诊断。鉴别诊断主要考虑：1． 右膈下脓肿：膈下脓肿常有先驱病变，如胃、十二指肠溃疡穿孔后弥漫性或局限性腹膜炎史，或阑尾炎急性穿孔及上腹部手术后感染等，主要表现为胸痛和深呼吸时疼痛加重。B型超声检查可明确诊断。2． 原发性肝癌：巨块型肝癌中心区液化坏死、继发感染，易与孤立性肝脓肿混淆，但肝癌患者病史、体征与肝脓肿不同，再结合甲胎蛋白（AFP）检测和B超或CT检查，一般能够鉴别。3． 肝囊肿合并感染：肝包虫病和先天性肝囊肿合并感染时，其临床表现与肝脓肿相似，只有详细询问病史和检查才能加以鉴别。4． 胆囊炎、胆石症：常有反复发作病史，全身反应较轻，可有上腹部绞痛且放射至右背或肩胛部，胆囊区压痛明显；X线检查膈肌不升高，运动正常，B型超声检查无液性暗区。5． 右下肺炎：有时也可与肝脓肿混淆，但详细询问病史、仔细查体及行胸部X线检查有助于鉴别诊断。【治疗】1． 非手术治疗 对急性期但尚未局限的细菌性肝脓肿和多发性小脓肿，在治疗原发病灶的同时，使用大剂量有效抗生素和全身支持疗法，以控制炎症，促使脓肿吸收自愈；单个较大的化脓性肝脓肿可以在B超或CT定位引导下行长针穿刺吸脓或穿刺置管至脓肿做引流，并冲洗脓腔和注入抗菌药物。阿米巴性肝脓肿首先应考虑非手术治疗，以抗阿米巴药物治疗和反复穿刺吸脓以及支持治疗为主，目前多用甲硝唑或氯喹啉。2． 手术治疗 包括脓肿切开引流术和肝叶切除术。对于较大脓肿，有穿破可能，或已有穿破并发腹膜炎、脓胸，或药物治疗效果不佳，脓肿位置较深，不易穿刺吸脓者应考虑在使用药物治疗同时进行脓肿切开引流术。对慢性后壁脓肿，切开引流腔壁不易塌陷者，或脓肿切开引流后形成难以治愈的残留死腔或窦道流脓不愈者，可考虑行肝叶切除术。一、 肝癌【病因和发病机制】原发性肝癌的病因可能与以下原因有关：肝硬化、病毒性肝炎、黄曲霉毒素、亚硝胺等化学致癌物质及水土因素等。原发性肝癌合并肝硬化的发生率比较高，它与肝硬化，特别是大结节型肝硬化有密切关系，可能在反复肝细胞损害和增生的过程中，增生的肝细胞发生间变或癌变。同时肝炎病毒和肝癌发生之间呈正相关。目前已证明乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染可促使肝细胞癌的发生。HBV、黄曲霉毒素和饮水污染是我国肝癌发病的三大危险因素。继发性肝癌是身体其他部位的恶性肿瘤转移至肝脏而继发于肝脏的癌肿。途经有四：①经门静脉转移，为主要转移途径，消化道及盆腔部位的恶性肿瘤多经此道转移入肝；②经肝动脉转移，任何能够通过血行播散的恶性肿瘤均可经肝动脉途径转移至肝；③经淋巴回流转移，腹腔、盆腔、腹膜后的恶性肿瘤可经淋巴道转移至肝；④直接蔓延，邻近肝脏周围的脏器的恶性肿瘤均可直接浸润蔓延至肝脏。【病理生理】肝癌的病理形态可分为巨块型、结节型和弥漫型。按组织分型可分为肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型三类，其中肝细胞癌最多见。原发性肝癌多发生肝内转移。肝细胞癌在发展过程中很容易侵犯门静脉分支，形成门静脉癌栓，引起肝内播散。肝外转移以肺转移最多见。继发性肝癌多为弥散型，与周围肝组织之间有明显分界，散布在肝脏的一叶或半肝乃至全肝。其病理组织结构与肝外原发癌相似。很少合并肝硬化。【临床表现、临床分型】原发性肝癌起病比较隐匿，早期常没有任何症状，一旦出现典型症状，患者病情进展则较迅速，就诊时多属中晚期。因此早发现、早诊断、早治疗对于原发性肝癌来说极其重要。原发性肝癌的常见临床症状有：1． 肝区疼痛：肝区持续性钝痛、隐痛，部分有间歇性加剧，是常见的首发症状。疼痛与肝癌生长迅速，使肝被膜张力增加，牵拉有关，也由于肿瘤坏死物刺激肝脏被膜引起。位于肝实质深部的肝癌，则很少出现肝区痛。2． 消化道症状：如食欲减退、腹胀、纳差、恶心、呕吐、腹泻等。尤其以食欲减退和腹胀最为常见。消化道症状缺乏特异性，容易被忽视。3． 乏力、消瘦、全身衰竭：由于肝细胞受损导致肝功能减退、摄入不足、消化不良、吸收减少等。早期患者体重下降可能并不明显，随着病程进展，体重下降很快，最后全身衰竭呈恶病质状态。4． 发热：一般为不规则低热，无寒战。可能是因为肿瘤组织破溃而产生一种异体蛋白，或者由于肝脏对体内的原胆烷醇酮等物质灭活减少。偶尔出现高热伴寒战，多数是肿瘤坏死物质吸收所致，也可能是由于患者免疫功能低下，造成全身或局部感染所致。5． 其他一些特殊症状：包括消化道出血，肝癌破裂后出现急腹症症状，下肢水肿，或出现低血糖、红细胞增多症、高血钙、高胆固醇血症等癌旁综合征表现。原发性肝癌的体征：1． 肝大：是肝癌最常见的体征。肝大的程度常因肿块的位置、肿瘤生长的速度、病程长短而异。2． 脾大：常由于合并肝硬化或慢性肝炎所致。3． 黄疸：一般出现在肝癌晚期。多数为阻塞性黄疸。因肿瘤压迫或侵入胆管，或沿胆管生长，引起胆管阻塞所致；晚期由于癌组织在肝内广泛浸润，破坏肝组织，也可造成肝细胞性黄疸。通常弥漫性原发性肝癌及胆管细胞癌较易出现黄疸。4． 腹水：是晚期原发性肝癌的常见体征，多呈草黄色。主要是肝硬化基础上癌栓阻塞门静脉及肝静脉，以及血浆白蛋白减少之故。5． 其他一些体征：如肝区血管杂音，肝硬化的体征，在肝静脉或腔静脉形成癌栓而出现的Budd-Chiari综合征等。发生肝外转移时可出现各转移部位相应的症状和体征。继发性肝癌的临床表现与原发性肝癌很相似，但比原发性肝癌发展慢，症状也轻，主要表现为肝外原发癌所引起的症状。也有部分病人出现了继发性肝癌的症状，而其原发癌灶十分隐匿，不易查出。【实验室检查和其他检查】1． 血清甲胎蛋白（AFP）检测对原发性肝细胞癌有相对的专一性。肝功能检查可了解肝脏损害程度，肝功能不正常多提示病变属晚期或合并有严重肝硬化，对能否手术有指导意义。2． B型超声可显示肿瘤大小、形态、所在肝脏部位以及肝静脉或门静脉有无癌栓，其分辨低限为2cm~3cm；目前造影超声逐渐开展，对鉴别肝脏占位性质有较大的帮助。3． CT具有较高的分辨率，可检出1.0cm左右的早期肝癌，能明确显示肿瘤的位置、数目、大小及与周围脏器和重要血管的关系，对判断能否手术切除很有价值。平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化。应用动态增强扫描对肿瘤显示更清晰并对鉴别肝癌或血管瘤有较大价值。4． 磁共振成像（MRI）对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别可能优于CT。5． 肝癌的肝动脉血管造影主要特征是显示增生的肿瘤血管团，肿瘤染色，阴影缺损，动脉变形、移位、扩张以及动静脉瘘等。6． 放射性核素肝扫描常可见肝大，失去正常的形态，在占位性病变处表现为放射性稀疏或缺损区。7． 肝穿刺活检可直接获得病理材料，对确诊有一定帮助，但可能造成针道的肿瘤种植，除非很有必要，一般慎用。【诊断和鉴别诊断】原发性肝癌依据病史、体检、甲胎蛋白检测，特别是超声波、CT等辅助检查大多可以及时明确诊断。继发性肝癌的诊断，关键在于查出原发癌灶。鉴别诊断主要考虑：1． 肝硬化结节：通常肝硬化病人病史较长，有肝硬化的体征表现，AFP为阴性或低浓度阳性，放射性核素肝扫描、B超、CT和肝动脉造影等均有助于鉴别诊断。遇到鉴别困难时，密切观察AFP的动态变化和AFP与肝功能的关系，并结合造影B超检查，必要时作CT或肝动脉造影，一般是可以鉴别的。2． 肝脓肿：急性肝脓肿一般较易鉴别，而慢性肝脓肿有时比较困难，但肝脓肿多有阿米巴或细菌感染史以及相应的临床表现。B超检查为液性暗区，肝穿刺吸脓常能最后确诊。3． 肝包虫病：多见于牧区，有牛、羊、犬等接触史，病史较长，病人一般情况好，常不伴肝硬化，Casoni试验和补体结合试验常为阳性，AFP为阴性，B超检查为液性暗区等，有助于鉴别。肝泡状棘球蚴病有时与AFP阴性的肝癌病人不易鉴别，常需病理检查，才能确诊。4． 肝脏良性肿瘤：通常病情发展缓慢，病程长，病人全身情况好，常不伴肝硬化，AFP为阴性，常见的有肝海绵状血管瘤、肝腺瘤、肝结节样增生等。借助AFP检查、B型超声、CT肝血池扫描、以及肝动脉造影可以鉴别。5． 邻近肝区的肝外肿瘤：腹膜后软组织肿瘤及来自右肾、右肾上腺、胰腺、胃、胆囊等器官的肿瘤，可在上腹部出现肿块，特别是右腹膜后肿瘤可将右肝推向前方，查体时误认为肝大，鉴别起来比较困难，常需借助AFP检测、超声检查以及其他一些特殊检查（如静脉肾盂造影、消化道钡餐检查、选择性腹腔动脉造影或CT等）。必要时行剖腹探查，才能明确诊断。【治疗】原发性肝癌的治疗方法和其他恶性肿瘤一样，采取综合疗法，包括手术、放射治疗、化疗、中医中药和免疫治疗等。对早期患者以手术治疗为主，并辅以其他疗法；对不能手术切除的中晚期病人则采用化疗、放疗、中医中药、免疫治疗和其他支持疗法或对症处理等综合措施。1． 手术切除：对原发性肝癌目前以手术切除最为常见，效果最好，同时肝移植作为一种有效的治疗措施，在肝癌的治疗中亦有一定的地位。手术切除主要适用于病人全身情况和肝功能代偿良好、肿瘤局限与肝的一叶或半肝以内而无严重肝硬化，或第一、第二肝门及下腔静脉等未受侵犯的患者。肝切除的种类目前可分为规则性肝叶切除及非规则性肝叶切除。规则性肝叶切除包括肝段切除、半肝切除及扩大半肝切除等。由于我国原发性肝癌多合并有肝硬化，规则性肝叶切除必然切除较多的非瘤肝组织，影响残肝的功能代偿，因此在允许情况下切除肿瘤及周边部分肝组织，现认为切除癌旁1cm~2cm的无瘤肝组织，亦可达到根治的效果。通常左叶肝癌的外科切除治疗以规则性肝切除为主（左外叶切除或左半肝切除），右叶肝癌以不规则性肝切除术为主（局部或部分切除）。术者应具有相对的灵活性。对某些右叶肝癌可实施规则性右半肝切除，对某些左叶肝癌伴严重肝硬化也应缩小手术范围行非规则的局部切除术。对于肝中叶的肿瘤，常常选用非规则性肝切除术，但肿瘤较大时，可改行扩大左半肝或左三叶切除术，慎重选用右三叶切除。术前估计不能切除的大肝癌，宜行肝动脉介入治疗，待肿瘤缩小后再行手术切除。2． 肝动脉栓塞化疗：可引起肝癌组织大部或全部坏死，控制肿瘤出血，缓解肿瘤引起的顽固性疼痛，刺激机体的免疫活性，同时对不能切除肝癌作为一种姑息性治疗外，部分病人栓塞术后肿瘤缩小，尚可进行二期切除，从而提高病人的生存率和手术切除率。肝动脉灌注介入化疗也是常见的手术后辅助治疗方案之一。3． 其他：如内放射治疗、灌注化疗、冷冻及酒精治疗，这些均是姑息性治疗手段，长期疗效并不满意，只能达到提高病人生活质量，尽量延长生存期的目的。4． 其他综合疗法如免疫治疗、中医中药等，可能提高疗效。对于继发性肝癌手术切除仍是最有效的方法。当肝脏转移灶孤立或癌肿局限于肝的一叶，而原发癌灶又可被切除时，可在切除原发癌的同时切除肝转移癌。如果原发癌已切除一段时期后才出现孤立的或局限肝的一叶的转移癌结节，又无其他部位转移的表现，也适宜手术切除。对不能切除的继发性肝癌可根据病人身体情况及原发癌的病理性质，可选择肝动脉灌注化疗或栓塞术、冷冻疗法、射频治疗、局部注射无水酒精等疗法。二、 肝脏血管瘤【病因和发病机制】通常指最为常见的肝脏海绵状血管瘤，确切发病原因不明，一般认为是先天性疾病。【病理生理】肿瘤呈紫红色或蓝紫色，界限清楚，表面光滑或呈不规则分叶状，质地柔软，有囊样感，可压缩。肿瘤切面呈蜂窝状，显微镜下可见大小不等的囊状血窦，血窦壁内衬有一层内皮细胞。【临床表现】肝海绵状血管瘤生长缓慢，病程长，可单发或多发。一般不引起临床症状，多在体检或腹部手术时发现。瘤体增大或生长迅速可出现右上腹不适或隐痛，饱胀，嗳气，恶心等非特异性症状。查体时可出现腹部包块，表面光滑，无明显压痛。罕见有破裂出血或恶变。【实验室检查和其他检查】实验室检查对本症诊断无帮助。B超、CT、肝动脉造影、肝血流血池动态显像、磁共振显像检查均有特征性征象，具有诊断价值。【诊断和鉴别诊断】通过临床表现、B超检查、CT或放射性核素扫描等，一般不难作出正确诊断。应与肝癌相鉴别。由于肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，将肝海绵状血管瘤误诊为肝癌的并不少见，特别是小血管瘤和小肝癌更易混淆。一般只要详细询问病史，仔细进行检查，并借助甲胎蛋白检测、B超检查、CT、核磁共振和放射性核素扫描等进行鉴别。【治疗】肝海绵状血管瘤虽然多见，需要医治者不多。治疗指征应依年龄、瘤体增长速度、瘤体生长部位、瘤体大小和症状程度，综合分析决定。手术方式多为肝海绵状血管瘤剥离术，无法切除或切除困难时也可用捆扎术。当瘤体累及半肝或主要门静脉、肝静脉分支时，可考虑行规则半肝切除。血管栓塞术也有一定效果，但尚有争议。通常当肝海绵状血管瘤直径达6cm~7cm时，才建议手术切除；但如果瘤体小于此范围却邻近门静脉主干或肝静脉大分支，为避免其增大后侵犯血管，手术风险增高，常在确诊后即建议手术治疗。三、 肝囊肿【病因和发病机制】是一种比较常见的肝脏良性疾病，通常指的是先天性肝囊肿。先天性肝囊肿起源于肝内迷走的胆管，或因肝内胆管和淋巴管在胚胎期的发育障碍所致，分为单发性和多发性两种。【病理生理】单发性肝囊肿可以很大也可以很小，呈圆形或卵圆形，多数为单房性，也有多房性，有时还带蒂。囊肿有完整的包膜，囊壁内层为柱状上皮，外层为纤维组织，被覆有较大的胆管血管束。周围肝组织常受压而萎缩变性。囊液多清亮透明。【临床表现】先天性肝囊肿生长缓慢，小的囊肿可无任何症状，当增大到一定程度时，可压迫邻近器官而出现症状，常见有餐后饱胀、恶心、呕吐、右上腹不适或隐痛等。少数可因囊肿破裂或囊内出血而出现急腹痛。体检时多无阳性体征，囊肿巨大时可有肝肿大表现。【实验室检查和其他检查】肝功能一般正常。B超是首选的检查方法，在囊肿处呈液性暗区，多发性肝囊肿则出现多个大小不等的液性暗区。CT检查对肝囊肿的诊断帮助很大，可以发现1cm~2cm的肝囊肿。【诊断和鉴别诊断】通过临床表现、B超检查、CT，诊断并不困难。如为多发肝囊肿，还应注意肾、胰腺以及其他脏器有无囊肿或先天性畸形。巨大孤立性肝囊肿应注意与卵巢囊肿、肠系膜囊肿、肝包虫囊肿、胰腺囊肿、肾囊肿等相鉴别。【治疗】肝囊肿的处理主要是手术治疗。对于小的囊肿而又无症状者不需特殊处理，而对大的且又出现压迫症状者，应予适当治疗。手术方法包括：1． 囊肿开窗术：剖腹术或腹腔镜下将囊壁部分切除，吸尽囊液，囊肿开放。适用于单纯性大囊肿，疗效较好。囊壁须作病理检查，以除外囊腺瘤的可能性。2． 囊肿穿刺抽液术：在B超定位引导下进行经皮穿刺，尽量将囊液吸尽，适用于表浅的肝囊肿，病人不能耐受手术的巨大囊肿，可缓解症状。但之后囊肿又会增大，需反复抽液，应注意避免感染。近来在将囊液吸尽后，再注入无水酒精，以破坏囊肿内壁，数次反复治疗，多可自愈。3． 肝叶切除：并发感染或囊内出血或囊液染有胆汁时，如病变局限于肝的一叶，可作肝叶切除。此方法目前已很少应用。4． 其他：带蒂的囊肿可行囊肿切除术，囊壁厚的囊肿可行内引流术。四、 肝包虫病【病因和发病机制】又称肝棘球蚴病，是犬绦虫（棘球绦虫）的囊状幼虫（棘球蚴）寄生在肝脏所致的一种寄生虫病。是我国西北及西南广大畜牧地区一种常见的寄生虫病。【病理生理】细粒棘球蚴在肝内先发育成小的空囊，即初期的包虫囊肿，囊体逐渐长大，形成囊肿的内囊，周围是由中间宿主的组织形成的一层纤维性包膜，称外囊，共同形成包虫囊肿的壁，但外囊不属于包虫囊肿本身。囊液透明，内含大量的头节和子囊以及小量蛋白质和无机盐类。包虫囊肿生长比较缓慢。【临床表现】常具有多年的病史，就诊年龄以20~40岁多见。症状主要取决于囊肿的部位、大小、对周围器官压迫的程度及有无并发症。在发病过程中，患者常有过敏反应史。当囊肿继发感染时，会出现肝脓肿的症状。如囊肿穿破，除出现过敏反应外，还会出现各种相应的临床表现。【实验室检查和其他检查】凡怀疑者，严禁行肝穿刺作诊断，因穿刺极易造成破裂和囊液外溢，导致严重的并发症。下列检查可明确诊断：1． 包虫囊液皮内试验（Casoni试验）：阳性率可达90％~93%。2． 补体结合试验常为阳性。切除囊肿2~6个月后，此试验转为阴性。3． 间接血凝法试验：特异性较高。摘除包囊一年以上，常转为阴性，可借此确定手术效果及有无复发。4． 嗜酸性粒细胞计数：在囊肿破裂尤其破入腹腔者，计数显著增高。5． B超检查：外囊壁肥厚钙化时呈弧形强回声，液性暗区内可见漂浮光点反射。对诊断有很大意义。6． CT和磁共振成像（MRI）对诊断有肯定的帮助。【诊断和鉴别诊断】凡有牧区居住或与狗、羊等动物有密切接触史的病人，上腹部出现缓慢生长的肿块而全身情况较好者，均应考虑到此病。通过临床表现、Casoni试验、补体结合试验、B超检查等辅助检查，诊断并不困难。但当囊肿感染后易与肝囊肿混淆。应根据病史、职业、居住史和临床表现及各种检查加以分析，进行鉴别。【治疗】以手术治疗为主。手术原则是彻底清除内囊，防止囊液外溢，消灭外囊残腔和预防感染。手术方法包括：1． 单纯内囊摘除术：适用于无感染的病例。2． 肝切除术。对不能外科手术治疗或术后复发经多次手术不能根治者，可用甲苯咪唑治疗，每日3次，每次400mg~600mg，21~30天为一疗程。长期服药可使包虫囊肿缩小或消失。五、 肝结节性增生【病因和发病机制】肝局灶样结节性增生（FNH）是一种少见的肝细胞来源的良性肿瘤，居肝血管瘤之后为肝良性肿瘤的第二位。发病机制仍不清。多与血管性疾病相伴，与肝炎、肝硬化无关。【病理生理】大多数肝局灶样结节性增生为直径小于5cm的单发结节，常位于肝包膜下，肿瘤呈结节状，表面光滑，可见静脉曲张，质硬，边界清楚，有或无包膜。切面一般无出血及坏死。【临床表现】可发生于各年龄组，30~40岁居多，女性多于男性，约90%的病人无临床症状，只是在体检或因其他疾病行影像学检查或手术时偶然发现。少数病人具有上腹疼痛不适，肝肿大等症状。一般不恶变。【实验室检查和其他检查】肝功能指标及甲胎蛋白水平正常。B超表现大多与正常肝回声相同，常难以发现病变。CT平扫显示为肝脏局部低密度或等密度包块，中央瘢痕相对密度更低；CT增强扫描，动脉期显著强化，门静脉期轻度强化，中央瘢痕密度更高。【诊断和鉴别诊断】通过临床表现、B超检查、CT等检查，一般很难确诊，明确诊断常常是在手术后行病理检查时作出。应与肝癌鉴别诊断。【治疗】由于相当一部分肝局灶样结节性增生术前不能被明确诊断，无法排除肝细胞腺瘤和肝细胞癌的可能性，故应积极手术。对少数确诊的、无症状的可以严密随访，一旦出现症状或生长加快，则应及时手术切除。 （北京协和医院 毛一雷 徐意瑶）

Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No.51), pp: 89269-89277ABSTRACTAssessing the incidence and severity of post-hepatectomy liver failure (PHLF)can be based on different criteria, and we wished to compare the diagnostic efficiencyand specificity of different PHLF criteria. Data from patients (n=1683) who received北京协和医院肝脏外科毛一雷hepatectomies in the liver surgery department of Peking Union Medical CollegeHospital from April 2008 to August 2014 were retrospectively analyzed. PossiblePHLF patients were screened according to the criteria of the International Study Groupof Liver Surgery (ISGLS). Subsequently, other PHLF evaluation methods, includingChild-Pugh score, “50-50” criteria, Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score,and Clavien-Dindo classification were used to assess the suspected PHLF patients,and statistical analysis was performed for correlation of these methods with clinicalprognoses. Using ISGLS grading, 40 cases (2.38%) were suspected to have PHLF,among whom 5 (0.30%) patients died. Of the 40 cases there were 9 patients ofISGLS grade A, 21 of grade B, and 10 of grade C. Among the entire group, Child-Pughscoring showed 3 patients in grade A, 35 in grade B, and 2 in grade C, while only 5patients met the “50-50” criteria. Interestingly, MELD scores ≥11 points were foundonly in 3 cases. Twenty-eight patients were classified as Clavien-Dindo grade I, 8 asgrade II, 3 as grade III, and 1 as grade IV. Prothrombin time on postoperative day5 (PT5), ISGLS, and Clavien-Dindo were found to have significant correlation withthe prognosis of PHLF (r>0.5, p<0.05), thus can be used as prognosis predictors forPHLF patients.

患者女，54岁，18年前因上腹疼痛发现胰腺占位，遂行保留十二指肠胰头切除，空肠-胰体Roux-Y吻合，胆总管探查T管引流术，术后病理结果是胰腺实性假乳头状瘤。术后曾行3次化疗，每半年规律复查腹部CT，未见异常。北京协和医院肝脏外科毛一雷11年前复查腹部B超发现胰腺区肿物，腹部CT示胰头部3.5 x 5cm不规则软组织肿块影，与周围组织界限欠清，增强后可强化，考虑肿瘤复发。遂于2005年7月在我科行胰十二指肠切除术，术后恢复良好，病理证实胰腺实性假乳头状瘤复发，肿瘤侵及十二指肠壁肌层达粘膜下层，小肠周淋巴结见转移性（1/4）。5年前患者行B超检查发现肝脏多发占位，再次来我院，增强CT提示肝内三个占位性病变，分别为：右叶8.3 x 6.6cm和7.9 x 6.5cm，左叶4.1 x 2.2cm，考虑肝内多发转移可能；PET-CT提示肝内三个肿物放射性摄取增高（SUV：3.2，2.0，2.8）为肝内多发转移。患者遂于2011年12月在我院行了肝多发肿物切除术，术后恢复良好，病理结果回报：肝转移性胰腺实性假乳头状瘤。患者术后继续规律复查，未见明确复发证据。1月前于我院复查腹部MRI提示中腹部相当于右肾下极水平可见团块状T1稍低T2稍高信号影，6.3 x 4.1cm，考虑肿瘤转移灶可能，腹部增强CT也提示相同结论。PET-CT检查结果：盆腔底部、左肝叶、大网膜内和肠系膜根部可见多发放射性摄取增高团块或结节影（PET示5个转移灶）。较大的两处病灶位于右腹腔内及右后盆腔。患者收入病房后于2015年1月27日第四次手术，术中发现腹腔内粘连及其严重，丧失了正常解剖结构，遂仔细分离粘连，游离相应器官，探查找到了所有PET和核磁上显示的转移灶，逐个切除病灶，包括：原切口下网膜内孤立肿物（2 x 1.5cm）；第一肝门下方团块融合肿物（6 x 5cm）；左肝外叶近左侧腹壁处肿物（3 x 2cm）；右侧腹膜后肿物（2.5 x 2cm）；和盆腔底部（子宫直肠窝）肿物（3.5 x 2.5cm）；操作非常困难。之后仔细探查全腹，未发现其它异常，遂关腹结束手术，手术顺利，患者术后恢复良好。第四次手术所切下的腹腔内5个转移病灶

最近不断有患者提出有关“保胆取石手术”和所谓“保胆取息肉手术”方面的问题，现在我想集中陈述我的以下观点如下： １．保胆取石手术确实存在。我记忆中这种术式大概起于上世纪八十年代的末期（大概１９８７、１９８８年左右），当时还出现了一种叫“胆囊镜”的器械，专门做保胆取石。后来被快速兴起的“腹腔镜胆囊切除术（ＬＣ）”所取代。所以不是一项全新的技术。北京协和医院肝脏外科毛一雷 ２．近年来有些医生重新开始开展保胆取石手术。技术上有改进。积累病例不少，并且有些数据表明可能是有效的。 ３．我本人对此手术持谨慎反对意见。 ４．我认为留下带有炎症的胆囊可能会：Ａ．引起结石的复发；Ｂ．炎症和手术疤痕的胆囊可能会诱发胆囊癌症；Ｃ．胆囊炎由于胆囊还在，继续存在。这三种情况我都遇到过。典型的例子是一个七十多岁的老先生，保胆取石手术术后五年，在原切开胆囊的疤痕上长出肿块，手术切除后发现是胆囊癌。 ５．但是我个人尚无数字提示上面的证据：结石复发率是否很高；胆囊癌是否绝对同前面的保胆取石手术相关。 ６．反之，胆囊切除后对患者损害不大，几乎所有的患者术后消化功能均能够恢复。去冒上述风险保留胆囊，可能不值得。这是我谨慎反对保胆手术的原因之一。其它的因素如：取石过程中可能没有（或无法）将石头取尽，等等，是另外因素。 ７．有一种说法提示：胆囊切除后会增加大肠癌的发病率。我看到的数据表明，这种说法是不正确的。 ８．在是不是应该提倡这个“保胆取石手术”上面，专业界也存在一些不一样的意见。患者应该根据我上面的说法，也结合做保胆手术的医生的说法，综合考虑，决定手术方式。 9．所谓“保胆取息肉手术”那就比较离谱。从操作上和合理性分析都是几近荒唐的。不知道咨询的患者和家属是从哪儿听到还有此术式的。

原发性肝癌诊断原发性肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC)。肝癌的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像（US）和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，以及外科手术技术的不断改进，患者预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。目前，各种国际指南都非常强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。高危人群（乙型和/或丙型肝炎患者，除乙型或丙型肝炎病毒感染外其他原因导致的肝硬化，有肝癌家族史和其它代谢性疾病患者等）≥35岁者，每6个月行一次AFP+ US检查，当出现AFP升高或“肝脏占位性病变”者，即进入诊断流程，并严密监测。对无慢性肝病背景患者的诊断依据AFP的水平来引导诊断流程，慢性肝病及肝硬化患者的诊断流程见图1。北京协和医院肝脏外科毛一雷临床诊断：肝癌的诊断取决于三个因素，慢性肝病的背景，AFP的水平和影像学的检查结果。如患者有乙型或丙型肝炎后肝硬化，AFP升高以及典型的影像学表现，肝癌的诊断就非常明确。对AFP > 400 μg/L 而US检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和(或)MR I等检查。如AFP升高但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化，将US检查间隔缩短至1～2个月,需要时进行CT和(或)MR I检查。若高度怀疑肝癌,建议做DSA肝动脉碘油造影检查。影像学检查方法：影像学检查在肿瘤检出、定位、定性和分期方面均具有举足轻重的作用，为肝癌诊疗方案的制定和预后预测提供了有价值的信息。US检查因操作简便、价廉、直观，已成为肝脏检查常用且重要的方法。对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤等的鉴别诊断有较大参考价值，但因解剖部位及操作者手法和经验等因素的限制，使其检出敏感性和定性准确性受到一定影响。实时US造影可动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断能力。而术中US直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查皆未发现的肝内小病灶。CT的分辨率高，特别是多层螺旋CT，扫描速度极快，数秒内可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；可进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，大大提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。增强扫描除可清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大、邻近器官有无侵犯，为临床准确分期提供可靠的依据。　磁共振成像(MR I)无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，在显示肝癌病灶内部的组织结构如出血坏死、脂肪变性等及对包膜的显示均优于CT和US。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术（如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）以及肝细胞性特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估各种局部治疗的疗效。上述三种影像学检查技术优势互补，故强调综合检查。正电子发射计算机断层成像( PET-CT)是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是，PET-CT在我国大多数医院尚未普及应用，且其肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不作为肝癌诊断的常规检查方法，可做为其他方法的补充。选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。 病理学诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。原发性肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC) 、肝内胆管癌( intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合性肝癌3种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化,生长缓慢,预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：(1) HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形,梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性，CD34示微血管弥漫阳性。(2) HCC的大体分型，可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考Edmondson2Steiner四级分级法。(3) ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19 ( CK19 ) 和黏糖蛋白21(MUC21)示细胞质阳性。( 4) ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5) 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在HCC和ICC两种成分，生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶，其手术切除治疗的效果不一定很好；另外；早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态；也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶, 以及癌旁肝组织病变情况等。病理诊断报告中还宜附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。  图1: 肝细胞癌诊断路线图 慢性肝病或/和肝硬化患者（AFP+US）/6m <1cm1-2cm>2cm3m复查保持不变6m复查病灶增大进入其他按病灶大小诊断的流程两种动态增强检查 一种动态增强检查 明确诊断不能明确穿刺活检或DSA检查影像学随访发现结节无结节AFP+AFP（-）动态增强CT或MR平扫+动态增强 无典型表现典型表现AFP-AFP+明确诊断不能明确排除肝癌进入治疗流程典型表现无典型表现（AFP+US）/6m进入流程有结节无结节AFP+影像学随访/2-3m按病灶大小进入随访或其他诊断流程    图1注：1. 影像学动态增强方法包括US造影、CT动态增强、MR动态增强；2. 影像学上的典型表现是指US、CT或MR动态增强动脉期，病灶明显强化，反映了肿瘤的富血供特征，而门脉期或/和平衡期，病灶强化有廓清，表现为低增强（US）、低密度(CT)或低信号(MR)。但有些肝癌病灶特别是小肝癌（≤2cm）病灶，动脉期明显强化，而门脉期和平衡期可以表现为等回声、等密度或等信号，或者在动脉期强化不明显，反映了肿瘤少血供的特征，需和其他良性病灶仔细鉴别。  原发性肝癌治疗      （一） 一般健康状态（PS）评分一般健康状态的一个重要指标是评价其活动状态(performance status，PS)。活动状态是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标级别。可采用ECOG评分系统来评估肝癌患者的一般健康状况。 0：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。 1：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。 2：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。 3：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4：卧床不起，生活不能自理。 5：死亡。　　（二） 肝脏储备功能评估     通常采用Child-Pugh分级及ICG15评价肝实质功能。对于肿瘤直径大于3cm的肝癌，可采用CT计算预期切除后余肝体积。 （三） 原发性肝癌临床分期结合了肝癌TNM分期和BCLC分期等国外肝癌分期优点，综合考虑了肿瘤因素（包括大小、数目、生物学特性）、肝功能以及全身情况等三方面的因素，依据循证医学的原则、同时兼顾中国的具体国情进行分期。I期：   一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、单个肿瘤（肿瘤最大直径不限）或肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径 £ 3cm的肝癌患者；IIa期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径>3cm的肝癌患者；IIb期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移及血管侵犯、肿瘤数目≥4个的肝癌患者；IIIa期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、无肝外转移但有血管侵犯的肝癌患者；IIIb期： 一般健康状况良好（PS 0~2）、肝功能良好（Child-Pugh A/B）、有肝外转移的肝癌患者；IVa期： 一般健康状况可（PS 0~2）、肝功能失代偿（Child-Pugh C）的肝癌患者；IVb期： 一般健康状况差（PS 3~4）的肝癌患者。 （四）   原发性肝癌治疗规范 首先依据ECOG评分系统，将患者分为ECOG为0-2分，和3-4分两组。ECOG 3-4分的患者（IVb期）、由于一般健康状况差，无法承受任何治疗，仅给予支持治疗。对于ECOG 0-2分的患者，再依据Child-Pugh评分系统，将患者分为Child A或B、Child C两组。Child C患者（IVa期）的治疗同IVb期的患者。而对于其中由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议肝移植治疗。目前Milan标准是世界上应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。然而，Milan标准远非完美，过于严格的Milan标准使很多有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去治愈机会。一些扩大标准，国外有UCSF 标准、改良TNM标准、以及Up-to-7标准等；国内有上海复旦标准、杭州标准等陆续提出。这些标准对无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等的要求不尽相同。国内目前尚无统一标准，经专家组的充分讨论，推荐采用UCSF标准，即：单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm。对于Child A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为：无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。有肝外转移的患者（IIIb期），建议介入栓塞治疗控制肝脏肿瘤，同时可以采用放射治疗控制淋巴结、肺转移和骨转移等。介入栓塞治疗强调超选择插管，放射治疗建议采用三维适形放疗或调强适形放疗提高疗效。此外，还可辅助全身治疗，例如索拉非尼。对于无肝外转移的患者，再以血管受侵情况分为伴有门脉主要分支癌栓或下腔静脉癌栓、和无大血管侵犯两组。门脉主要分支定义为门脉主干和1、2级分支，一般为影像学可见的癌栓；此处未采用微血管癌栓作为区分指标，一则由于门脉肉眼可见癌栓可用于术前治疗决策的制定，另一方面门脉肉眼可见癌栓对患者预后的影响强于微血管癌栓。对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支）（IIIa期），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓组织，建议放射治疗和/或门脉支架植入和介入栓塞治疗；当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋经肝动脉化疗栓塞"等以外科为主的综合治疗，此治疗策略可明显提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低术后转移复发率。关于下腔静脉癌栓患者（IIIa期），如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用介入栓塞治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在介入栓塞治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗。IIIa期的患者，若能耐受，均建议加用辅助性全身治疗，例如索拉非尼。对于无血管受侵的患者，再依据肿瘤数目、肿瘤最大直径（均依据术前影像学结果判断）进一步分层。对于肿瘤数目4个以上的患者（IIb期），建议介入栓塞治疗控制肝脏肿瘤，对于其中部分病例也可考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用。对于肿瘤数目 2～3个，肿瘤最大直径 > 3cm的患者（IIa期），手术切除的生存率高于介入栓塞治疗，但也应注意到部分患者因为肝功能储备问题不能耐受手术切除，因此建议对于这部分患者可以采用介入栓塞治疗，这需从肝切除技术和肝功能储备两方面判断是否选择手术。一般认为，手术切除的患者Child-Pugh分级的分值应≤7分。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑肝移植治疗。对于单个肿瘤（肿瘤最大直径不限）或肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径 £ 3cm的患者（I期），建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于I期中肿瘤最大直径 £ 3cm的患者除手术切除外也可考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高；而经皮消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。同IIa期肝癌患者一样，对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑肝移植治疗。中医药治疗肝癌由于缺乏循证医学证据、规范性差、缺乏可重复性，故未列入此规范中，但中医药仍可作为肝癌治疗的辅助手段，可能有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，延长生存。此规范将依据最新的临床试验结果不断修改完善（如近有报道，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶的FOLFOX4方案对晚期肝癌有一定疗效，我们将在国家食品药品监督管理局（SFDA）批准奥沙利铂作为肝癌治疗适应症后加入规范中）；其它药物，如三氧化二砷、槐耳颗粒等，可选择性地应用于肝癌的辅助治疗。不久的将来，生物学标记研究将会使肝癌治疗和疗效获得较大的改观，针对肝癌生物学标记的个体化治疗将在未来的肝癌治疗规范中起更大作用。    图2：  原发性肝癌治疗规范

Edmondson grade predicts survival of patients with primary clear cell carcinoma of liver after curative resection: A retrospective study with long-term follow-upWei XU, and Yilei MAODepartment of Liver Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union北京协和医院肝脏外科毛一雷Medical College, Beijing, ChinaAsia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2016AbstractAim: Primary clear cell carcinoma of liver (PCCCL) is a specific and rare subtype of primary hepatocellularcarcinoma (HCC). We performed a retrospective study with long-term follow-up to investigate predictivefactors and prognosis of intrahepatic recurrences of PCCCL after radical resection.Methods: We retrospectively analyzed records of 38 patients with PCCCL who were diagnosed at PekingUnion Medical College Hospital between January 1989 and September 2010, with a long-term follow up toJanuary 2015, to determine their clinical characteristics and postoperative survival. The data were comparedwith 400 patients received radical hepatectomy for common type hepatocellular carcinoma (CHCC) duringthe study period.Results: PCCCL tumors were smaller than those of CHCC (P<0.001) and the incidence of vascular invasionof tumors in PCCCL group was significantly lower than that in CHCC (P = 0.029). The 1-, 3-, and 5-yearoverall survival (OS) for PCCCL patients were 94.6%, 67.3%, and 58.5%, respectively; 1-, 3-, and 5-yeardisease-free survival (DFS) were 89.2%, 54.1%, and 48.6%, respectively. Both OS and DFS were significantlybetter for PCCCL patients than for CHCC (P = 0.039 and 0.044). Cox modeling showed high Edmondsongrade to be the only independent predictive factor for survival of PCCCL patients, which were different fromthose of CHCC.Conclusions: PCCCL is a less malignant subtype of HCC than CHCC, patients with PCCCL likely havelater intrahepatic recurrences and a better prognosis. Edmondson grade predicts survival of patients withPCCCL after curative resection; those with higher Edmondson grades may require more careful follow-upand aggressive post-hepatectomy therapy.Key words: clear cell carcinoma, hepatectomy, prognosis, recurrence, risk factorINTRODUCTIONHepatocellular carcinoma (HCC) ranks fifth in cancer incidenceand third in cancer mortality worldwide,1 andCorrespondence: Yilei MAO MD PhD, Department of LiverSurgery, Peking Union Medical College Hospital, ChineseAcademy of Medical Sciences and Peking Union MedicalCollege, 1# Shuai-Fu-Yuan, Beijing, 100730, China.Email: pumch-liver@hotmail.comConflicts of interest: noneAccepted for publication 13 March 2016.includes various subtypes according to histological pattern.Primary clear cell carcinoma of the liver (PCCCL) isa specific and rare subtype of primary HCC; its incidenceamong HCC is reportedly 2.2–6.7%.2 It is pathologicallycharacterized by a large proportion of tumor cells withcytoplasm clear to hematoxylin and eosin staining,whichhas been attributed to accumulation of glycogens or lipidand changes or defects of metabolic pathways.When theproportion of clear cells is larger than 50%, PCCCL isgenerally diagnosed.3Previous studies have shown PCCCL to have somedifferent clinical and pathological features from CHCC,C _2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd2 WXu et al.including female prevalence, a higher rate of HCV infection,capsule formation, smaller tumor size, or insufficientdevelopment of the arterial tumor vessels.4 However,these findings are still somewhat disputed due to thelimited cases. The prognosis of PCCCL patients is alsocontroversial and the prognostic factors influencing its recurrenceand survival have not been clarified.Determining the predictive risk factors that affect intrahepaticrecurrence after surgery and prognosis is clinicallyimportant, as it could facilitate appropriate managementduring patient follow-up. However, the knowledgestill remains limited. More detailed information regardingthe clinicopathologic features and outcome of PCCCLpatients is needed to facilitate the establishment oftherapeutic strategies for these patients. This retrospectivestudy was designed to characterize PCCCL patients,to explore the prognosis, and to investigate factors thataffect recurrence and survival of PCCCL.METHODSBetween January 1989 and September 2010, 992 patientswith primary HCC underwent radical resection atthe Peking Union Medical College Hospital (PUMCH),including 38 patients in whom PCCCL was confirmedpathologically. Participants in our study included 38 patientswith PCCCL and 400 patients with CHCC, whowere randomly selected from 954 cases of primary HCC.All the recruited patients gave written informed consent.The study protocol was approved by the EthicsCommittee of PUMCH. Radical resection was defined ascomplete macroscopic removal of the tumor without exposureof tumor cells on the cut surface. Pathologic diagnoseswere confirmed by two experienced pathologists.According to diagnostic criteria generally accepted bypathologists in China, PCCCL was diagnosed when clearcells accounted for more than 50% of the tumor.Patients’ preoperative data, including age, sex, familyhistory, serum hepatitis B virus (HBV) surface antigen(HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antibody, and serumalfa-fetoprotein (AFP) were collected, and histopathologicinformation regarding tumor number and size, tumorlocation, tumor capsule, vascular invasion, and cirrhoticchange in background liver were recorded. Liverfunction was assessed by Child-Pugh score system. Tumorswere graded by the Edmondson grading system,which was first described by Edmondson and Steiner in1954 and become one of the most widely used means ofgrading the pathologic features of HCC.5 This gradingsystem relies mainly on cytoplasm morphology (quantity,granularity, acidophilia) and nuclear characteristics (size,hyperchromasia).6All patients were followed-up regularly in the outpatientdepartment and monitored prospectively for recurrenceby a standard protocol that included serum AFPlevel, ultrasound, contrast computed tomography (CT),and magnetic resonance imaging (MRI). Patients werefollowed-up every 3 months during the first postoperativeyear and at least every 6 months afterward. AbdominalCT or MRI scans were performed every 6 months.Recurrence was diagnosed on the basis of typical imagingappearance in CT or MRI. Positron emission tomography(PET) scan was routinely done on patients whennew doubtful lesions were detected by CT or MRI. Mediansurvival and cumulative 1-, 3- and 5-year survivalrates were calculated. Overall survival (OS) was definedas the interval between surgery and death or the last dateof follow-up. Disease-free survival (DFS) was calculatedfrom the date of resection to the date when tumor recurrencewas diagnosed; if recurrence was not diagnosed atthe time of study, the cases were censored on the date ofdeath or the last date of follow-up.Clinical and pathological factors were compared usingeither Fisher’s exact test or Pearson’s χ2-test, as appropriate.Survival rates were calculated using the Kaplan–Meier method. COX-regression analysis with backwardelimination using the entire variable was performed toidentify independent risk factors with hazard ratio (HR)and 95% confidence interval (CI). P < 0.05 was consideredstatistically significant. Data analysis was performedusing SPSS 19.0 software (IBM Corp., Armonk,NY, USA).RESULTSPatient characteristicsOf the 992 patients who underwent radical hepatectomies,38 (3.83%) had pathologically diagnosed PCCCL.Clinical and pathological characteristics of PCCCLand CHCC patients are shown in Table 1. Most patientsin either group had HBV infection. No significant differencesin clinical features were found. The PCCCL tumorswere smaller (P < 0.001) and the incidence of vascular invasionof tumors in PCCCL group was significantly lowerthan that of CHCC (P = 0.029).Surgical proceduresAll PCCCL patients underwent surgeries for HCC, includingsingle-segmentectomy (n = 3), bi-segmentectomyor double segmentectomy (n = 28), right anteriorsectorectomy (n = 2), right posterior sectorectomyC _2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd Asia-Pac J Clin Oncol 2016Edmondon grade predits survival of PCCCL patients after curative resection 3Table 1 Comparison of clinicopathologic characteristics between PCCCL and CHCC patientsCharacteristic PCCCL (n = 38) CHCC (n = 400) P value†Age (years) 58.32 ± 11.08 55.74 ± 11.53 0.188Gender (M/F) 31/7 336/64 0.649HBsAg status (P/N) 29/9 295/105 0.848HCV antibody (P/N) 5/33 32/368 0.352ALT (U/L) 53.37 ± 57.43 48.75 ± 42.62 0.538GGT (U/L) 82.92 ± 84.84 93.05 ± 116.44 0.601AFP (ng/mL) 1140.84 ± 4598.20 5211.57 ± 22747.24 0.272CA19-9 (U/mL) 39.73 ± 45.20 42.92 ± 77.57 0.803Tumor size (cm) 3.80 ± 2.65 5.70 ± 3.78<0.001< span="">Tumor location (R/L/B) 30/4/4 303/68/29 0.470Multiple tumors (Y/N) 10/28 69/331 0.184Tumor capsule (Y/N) 24/14 220/180 0.394Vascular invasion (Y/N) 1/37 65/335 0.029Edmondson grade (III–IV/I–II) 6/32 109/291 0.175Cirrhosis (Y/N) 29/9 297/103 0.848Child-Pugh classification (C or B/A) 2/36 19/381 0.702M/F, Male/Female; P/N, Positive/Negative; R/L/B, Right/Left/Both; Y/N, Yes/No.(n = 1), right anterior sectorectomy and segmentectomy(n = 3), left lateral sectorectomy (n = 1). Simultaneously,one patient underwent removal of portal vein tumorthrombus and nine patients underwent cholecystectomy.Lymph node dissection was performed in one patient,in whom metastatic lymph nodes were suspectedon preoperative MRI, while proved to be chronic inflammationby pathology after the surgery; and 21 patientsunderwent inflow vascular occlusion using Pringle’s maneuverof clamp/unclamp cycles of 20/5 min.Median surgicaltimes did not significantly differ (PCCCL patients:180 min [range: 90–450 min]; controls: 220 min [range:60–600 min, P = 0.537]), nor did median blood loss (PCCCLpatients: 200 mL [range: 50–2000 mL]; controls:300 mL [range: 30–15 000 mL, P = 0.992]). There wereno perioperative deaths in either group.Follow-up and patient prognosisThe median follow-up time for PCCCL patients aftersurgeries was 60 months (range: 2 months to 10.9 years).During the follow-up, 9 (23.7%) patients experiencedintrahepatic recurrence, 19 (50.0%) patients were stillalive, 14 (36.8%) patients died of cancer-related causes,2 (5.3%) patients died of unclear causes and 3 (7.9%)patients were unconnected for various reasons.The overall 1-, 3- and 5-year OS for patients with primaryHCC were 86.2%, 58.4% and 41.9%, respectively.Univariate analysis indicated that the 1-, 3- and 5-year OSof PCCCL patients were significantly better than those ofCHCC patients (94.6%, 67.3% and 58.5% vs. 85.3%,57.4% and 40.4%, respectively; P = 0.039; Figure 1B).The overall 1-, 3- and 5-year DFS for patients with primaryHCC were 79.6%, 48.9% and 32.8%, respectively.Univariate analysis indicated that the 1-, 3- and 5-yearDFS for PCCCL patients were significantly better thanthose of the 400 CHCC patients treated by curative resectionin our institute during the same period (89.2%,54.1% and 48.6% vs. 77.2%, 48.3% and 31.2%, respectively;P = 0.044; Figure 1D). Interestingly, multivariateanalysis did not identify PCCCL as an independent protectiverisk factor for either OS or DFS of patients withprimary HCC (P > 0.05).Furthermore, we evaluated the risk factors for OS inPCCCL patients. Cirrhotic change in background liverand Edmondson grade were assessed as the prognosticfactors for OS by univariate analysis (P = 0.004;Figure 1A). Multivariate analysis also showed that higherEdmondson grade was the only independent risk factorfor PCCCL patients in terms of OS (P = 0.035, HR =3.59 [1.10–11.74]), whereas Edmondson grade was notan independent risk factor for poor overall survival ofCHCC patients (Table 2).We also evaluated the risk factors for intrahepatic recurrencein PCCCL patients. Univariate analysis indicatedthat cirrhotic change in background liver and Edmondsongrade were prognostic factors for DFS rates inPCCCL (P = 0.002; Figure 1C). However, in multivariateanalysis, only Edmondson grade remained as an independentfactor in DFS (P = 0.028, HR = 3.22 [1.13–9.17]),which were also different from those of CHCC (Table 3).Asia-Pac J Clin Oncol 2016 C _ 2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd4 WXu et al.Figure 1 Comparison of Kaplan–Meier curves in overall survival between Edmondson grade I–II and III–IV groups (A); PCCCLand CHCC groups (B); and in disease-free survival between Edmondson grade I–II and III–IV groups (C); PCCCL and CHCCgroups (D).DISCUSSIONPCCCL is a specific and rare subtype of primary HCC.Pathologic diagnose criteria for PCCCL were differentand we applied the strictest one when the proportionof clear cells is greater than 50% (Figure 2).2 The incidenceof PCCL among primary HCC is reportedly 2.2–6.7%. In this study, only 3.83% of 992 patients withprimary HCC who had received radical hepatectomieswere pathologically confirmed as having PCCCL.The notableclinical features in previous studies included femaleprevalence, high rate of HCV infection, high incidenceof capsule formation and propensity for cirrhotic changein background liver.7 In our series, no significant differenceswere found between PCCCL and CHCC regardingthese clinical features. Both tumor types were proneto occur in patients with HBV infection, mostly on thebasis of liver cirrhosis. In previous studies, patients withPCCCL had poorer liver function, possibly due to excessfat storage.8 However, we did not find the PCCCL andCHCC groups to significant differ in liver function asassessed by Child-Pugh scores. Our study demonstratedC _2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd Asia-Pac J Clin Oncol 2016Edmondon grade predits survival of PCCCL patients after curative resection 5Table 2 Comparison of prognostic factors in terms of overall survival between PCCCL and CHCC patientsPCCCL CHCCUnivariate analysis Multivariate analysis Univariate analysis Multivariate analysisCharacteristic Medianoverallsurvival(month)P-value HR (95%CI)P-value Medianoverallsurvival(month)P-value HR (95% CI) P-valueAge (years)†(>/_58.5) 44.5/49.9 0.342 37.1/38.3 0.849Gender (M/F) 47.5/45.4 0.472 37.2/39.4 0.469HBsAg status (P/N) 46.9/51.7 0.825 37.4/38.1 0.475 1.47 (1.04–2.08) 0.031HCV antibody (P/N) 47.0/47.4 0.891 32.3/38.0 0.224 – 0.073ALT (>/_40 U/L) 47.1/47.7 0.735 36.8/38.1 0.447 – 0.071GGT (>/_67 U/L) 46.8/47.6 0.893 31.7/41.7<0.001 1.45 (1.10–1.90) 0.008AFP (>/_20 ng/ml) 45.1/49.1 0.312 33.7/43.0<0.001 1.39 (1.05–1.84) 0.020CA19-9 (>/_37 U/mL) 47.1/47.4 0.873 32.3/39.6<0.001 1.35 (1.03–1.78) 0.030Tumor size (>/_5 cm) 47.2/47.4 0.536 29.0/45.7<0.001 2.18 (1.66–2.88)<0.001< font="">Multiple tumors (Y/N) 37.0/50.6 0.182 — 0.075 34.0/38.2 0.096Tumor capsule (Y/N) 47.8/47.1 0.425 40.3/34.2 0.004 0.75 (0.57–0.98) 0.033Vascular invasion (Y/N) 28.0/47.9 0.157 20.7/40.7<0.001 2.44 (1.78–3.35)<0.001< font="">Edmondson grade(III–IV/I–II)31.6/49.8 0.004 3.59(1.10–11.74)0.035 31.5/39.9 0.002Cirrhosis (Y/N) 44.5/56.0 0.036 – 0.087 36.2/41.3 0.015Child-Pugh classification(C or B/A)49.0/47.3 0.970 35.8/37.7 0.638†Patients’ age was divided by the median age; M/F,Male/Female; P/N, Positive/Negative; Y/N, Yes/No.Asia-Pac J Clin Oncol 2016 C _ 2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd6 WXu et al.Table 3 Comparison of prognostic factors in terms of disease-free survival between PCCCL and CHCC patientsPCCCL CHCCUnivariate analysis Multivariate analysis Univariate analysis Multivariate analysisCharacteristic Medianoverallsurvival(month)P-value HR (95%CI)P-value Medianoverallsurvival(month)P-value HR (95% CI) P-valueAge (years)??(>/_58.5) 38.8/45.1 0.397 32.6/33.9 0.564Gender (M/F) 42.8/39.0 0.484 32.8/34.9 0.600HBsAg status (P/N) 39.8/48.9 0.429 32.4/35.1 0.114 1.77 (1.26–2.52) 0.001HCV antibody (P/N) 47.0/41.3 0.542 26.5/33.7 0.092 1.90 (1.18–3.08) 0.009ALT (>/_40 U/L) 41.4/42.6 0.820 31.3/34.5 0.136GGT (>/_67 U/L) 40.1/42.9 0.802 27.3/37.2<0.001 – 0.082AFP (>/_20 ng/ml) 38.9/44.7 0.537 28.7/39.2<0.001 1.43 (1.11–1.86) 0.006CA19-9 (>/_37 U/mL) 40.9/42.5 0.879 26.6/35.6<0.001 1.38 (1.06–1.79) 0.018Tumor size (>/_5 cm) 45.6/40.9 0.276 25.0/40.2<0.001 2.23 (1.71–2.89)<0.001< font="">Multiple tumors (Y/N) 37.0/43.7 0.580 29.4/33.9 0.058Tumor capsule (Y/N) 44.2/40.7 0.732 35.9/29.6 0.004 0.74 (0.57–0.95) 0.019Vascular invasion (Y/N) 28.0/42.4 0.360 19.8/35.6<0.001 1.65 (1.21–2.25) 0.002Edmondson grade(III–IV/I–II)19.8/46.4 0.002 3.22(1.13–9.17)0.028 27.1/35.4 0.006Cirrhosis (Y/N) 37.6/56.0 0.009 7.32(0.96–56.06)0.055 31.8/36.9 0.011Child-Pugh classification(C or B/A)33.0/42.5 0.167 35.3/33.0 0.944†Patients’ age was divided by the median age; M/F,Male/Female; P/N, Positive/Negative; Y/N, Yes/No.C _2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd Asia-Pac J Clin Oncol 2016Edmondon grade predits survival of PCCCL patients after curative resection 7Figure 2 Pathological appearances of PCCCL lesions, the massis mainly composed of clear cells in Edmondson grade II andshows a pseudocapsule (A, HE × 40; B, HE × 100).that PCCCL tumors tended to be in smaller size and lessinvolved with vascular invasion when they are pathologicallydiagnosed, which were in accordance with findingsin the research of Li et al.9The prognosis of patients with PCCCL is controversial.Although some researchers claim that their prognosisis similar to that of CHCC or perhaps even worse,10more studies have reported PCCCL to have a better prognosisthan CHCC.3,4,7,11–13 Our study confirmed their resultsand showed significantly higher 1-, 3- and 5-yearsurvival rates in PCCCL patients in univariate analysis.Interestingly, multivariate analysis did not identify therare histopathologic type of PCCCL as a significant prognosticfactor. The better OS of PCCCL than of CHCCpatients after radical resection may relate to differencesin these tumors’ pathological characteristics: the formertend to be smaller and to exhibit less vascular invasion atthe time of diagnosis.We postulate that cell proliferationand vascular invasion are inhibited in the PCCCL variantof HCC. However, the possible prognostic superiority associatedwith the different biological behavior of PCCCLrequires further confirmation.Selection of optimal management of PCCCL patientsafter radical resection requires clarification of risk factorsfor OS. In this study, the only independent riskfactor we identified for PCCCL was Edmondson grade,which was widely used to assess tumor differentiation ofHCC, whereas risk factors for CHCC patients includedtumor size and vascular invasion (Table 2).14 The differencein independent risk factors between the PCCCLand CHCC groups may be attributable to the particularpathological characteristics and biological behaviorof PCCCL. The presence of clear cells and fatty changeindicate that PCCCL is a less malignant form of primaryHCC and results in these tumors being classified as welldifferentiatedHCC. Thus, PCCCL patients with low Edmondsongrades are likely to have longer OS. Our findingsindicate that tumor size and vascular invasion do notsignificantly impact OS of PCCCL patients. PCCCL characteristicallypresents with small nodules without vascularinvasion. Although these characteristics may resultin longer survival times for PCCCL than CHCC, tumordifferentiation independently determines OS of patientswith PCCCL.Prognostic risk factors for PCCCL patients in our seriousdiffered from those in other investigations. Tumorsize and vascular invasion are once regarded as independentrisk factors of PCCCL in some previous studies, justlike those findings in patients with CHCC (Table 2).15This may result from enlarged diagnostic criteria used intheir research. When authors confirmed PCCCL patientsby the criteria that their tumor specimen contains morethan 30% clear cells, they may risk mixing the characteristicsof PCCCL and CHCC. Some researchers suggestthat preoperative liver function is an independent riskfactor for OS in PCCCL patients. 3 This inconsistency isprobably related to the varying etiology of liver cirrhosis,whereas HCV infection is a main cause of cirrhoticchange in background liver in their subjects.A previous study suggested that HCC prognosis wassignificantly improved with increasing proportion ofclear cells. They classified PCCCL into groups accordingto whether the clear cell count was 30%, 50% or even70% of all cells and found that the group with >70%clear cells had significantly longer survival. 9 Liu et al.even claimed that PCCCL showed a significantly betterprognosis than CHCC only when the proportion of clearcells was larger than 75%.7 We dismissed the proportionAsia-Pac J Clin Oncol 2016 C _ 2016 John Wiley & Sons Australia, Ltd8 WXu et al.of clear cells as a risk factor of survival in our series, forthe proportion of clear cells less than 50% were not generallyaccepted by pathologists to diagnose PCCCL andtumors with clear cells ranging from 90% to 100% areextremely rare.16 We can hardly account the proportionof clear cells accurately. Further, PCCCL may present in afocal pattern, a diffuse pattern, or even a mixed pattern,which complicates precise accounts of the proportion ofclear cells in tumor (Figure 2).Clarifying risk factors that predict PCCCL recurrenceis also important, as the main cause for the dismal outcomeof primary HCC is the high incidence of intrahepaticrecurrence.17 In our series, PCCCL patients who didnot develop recurrence lived significantly longer than didthe recurrence group. Multivariate analysis showed thatonly Edmondson grade, rather than tumor size or vascularinvasion, was an independent predictor of DFS,whichwere different from that of CHCC (Table 3).Cirrhosis is a significant risk factor for recurrence afterresection for CHCC.14,17 Similar findings were discoveredin previous studies in PCCCL patients; recurrence afterresection, especially later than 12 months, has been suggestedto be only influenced by the host status such ascirrhosis but not by any initial tumor factors.17 However,we did not find any significant differences regarding cirrhosisbetween CHCC and PCCCL patients, and cirrhosisshowed no influence on patients’ survival in multivariateanalysis. Edmondson grade is regarded as an indicatorof recurrence in PCCCL patients. As recurrence shortenssurvival, the overlap among factors that predict recurrenceand survival correspond to correlations betweenDFS and OS.PCCCL patients were rare.Our study provided 38 PCCCLpatients who confirmed with strict diagnostic criteriain pathology, and suggest that PCCCL is a less malignantsubtype of HCC than CHCC with smaller tumorsize and less vascular invasion rate and indicate that PCCCLpatients may have a better prognosis than CHCCpatients, and revealed different risk factors for recurrencein PCCCL than in CHCC. Edmondson grade, assessed onthe basis of tumor differentiation, may provide a prognosticdiagnosis for PCCCL. The PCCCL patients withhigher Edmondson grades may require more aggressivetherapeutic strategies after their hepatectomies.This study is subject to the limitations inherent to retrospectivestudies. Because it represents the experienceof a single tertiary referral center, it may not be valid togeneralize our findings. Our results do not indicate thatPCCCL has a better prognosis that CHCC of the samesize and with the same vascular invasion profile: a trulymatched study was not possible with the limited numberof subjects in this study. Further, the possibility that tumorcell proliferation and vascular invasion are inhibitedin the clear cell variant of HCC requires further investigation.Although the limitations of our study include asmaller sample size than other published reports, we appliedstricter diagnostic criteria than did other series. Alarger, multicenter study of patients from a larger geographicregion would provide more conclusive results.

临床营养支持包括肠道外营养与肠道内营养支持。这两种营养支持的内容，均由中小分子营养素组成，包括平衡的多种氨基酸成分、长链及中链脂肪、糖类、平衡的多种维生素、平衡的多种微量元素等成分。不同于普通食物。 【营养基质代谢】 营养基质可分为三类：①供应能量的物质，主要为碳水化合物和脂肪；②蛋白质，是构成身体的主要成分，是生命的物质基础；③身体各部分的各种元素，如各种电解质、微量元素以及各种维生素。北京协和医院肝脏外科毛一雷 1．碳水化合物的代谢 碳水化合物是国人膳食的主要成分，为热量的主要来源，经口入胃肠道后以单糖形式被小肠吸收，一半以上为葡萄糖，其余主要是果糖和乳糖。葡萄糖吸收后大部分以血糖形式随血循环分布全身，为身体细胞摄取和利用；小部分经胰岛素的调节转化为糖原。乳糖、果糖也转化为糖原贮存在肝脏和肌肉内。糖原贮存是有限的，总重500g，其中200g是肝糖原，可以转化成葡萄糖为身体利用，其余300g是肌糖原，不能直接变成葡萄糖被身体利用。 胰岛素的作用是使糖原分解停止，促进糖原生成，刺激机体组织利用葡萄糖，并使一些葡萄糖经脂质生成作用转化为脂肪，通过上述作用降低血糖，把血糖调节在正常范围内。应激状态下如感染或创伤初期胰岛素释放增加，但由于糖皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素等亦增加，降低了血糖的利用，可出现高血糖。正常时，血中葡萄糖可被脑、脊髓质和一些血细胞直接利用，而肌肉和其他许多组织则可从脂肪酸代谢获得能量。 2．脂质代谢 脂肪是人体能量的主要贮存形式。脂肪组织中90％是三酸甘油酯。一些不饱和脂肪酸如亚油酸不能由体内合成，必须摄入。肠外输入的长、中链脂肪乳直接进入静脉血流。三酸甘油酯分解成甘油和脂肪酸，部分甘油经糖生成作用转化为葡萄糖；游离脂肪酸则氧化产生乙酰辅酶A，经三羧酸循环释放出能量（35kg/g脂肪）。 3．蛋白质（氨基酸）代谢 人体体重的15％是蛋白质，蛋白质是生命的存在方式。成人平均每天需要蛋白质为1g/kg，用以补充身体蛋白质不可避免的消耗以及身体的生长，组织的修复等。摄入的蛋白质经肠道中的蛋白质水解成肽，最终水解为氨基酸，吸收后经门静脉进入肝脏。 在人体处于分解代谢占优势时（如感染、大剂量化疗/放疗、饥饿状态等），能量摄入不足，肌肉蛋白质首先分解为氨基酸，经转氨或脱氨作用进行代谢。谷氨酰胺流出肌肉。在创伤/感染后，长期肠外营养可导致谷氨酰胺缺乏，从而引起肠粘膜萎缩，导致细菌易位和肠道毒素入血。 【创伤/感染后的代谢反应】 1． 细胞外液有水、钠潴留，钾和磷排出增加。在蛋白质分解的同时，脂肪氧化增加，静脉输入脂肪可发现扩清率加快，机体加速利用脂肪。 2． 糖代谢紊乱 与内分泌变化有明显关系，常可观察到血液中一系列激素水平的增高，并存在胰岛素抵抗，所以在应用肠外营养支持时，要充分考虑到这样的病人对糖的利用比一般病人要差一些。 3． 体重下降 由于肌肉组织和脂肪组织的消耗增加，所以体重下降很明显。 【肠外营养与肠内营养的适应证】 一．肠外营养支持 1． 适应证 ⑴ 高代谢状态：如大面积烧伤、多发性骨折等； ⑵ 胃肠道皮肤瘘以及短肠综合征：两者均有肠道实际吸收面积不足，营养物质不能为小肠充分吸收； ⑶ 直肠及结肠手术的前一天及手术后； ⑷ 急性肠道炎症性疾病：如Crohn病、溃疡性结肠炎等肠道炎性疾病，在急性发作期采用肠外营养支持可使肠道休息，有利于减轻炎症和控制症状； ⑸ 胃肠道梗阻：慢性幽门梗阻、慢性肠梗阻等； ⑹ 肿瘤病人接受大面积放疗或大剂量化疗：由于药物的毒性及胃肠道粘膜的上皮细胞对于化疗药物的易感性，病人常有厌食、恶心及腹泻等反应，肠外营养支持有利于支持病人完成化疗，并减少并发症； ⑺ 轻度肝、肾功能衰竭病人：此类病人的蛋白合成功能低下，可试用肠外营养支持，但不能阻止其营养状况及功能衰竭的进展。 2． 相对禁忌证 休克、重度败血症、重度肺功能衰竭、重度肝功能衰竭、重度肾功能衰竭等病人应慎用。 二．肠内营养支持 1． 适应证 ⑴ 不能经口摄食：①不能经口摄食：口腔、咽喉或食道手术的病人；②经口摄食不足：营养需要量增加而摄食不足，如重度烧伤、重度败血症、化疗/放疗时；③经口摄食禁忌：中枢神经系统紊乱，知觉丧失，脑血管意外等病人。 ⑵ 胃肠道疾病：肠内营养时的营养素较全，要素肠内营养不需消化，无渣并无乳糖，对肠道与胰外分泌刺激较轻；非要素肠内营养也易消化，通过较短的或粘膜面积较小的肠道即可吸收，并能改变肠道菌群。主要适应证有以下几种： ①短肠综合征：由于克隆病、肠系膜血管栓塞等需要大量切除小肠的病人，术后应以肠外营养支持，有的甚至需要长期肠外营养支持，但在适当阶段应采用或兼用肠内营养，有利于肠道发生代偿性增生与适应； ②胃肠道瘘：肠内营养适用于营养素不会从瘘孔流出的病人。要素肠内营养较非要素肠内营养更能降低瘘液的排出量，适用于低位小肠瘘、结肠瘘及远端喂养的胃十二指肠瘘。高位胃十二指肠瘘应从空肠造口给予要素肠内营养； ③炎性肠道疾病：溃疡性结肠炎与克隆病的病情严重时，应采用肠外营养使肠道得到休息，待病情缓解，小肠功能适当恢复可耐受要素肠内营养时，可适当给予连续管饲，可提供充分的热量和蛋白质； ④胰腺炎：胰腺炎病人的麻痹性肠梗阻消退后，可根据情况用空肠内要素营养喂养； ⑤结肠手术与诊断的准备：肠内营养常无渣，可适用于结肠手术或结肠镜检查前2~3天应用； ⑥憩室炎、吸收不良综合征及顽固性腹泻等。 ⑶ 其他：如术前或术后营养补充；心血管疾病经口摄入热量不足；肝功能与肾功能衰竭的病人可分别采用特殊用途的肠内营养；先天性氨基酸代谢缺陷病等。 2． 相对禁忌证 ⑴ 年龄小于3个月的婴儿，不能耐受高张肠内营养的喂养应采用等张的婴儿肠内营养液，并注意补充足够的水分，监测电解质； ⑵ 空肠瘘的病人，无论在瘘的上端或下端喂养均有困难； ⑶ 各种类型的肠梗阻，上消化道出血，顽固性呕吐，腹膜炎或急性腹泻； ⑷ 严重吸收不良综合征及严重营养不良病人，在肠内营养支持之前，应先给予一段时间的肠外营养支持，以改善小肠酶的活力及粘膜细胞的状态； ⑸ 重度糖尿病和接受高剂量类固醇治疗的病人，都不能耐受肠内营养的糖负荷； ⑹ 先天性氨基酸代谢缺陷病的儿童，不能用一般的肠内营养。 【肠外营养与肠内营养的应用】 一．肠外营养 1． 支持方式：目前多应用中浓度葡萄糖－脂肪－氨基酸系统。可由中心静脉输入，也可从周围静脉输入。作中心静脉插管常经锁骨下静脉途径或颈内静脉途径，如从周围静脉作中心静脉插管（PICC），则更为安全，一般情况下，每根导管可保留3个月以上，管理得当可保留1年以上。 2． 基质的需要量 ⑴能量的需要：提供足够的能量是肠外营养支持的一个重要问题。多数病人需要的能量为84kj~126kj（20kcal~30kcal）/kg。目前的肠外营养支持使用葡萄糖加脂肪乳剂作为能量来源，后者提供能量需在50%以下，不仅预防必需脂肪酸缺乏症，还使血中的丙酮酸和乳酸减少。在严重创伤或大手术后3天应适当减少能量的补充，直到创伤程度减轻。 ⑵氨基酸：使用复合氨基酸注射液，一般的用量为1~1.5g/kg.d。 ⑶维生素：肠外营养支持中要注意补充各种维生素。 ⑷水和电解质：水的入量每天以2000ml为基础，可根据消耗和丢失量的情况来增加补充的量。尿量以每天1000ml~1500ml为基础。 成人主要电解质的需要量如下：钠100mmol~126mmol，钾60mmol~80mmol，镁7.5mmol~12.5mmol，钙5mmol~10mmol，磷酸盐10mmol。 ⑸微量元素：对于长时间肠外营养支持的病人，维持体内微量元素的平衡也是个重要问题，如铜、碘、锌、锰、硒等。 3． 肠外营养液的输入技术：各种营养要素最好能在无菌条件下混合在3升静脉输液袋内输入。如果病人特别衰弱，或免疫功能高度抑制，应使用终端过滤器。 二．肠内营养 肠内营养是指经鼻胃/鼻肠管或经胃肠造瘘管滴入要素饮食，可以提供各种必需的营养素以满足病人的代谢需要。在消化道尚有部分功能时，肠内营养可取得与肠外营养支持相同的效果，且较符合生理状态。由于膳食的机械刺激与消化道激素的分泌，加速胃肠道功能与形态的恢复。所以基本原则是：只要胃肠功能允许，应尽量使用肠内营养。 目前已有多种渗透压不高、低粘度的肠内营养商品，可根据需要选用。各类商品通常配成热量密度为4.18kj（1kcal）/ml的溶液，常含有谷氨酰胺、纤维素等成分，以利于肠功能的恢复。术后病人应从肠外营养逐渐向肠内营养过渡。 【营养支持的并发症和预防】 一．肠外营养支持的并发症及预防 1． 中心静脉置管、输液等技术问题所致的并发症： ⑴穿刺置管的并发症：无论是中心静脉置管还是从外周静脉作中心静脉插管，有可能发生副损伤，如气胸、血胸、出血、栓塞、导管过深进入右心室等。因此要求术者熟练掌握技术，严格按照操作规程和解剖标志，插管后均应摄胸片，了解导管的位置，导管尖端应在上、下腔静脉的根部。 ⑵感染：由于导管系统以及营养液的污染，患者体弱并应用多种抗生素以及激素治疗，可导致感染。在治疗过程中出现感染迹象和不明原因的发热时，应想到与导管和输入物有关。检测输液袋内残液，作细菌培养和血培养，拔出导管时管尖作细菌培养，感染往往可以得到及时诊断和控制。 2． 与代谢有关的并发症： ⑴与输入高渗葡萄糖有关的并发症：如高血糖和低血糖、非酮性高渗性昏迷、肝脂肪变性等，应用脂肪供应热卡后，这类并发症已很少见。 ⑵与输入氨基酸有关的并发症：肝脏毒性反应，通常是病人对氨基酸的耐受性不良所致；肝功能不正常的病人，输入苯核族氨基酸时，由于改变了血浆氨基酸谱，可引起脑病，在这种情况下，建议输入含支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸等）高的溶液，应用各种商品氨基酸前要仔细阅读说明书。 ⑶重要的营养基质缺乏：其发生与肠外营养的某种基质，如维生素、微量元素、氨基酸等供给不足有关，象低血磷症、锌缺乏症、谷氨酰胺缺乏症等，要注意补充。 ⑷其他并发症：长期肠外营养支持的病人可发生胆汁淤积，与胆汁中水分减少有关；同时十二指肠/空肠/回肠粘膜缺乏刺激，胆囊收缩素分泌减少。 二．肠内营养支持的并发症及其预防 由于胃肠道本身的吸收和调节作用，代谢性并发症很少见。但经空肠造瘘输入过快或浓度过高，可发生倾倒综合征、腹泻或胀气，建议用输液泵先慢后快，先淡后浓输入，使病人有一适应过程。 配好的营养液应及时应用，或放在冰箱内，用时使之回复室温，避免细菌和霉菌孳生。 （北京协和医院 毛一雷 徐意瑶）

Ann Surg Oncol. 2015 Apr;22(4):1301-7. doi: 10.1245/s10434-014-4117-4. Epub 2014 Oct 8.北京协和医院肝脏外科毛一雷Using Dynamic 99mT c-GSA SPECT/CT fusion images for hepatectomy planning and postoperative liver failure prediction.Mao Y1, Du S, Ba J, Li F, Yang H, Lu X, Sang X, Li S, Che L, Tong J, Xu Y, Xu H, Zhao H, Chi T, Liu F, Du Y, Zhang X, Wang X, Dong J, Zhong S, Huang J, Yu Y, Wang J.Author information 1Department of Liver Surgery, Peking Union Medical College (PUMC) Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and PUMC, Beijing, China, yileimao@126.com.AbstractBACKGROUND: Available tools in liver surgery planning rely on the future remnant liver (FRL) volume. Inappropriate decision might be made since the same FRL volume might represent different liver functions depending on the severity of underlying liver damage. This study developed an alternative system to estimate FRL function and to predict the risk of postoperative liver failure.METHODS: Current study recruited 71 prehepatectomy patients and 71 healthy volunteers. A technetium-99-labelled asialoglycoproteins was given to participants and SPECT was used to capture the intensity of the signal, represented by uptake index (UI). The agreement between preoperative UI values, liver function tests, and Child scores were evaluated. Linear regression was used to evaluate the agreement between predicted UI for FRL and postoperative UI values. Area under the receiver operating characteristic (AUC) curve was used to evaluate the discriminative performance of UI in differentiating patient with high risk of liver failure.RESULTS: Preoperative UIs are highly correlated with Child score (P < 0.0001), especially to identify patients with ascites and elevated bilirubin. The predicted UIs were in close agreement with the actual postoperative UI values (r = 0.95 P < 0.001). The AUC analysis indicated that UI values had a high accuracy in predicting the risk of liver failure (AUC = 0.95, P < 0.0001). The best cut-off point was 0.9 and the corresponding sensitivity was 100 % and specificity was 92 %.CONCLUSIONS: The new methodology reliably estimates FRL function and predicts the risk of liver failure. It provides a visual aid for liver surgeon in surgery planning and risk assessment.

一 肝细胞性肝癌简介 肝细胞性肝癌的发病率虽然较低，但占所有肿瘤疾病的5％，全世界每年约有500,000人死于肝癌（Bosch 1999）。肝细胞性肝癌的发病原因目前尚不十分清楚，有较多因素参与其中，从流行病学调查看，肝癌常发生在患有疾病的肝脏，且存在明显的地理差异。在非洲和南亚，患者常在年轻时就存在黄曲霉素B1和HBV的感染，并进一步发展为肝癌，有时并不一定发生肝硬化。相反，在日本、埃及和南欧，HCV常是主要的致病因素，且肝癌常在年纪较大时发生，并伴有肝纤维化或肝硬化。在中欧和北欧，HCV感染和酒精作用是其导致肝硬化的两大主要因素，在最近10年的法国，60%的肝癌患者均存在酒精导致的肝硬化（Chevret 1999）。肝癌的发病率和临床表现因地理区域不同，致病因素不一而有所差异。在非洲部分地区和东亚国家肝癌有着最高的发病率，大部分患者因浸润性或团块状肿物而被诊断。而在西方国家，在肝脏疾病的随诊中，肝癌常早期阶段就被常规超声检查所发现。在少数HCV感染和酗酒的患者中，肝癌常因肝硬化明显而表现出明显的症状。另一流行病学的重要方面是在发达国家肝癌发病率正逐年增高，而在数年前，其是导致死亡的次要原因。在美国，每年有近15,000新发病例（El Serag 1999），在法国，肝癌的发病率显著上升，每年约有4000例（Deuffic 1999）。发达国家肝癌发病率的增高，一方面是因为诊断技术更加先进同时存在发病率高的地区人群向此移居；另一方面，从流行病学看，HCV的感染和肝硬化病人增多有关。然而，肝癌发病率的增高可能只与其占HCV感染比例的轻度增高有关。另外尚有可能存在这样的假说，重度肝硬化病人存活率的提高导致肝癌的发病率有所增加。如今，肝癌成了肝硬化病人的主要死亡原因，如何预防和治疗肝癌成了目前高度热门的一个话题。北京协和医院肝脏外科毛一雷 二 肝细胞性肝癌的病程 在二十年前肝癌的预后非常悲观，当时的报道几乎所有肝癌患者的发病后的存活时间少于1年（Okuda K, 1985）。现在，这种情况有很大的改观，在西方国家，肝癌手术患者5年存活率可高达70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这可能与早期诊断和治疗效果提高有关。因此，肝癌患者的预后取决于在诊断和治疗时肿瘤的分期。 早期肝癌 日本学者非常细致的描述了早期肝癌的病理变化（36）。早期肝癌是表现为分化良好的非常明确的肿瘤结节。当肿瘤直径增大至1-1.5cm时，肿瘤内部会出现低分化的增生明显的肿瘤组织。肿瘤组织的转移：包括直接浸润和通过门静脉侵犯，一般都发生在直径2cm以上的肿瘤。当肿瘤直径达3cm时，在原发肿瘤组织的边缘逐渐出现了中分化的肿瘤组织。 早期肝癌是多中心的疾病，至少20-60%的肝癌患者在早期诊断时就表现为多发的小肿瘤（26）。美国有学者发现，有10-15%的患者在术中能发现术前未被发现的肿瘤结节（34）。类似的，在肝癌患者进行肝移植而切除的病肝中，50-60%表现为多发的肿瘤结节，其中至少30%在术前经详尽的影像学检查未被发现（34）。有半数肿瘤患者病肝经5mm切片分析后的表现与肿瘤引起损伤的表现一致（37）。肝癌的多发结节可能是单一肿瘤结节在肝内转移的结果，也可能是多中心的发生。最近有研究表明，通过对基因结果的分析，多中心发生肿瘤的病例超过了所有病例的三分之一（38）。 肝癌的早期诊断成了增加治疗可行性的关键要素，现在约30%的病例得益于早期诊断（39）。早期诊断的患者接受了基本的治疗后，疾病的自然病程变得难以理解《?》。少量文献提示未经治疗的早期肝癌3年存活率在13-26%之间。曾有报道估计在肿瘤单发且Child-Pugh分级为A级时3年存活率可高达65%（40），这些回顾性研究的数据大部分常因肿瘤的自然病程而中断，其因为某些未知原因而未治疗。在一些肝病治疗中心，选择合适的患者进行治疗后，5年存活率可在50-70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这些说明了积极的治疗可能能增加肿瘤的自然病程。 中晚期肝癌 晚期肝癌的患者预后，有报道在无法治疗时患者存活少于1年（Okuda K, 1985）。从人群中注册肿瘤患者进行统计其存活率更加确定了这一点（41）。这些肿瘤患者在大约10年前就开始注册跟踪。从那时起，影像学仪器和肝硬化的治疗在进步，因此，未经治疗的肝癌患者的结果也发生了变化。在最近的一些年，超过20个RCTs 报道了肝癌患者未经手术而行保守治疗的情况（39）。在这些患者中，1年和2年的存活率分别为10-72%和8-50%。这些数据广泛的差异反映了单纯通过非手术治疗患者表现的不同性。最近，通过在两个RCTs中对102例肝癌患者随机对照研究肝癌自然病程的观察，发现病程有所修改（42），1、2、3年的存活率分别为54%、40%和28%。对于存活最好的预测是存在肿瘤相关的症状和找到肿瘤侵犯血管和肝外扩散的证据。因此，患者被分为两个显著不同的生活期望组：一部分患者为真正的中期肝癌患者（没有任何肿瘤侵犯迹象的无症状患者），其1、2、3年的存活率分别为80%、65%和50%，而另一部分处于晚期（至少一项预后不良因素）的患者，其1、2、3年的存活率分别为29%、16%和8%。如后文所述，其他一些肝癌分期系统也同样显示了类似的预后情况（2,43-46）。其他一些预后因素包括诸如AFP、碱性磷酸酶、Child-Pugh评分和腹水等。 终末期肝癌 晚期肝癌意味着非常明显的肿瘤相关症状，总体存活少于3月（32，44）。在较早分期中晚期肿瘤的预后受OkudaⅢ期和3-4种行为状态影响。类似，在Child-Pugh C级的晚期肝癌患者也存在非常差的预后。有报道在Child-Pugh C级中6月存活率为5％，且病人常出现自发性细菌性腹膜炎和终末期肿瘤（47）。因此，这些终末期病人因为使存活率不能可信的获得，一般在RCTs中不将其包括在内。在一些RCTs中将这些病人包括在内可能得到了较差的存活率。 三 肝细胞性肝癌的预防 非常清楚，阻止肝脏疾病的发展和肝硬化的速度是最有效的预防肝癌的方法。乙型肝炎病毒感染，目前认为是肝癌的主要致病原因，能通过疫苗进行有效的预防。在台湾，对青少年进行乙肝疫苗的接种已经明显降低了肝癌的发生率（6、7）。这种干预在HBV高度感染率的发展中国家是非常有效的。阻止和治疗HCV的感染在一些国家中也显著的影响了肝癌的发生率，阻止和早期诊断酒精滥用也取得了同样的效果。在西方国家最基本的阻止肝癌的办法是阻止肝纤维化和硬化。在人群中筛查肝脏疾病，和使用非侵袭性诊断肝硬化的方法，仍然是诊断的条件。肝硬化的病人进一步发展为肝癌的危险可根据一些简单的标准进行判断，诸如年龄、性别、导致肝脏疾病的原因和肝硬化的程度。血清中AFP的升高也具有提示性。这些单一的因素使肝硬化患者根据肝癌发生可能性的不同而分成不同的亚群。组织学表现能使这一分类更加精确。在肝活检中出现一个较高的增生指数，如“不典型增生”的（8、9），或者发育不良的大细胞（10）都是提示肿瘤发生的病变。在一些更大宗的研究中发现，这些因素和一些可能的环境因素如吸烟等也增加了肿瘤发生的可能性。化学治疗进行预防正成为高危患者的一项实验性方法。到目前为止，基本的化疗预防已经被理所当然的应用于HCV相关的肝脏疾病中。IFN预防的有效性在一项非随机的长期研究中被观察到（11），可能是IFN的抗病毒效果或者是其与利巴韦林相关。到目前为止，只有两个随机对照实验研究在肝硬化患者身上观察到了相反的结果（12、13）。不同的药物如Polyprenoic acid在基本的化疗预防中是一种有希望的方法。Polyprenoic acid已经在动物模型显示了其化疗预防的效果，其能有效的阻止经切除治疗后的新肿瘤的发展（14、15）。 四 肝细胞性肝癌的诊断 在西方国家，肝硬化患者存在平均年发生率为3-4%的癌变率。在这些患者中，一些高危因素的患者是筛查和化疗预防的理想对象。虽然并没有肝癌筛查有益于存活率的报道（16），但还是有建议肝硬化的患者要常年进行肝癌筛查。目前这在发达国家的肝脏病学者中非常流行（17、18）。对肝脏疾病患者进行监测的目的是能在早期发现肝癌，这样肿瘤可以切除，从而降低肿瘤相关的死亡率。小肿瘤的发现非常重要，尤其是直径小于2cm的肿瘤，不仅能非常合适的进行切除治疗，而且在这种小肿瘤时很少有侵犯周围肝实质的趋势。 关于肝癌筛查的方法已经达成共识，综合考虑各种方法的有效性和花费。首先，定期检查血清AFP是敏感性不高、特异性不强，在临床中不宜使用的筛查手段（19）。在肝硬化患者中血清AFP常间断升高，但在小肿瘤患者中常不能非常显著的升高。因为，如果开始重新生长过程的分界评估为正常水平的上限，那花费将非常巨大而只有非常有限的益处，而如果分界评估上升到几乎是诊断水平如400ng/ml，那敏感性将非常差。因此，血清AFP这一非常流行的肿瘤标记物被放弃作为随诊筛查指标。第二，在影像学工具中，CT扫描与MRI已经被放弃作为筛查方法，因为其经济问题和相关的损伤性，超声已逐渐成为筛查的唯一使用方法。然而，超声具有操作者依赖性，同时，在一些情况下根据患者的特征（如肥胖），肿瘤的特征（等回声）或位置（膈下区）和非肿瘤实质（脂肪变性结和大结节性肝硬化）较难区别。尽管如此，超声仍能在肝癌直径小于3cm前诊断发现，而且比例超过85%。 对于在硬化肝中发现的结节根据病变直径的大小来选择进一步检查（表1）。在直径小于1cm的结节仍较难确诊为肝癌，进行短期随诊是比较合适的做法（20）。存在于某些单发大结节（不典型结节）或肝癌，或甚至生长缓慢但可能是肝癌的同类组织中的结节有些时候能消失，尤其是脂肪变性结节时。直径1-2cm的结节应该通过检测血清AFP和影像学检查如CT或MRI，甚至依靠活检取组织学病理来确诊。相反，在直径大于2cm的结节，肝癌的诊断具有高度可能性，根据表1的无创的检查规范能得出更准确的诊断（20） 表1 肝硬化患者经超声发现肝脏新结节后的进一步检查程序 结节大小 肝癌的诊断 进一步检查程序 <1cm 不肯定，<50%最终确诊肝癌 3月后复查超声：如果生长进行下一步检查 1-2cm 可能 血清AFP、CT和（或）MRI，诊断需活检，但40%为阴性。 2-3cm 高度可能 血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检显示没有过多血管生成 >3cm 几乎确诊 血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检很少提示，寻找血管侵犯。 一些研究显示监测增加了早期诊断率，也在一定程度上增加了手术治疗的可能性（表2）（21-27）。但是，他们并没有显示增加了存活率。这种情况可能是因为以前超声操作的局限性、缺乏明确的诊断指标（组织学证据常较难获得），因此，在大多数病例中早期手术较难进行。所以，这些过程中的经济－效益评价较难进行，因为相关的存活率仍然不能明确。如今，超声工具的广泛使用，手术治疗手段进步进入新阶段。某些倾向为癌的单发结节（28），如果不是原位癌，可能有助于通过微创手段决定切除它们。 传统上，同其他肿瘤类似，肝癌的诊断依赖于组织学和细胞学证据。已经有文献报道对于小和大肿瘤活检的局限性。在一些小的早期肿瘤，活检阴性的比例高达40%（29），而且一部分肿瘤在超声和CT引导下较难到达准确位置。对于大肿瘤，活检的并发症：腹腔内或肝内出血或肿瘤经穿刺种植，已经有明确的报道，且并发症的发生率在3%。这一高比例理所当然的使经过非肿瘤实质的细针穿刺活检减少到最少，但对于非常有经验的医生，严重并发症的发生率仍维持非常低。在一小块组织标本中通过分化良好的肝癌来建立非常正确的诊断尚有一定困难，可能尚需更多的标本或细胞学涂片，而每一步骤都需要承担一定风险。活检的局限性导致无创性检查的使用，主要依赖于影像学（20）。 新的影像学工具，诸如CT、MRI，在动脉期早期以及肝实质期和门静脉期注入对比剂从而提供了对肿瘤的研究（30）。肝癌具有较多的动脉血管，且能迅速排出，在门静脉期表现为少血管。另外的征象有：存在包膜或假包膜，在肿瘤内部存在脂肪和坏死组织。经典的表现为肿瘤在T1-加权象表现为短T1，，在T2-加权象表现为长T2，但是这种发现与多动脉血管形成相比，敏感性较小，可信度较低。在肝病灶中，只有少数是多动脉血管的：一些转移性病灶如神经内分泌肿瘤、肾癌和其他一些肿瘤，在这些病在硬化肝中很少；一些肝血管瘤在MRI中非常典型，而血管肌脂肪瘤也是特殊的。通过对CT或MRI的研究，发现在硬化肝中多动脉血管的小于2cm的结节区表现非常接近肝癌（31）。 最近，一些专家建议用无创检查标准在肝硬化患者中诊断肝癌（20）。这些检查标准的理论基础是：（a）肝硬化病人中肝癌的发病率高；（b）在硬化肝中任何病灶的生长都有较高的成为肿瘤的可能性：发育不良的巨大结节（单发的增生灶常导致癌症）和more frequently an established HCC；（c）大多数肝癌具有多血管网，与其他病变相比多血管供应缺乏或中断。肝癌诊断的确立依据：两种影像学工具共同发现大于2cm的多血管供应的结节，或一种影像学工具有阳性结果且AFP>400ng/ml(20)。这些诊断标准简单、特异、容易使用。显然，它们没有归纳所有的条件，因此肝癌的诊断能在没有组织学依据时而做出。在硬化肝中，一个病灶的生长常伴有进行性的血清AFP升高（即使低于400ng/ml）或在非硬化性肝中一个多血管肿瘤的生长也常伴显著的血清AFP升高。这些无创性标准在对大肿瘤的诊断已经适用，另外，新的诊断标准也需进一步发展以包括直径小于2cm的肿瘤。 五 肝细胞性肝癌的分期 肿瘤的分期应有助于选择适当的主要及辅助治疗方法，评价预后，帮助评价治疗效果，交流信息（48）。在肿瘤学上，固体肿瘤患者的预后只与肿瘤的分期相关，其他一些辅助因素如年龄或组织学分级很少考虑。然而，肝癌患者构成了特殊的肿瘤。在多数肝癌个体中存在肝硬化，这种情况常与实体肿瘤相关，同时决定着治疗的可能性和效果。相应的，肝癌的预后具有较高的复杂性。欧洲肝脏研究会专家组认为有四方面相关因素：肿瘤的分期、肝功能损害的程度、患者的一般情况和治疗的效果（20）。这些情况（Child-Pugh、TNM、肿瘤的状态）的一种对于评价预后系统有决定性作用（marginal usefulness）。Okuda分期（32）不能区分早期和晚期肝癌，多用于鉴别终末期肿瘤患者。 因为缺乏一个普遍使用的分期系统，在2期实验和RCTs的队列研究结果中描述的疾病自然病程和存活率存在差异。这种差异反映了用于肝癌分期的系统不能区分患者的发展阶段。最近，五个新的系统正克服这些困难，努力建立一个有用的肿瘤分期（2,43-46）（表3）。 法国分期建立于对761例患者的分析上，在这些患者中47%接受了特殊的治疗（2）。这一分期包含了五个分值变量将患者分为3期，其2年存活率分别为51%、16%、3%，分别反映了这个研究群体中主要包含了晚期患者。这一分期要应用于所有肝癌患者尚需进一步改进。 意大利肝癌研究组织（CLIP）分期（43）建立于回顾性研究，一些作者和研究组在前瞻性研究中进行了应用，其包括4个评分变量，形成了7期系统。它与Okuda分期和TNM分期相比具有较好的分辨差别能力。亚洲研究组报道的存活率与先前作者报道的明显不同，经过协商确认（49）。但这一分期也有限制性，它不能用于为每一位患者选择合适的治疗方法。 巴塞罗那临床肝癌组织的分期（44）基于巴塞罗那研究组对多个队列研究和RCT研究的结果。这一分期不是评分系统，因为在一些研究中并没有依靠预后因素来识别进行分类分期。分类使用的系数包括：肿瘤分期、肝功能状态、身体状况、肿瘤相关症状，同时治疗算法与另4种分期相类似（39、44）。实践已经显示这种分期方法最适合于治疗指导，尤其是选择早期能进行手术治疗的患者（50）。但是，到目前为止尚未被广泛接受。 香港学者通过对926例患者分析得出经验进而描述了分期系统，这些患者中大多数为HBV感染相关的肝硬化（45）。中国大学预后指数（CUPI）认为有6个预后变量，将患者分为3期。作者认为这一分期系统对于存活率的评价优于CLIP评分和Okuda分期，虽然它对于早期患者的区别存在问题，因为最好的1年存活率在50%左右。 传统的TNM分期系统只包含了肿瘤分期相关的变量，经过外科大部分的验证，显示并不能很好的反映预后，不论是手术切除（51）或肝移植（52）。根据557例患者进行肿瘤切除（46，53）后观察的结果，最近提出了修改的建议，包括肿瘤分期和肝纤维化的情况。新的4分期系统可能在肿瘤切除的层次上有所进步，但对于非手术的患者是否适用尚有争议。 关于改进肝癌的分期和预后期望的研究仍然在努力进行，目前在全世界范围内尚无统一的最好分期。也有认为早期肿瘤患者的存活因手术治疗而改变，预后期望应包括手术相关变量。相反，多数晚期肿瘤手术治疗的效果是非常微弱的。在表3中最佳分期存活率的差异（3年存活率80-25%），正说明了一些研究包括了晚期肿瘤患者而这类患者只有非常少数有治疗效果。在这些研究中，治疗变量可能不认为与预后期望相关，所有患者使用相同的变量可能显得更加合适（2，43，45）。无论如何，作为临床目的，将患者分为相关等级，可能很粗糙，但每个等级有一个预后（20），这样更有助于交流。 六 肝细胞性肝癌的治疗 在治疗肝癌患者之前需明确一些情况：无肿瘤肝功能如何？肿瘤的大小形状？患者的一般情况如何，年龄，对生活质量的要求？无肿瘤肝的功能是必需的。在欧洲，大约85-90%的肝癌患者有肝硬化（2,40,42-44），而其余患者常有肝病。没有肝硬化的患者是进行肿瘤切除或其他治疗方法的合适人选，这些方法常损伤肝功能，如化疗栓塞。肝硬化患者比较复杂，肝硬化失代偿的肝癌患者不适合于任何有损伤的方法，不论是手术或放疗。对于这些患者统一认为一线选择是肝移植（20）。Child-Pugh A级只有单一肿瘤的患者在决定肝移植时需要复杂的评价。对这类患者损伤性治疗应该避免，因为将导致肝功能失代偿且预后通常不良。许多选择标准已经被采用，如吲哚花青绿清除率、血清胆红素和门静脉高压（34,55），或转氨酶水平。这些标准已经用来计划切除，且也能推测是否应用化疗栓塞，后者将对无肿瘤肝产生缺血损伤。 在所有的病例中对肿瘤周围的评价，如寻找卫星病灶，门静脉血栓是必需的，可以通过超声、CT或MRI。因为血管造影术的损伤性和其他影像学技术的进步，血管造影术一般作为补充方法。在选择的病例中，应检查是否有肝外扩散如胸部CT扫描或骨扫描。出现门静脉侵犯和转移提示预后较差并且需排除大部分可能的治疗干预（2,42）。最后，在决定某种治疗措施时患者的一般情况必须进行评估。所有的病例中，这些情况应通过对Karnofsky指数或PS实验进行分析，这样能决定终末期患者不适合于多数治疗措施（39）。肝移植患者的选择需根据不同的标准，因为肝功能衰竭（甚至包括普通状态）的变量很少相关，虽然它们可能增加围手术期的死亡率。在这一点上，心血管和肺功能以及其他系统功能的评价是重要的。众观所有因素，临床医生必须考虑到第一可能的手术治疗方法：肿瘤切除、肝移植、经皮肿瘤破坏。 6.1治疗方法 现在极少数治疗方法能将肿瘤完整去除。外科治疗方法在应用适当时能将肿瘤完整去除。经皮治疗方法也被证明能完整的去除肿瘤的重要组成，如果肿瘤大小小于3cm。接受这些方法的患者都被期望已经增加了存活率，虽然这种假设来自观察研究（表4）。没有RCTs比较过这些治疗方法，没有肯定的线索提示最好的结果和最佳经济效益比。因此，对于肝硬化代偿的单一肝癌患者的一线选择至今没有统一，每个研究组应根据自身的资源和技术建立首选的治疗方法（20）。 6.1.1 肿瘤切除 肿瘤切除是没有肝硬化的肝癌患者一线治疗方法。在西方国家只有5％的病例能应用（39）。在20世纪80年代，在肝硬化患者中选择肿瘤切除导致不能接受的存活率，其3年存活率低于50%（56）。现在，这种选择已经被改进以避免产生治疗相关的并发症，如肝功能衰竭。一些研究组认为Child-Pugh A级的单一肿瘤患者是选择的目标人群，但这一粗糙的标准仍与不能接受的死亡率相关。有经验的研究组改进了对患者的选择，建议对于单一无症状的具有良好肝功能储备的肝癌患者（也被称为Child-Pugh 超A）进行切除（34,35,54）。日本学者用吲哚花青绿潴留率来决定最佳患者（54），这种方法在西方国家并不是常规适用。在欧洲，门静脉压力和血清胆红素也被当做对好的指标来选择合适的手术患者（34,55）。临床相关的门静脉高压被定义为肝静脉压力梯度>10mmHg（55），食管静脉曲张，和脾切除后血小板<100,000/mm3。因此，没有门静脉高压且胆红素正常的患者5年存活率能达70%，而存在门静脉高压则使存活率下降至50%，对于更差的患者（门静脉高压和不正常胆红素）下降至25%(34)。5年存活率50%，围手术期死亡率低于3%，已经被认为是这种治疗手段应该具有的最小价值。 尽管切除手术严格的选择合适的患者，但50%的病例在3年中存在肿瘤复发的并发症，进而使远期存活率变差（34,35）。在这些病例中，微血管的侵犯、差的分化程度和卫星灶被认为复发的最好预兆（34）。这些因素可能与肿瘤的复发相关而非新肿瘤的发生。Chen等（38）进行了比较基因组杂交得出了染色体畸变序列从而区分了复发肿瘤（由原肿瘤扩散而来）和新发肝癌（与原肿瘤无关的新病变）。这种基因的改变能将肝内转移灶（35%）与新发肿瘤（35%）区分开，但其余病例中没有特异性。更进一步的分子生物学研究将用来区分每种实体肿瘤的发生率。 术后高复发率使这些患者成为评价术后预防性药物的最好选择。这些方法包括预防肿瘤复发的药物，如辅助化疗/化疗栓塞术，动脉灌注I131-碘化物和合适的免疫治疗，或其他预防新发肿瘤的药物如：视黄醛、IFNs（表4）（14,57-59）。在术前或术后辅助化疗或化疗栓塞术在4个RCTs中并没有显示有任何益处。通过对97例患者的评估证明术前动脉灌注表阿霉素对于肿瘤复发和存活率没有明显的帮助（57）。相反，令人鼓舞的结果是：灌注放射性I131，合适的免疫治疗和非循环中的视黄醛。一个唯一的RCT观察了HBV相关的肝癌患者术后使用灌注放射性I131的治疗，报道了肯定的结果（58）。类似地，通过对150名日本患者注射活性淋巴细胞，观察到合适的免疫治疗能预防术后2年的复发（59）。这是昂贵和复杂的治疗，在临床上难以常规应用。最后，在89例术后（切除或经皮酒精注射）患者中应用视黄醛，发现其防止了新肿瘤的发生（14）。然而，结论只有通过对少数的患者的研究发现得出的，尚需更多实验证实。因此，这些方法尚没有被世界范围接受成为标准的术后预防药物。 6.1.2 肝移植 肝移植已经成为临床上治疗肝移植的方法。在选择合适的患者时，这种方法能同时治疗肿瘤和肝硬化。在20世纪80年代，肝移植后的高复发率（32-54%）和不良结果（5年存活率<40%）与选择标准较宽相关，当时选择标准包括：肉眼血管侵犯、淋巴结转移和肝外扩散（56,60）。这些不满意的数字使部分学者对肝癌患者的选择产生了思考。在90年代肝移植的第二时期面临着这一问题。一些研究组通过选择合适的患者（单发肿瘤直径小于等于5cm或最多3个结节小于等于3cm）报道了5年存活率70%，复发率低于15%（33,34,61）。这些研究显示不仅选择标准严格，而且等待时间小于6个月。TNM分期系统是否是肝癌患者在肝移植前进行分期的有效分期系统是被怀疑的（52）。在这些年，多个中心认为肝移植是早期肝癌的一线选择。然而，理想的患者一旦被确定，一个共同的意见是在术后5年存活率要超过50%（62）。 目前，一种新的情况正变得突出。在所有的国家都出现了供体的缺少，进而导致等待时间延长，降低了原先的好的报道结果。在美国和欧洲的领导组面临等待时间超过12月，器官共享联合网络（UNOS）的数据显示因等待而不能移植的患者数等于有效进行移植的患者数（63）。中途推出率大约占所有病例的20-50%，这对于多数研究组来说是一个重要的临床问题。这一情况也比较广泛，但不频繁，没有肝癌的患者列表，被问及肝脏的分配（供给）情况。在美国，UNOS已经形成一种模式，将肝脏疾病终末期的患者根据综合评分分配，内容包括血清胆红素、凝血活性、肌酐水平和肝病的病因学，对无肿瘤患者，24-29点之间不同的分数对于肝癌患者（64）。在临床实践中，这一原则可能表现为对肝癌患者优先，但真正的矛盾并不清楚。 许多策略正在被计划用来改善肿瘤发展和等待供体之间的矛盾。辅助治疗――经皮肿瘤切除、化疗栓塞或者甚至化疗－－已经在一些观察实验中被评价。目前，没有线索表明这些治疗措施对存活率有益，因此，需要随机实验研究（39）。只有经济－效益比分析6个月存活好处时建议辅助治疗如切除或经皮治疗，而非传统治疗（65）。边缘肝脏、domino和切片肝移植的观点正被改变，只有少部分病例进行了如此操作。 活体供肝肝移植（LDLT）作为一种可行的方法正被采用并改变着尸体供肝肝移植（66）。全世界已经有超过2000例使用了右肝叶进行成人活体肝移植。活体肝移植被认为是能改变早期肝癌的治疗现状，尤其是在需要较长时间等待供体的国家或发展尸体肝移植有困难的地区。然而，虽然供体的束缚没了，但同样需要面临的是供体有0.5%的死亡率和约20%的发病率。目前，包括肝癌的小系列研究已经有发表，但有关它们长期结果的研究尚不清楚（67）。研究分析表明早期肝癌患者在等待超过7个月时活体肝移植比尸体肝移植经济有效（68）。 尸体肝移植的标准选择策略是依赖于严格的肿瘤大小限制。这一策略近期被提出疑问。当肿瘤大到6.5cm或3个肿瘤小于4.5cm时，有报道5年存活率高于70%（69）。几乎同时，西奈山研究组报道了术前扩展了选择策略（肝癌>5cm，肝内门静脉受累）（70）。在80例患者中，只有43例患者有效的进行了肝移植，5年存活率44%（55%为5-7cm肝癌）（70）。这些发现更加坚定了在选择患者时要根据术前的分期，而非病理发现。这可能能避免不公平的情况，尤其在供体缺乏时。相反，扩展的选择策略可能能适用于活体肝移植，这种移植被认为是没有等待时间的没有使用限制的方法。一套扩展的策略已经被计划，希望能不仅在单一肿瘤《7cm，三个结节《5cm，五个结节《3cm的患者中5年存活率达50%，而且在根据传统策略任何治疗超过6个月的患者中达到相同效果（39）。 6.1.3 经皮治疗 经皮治疗被认为是创伤最小的治疗方法，是非手术治疗肝癌的最好选项（39，71-74）（表4）。肿瘤的切除通过使用化学物质（酒精、乙酸）或通过改变肿瘤细胞的温度（射频、微波、激光、冷冻消融）。经皮酒精注射（PEI）在70%的《3cm的肝癌患者中有完全反应，被认为是金标准治疗（39,71）。选择Child-Pugh A患者治疗5年存活率达50%（35,71）。射频消融技术的广泛使用逐渐替代了酒精注射，根据所用发动机的不同，既可用单或多电极头电极，也可用带有J-钩的单电极。它既可经皮肤使用，也可通过腹腔镜或在剖腹术中应用，有报道，它对患者所产生的反应至少能同酒精注射相同，在少量对话（sessions）上更显著（72）。RF提供了对3cm以上肿瘤的抗肿瘤好处，而经皮酒精注射并不能破坏肿瘤内的分隔。目前，从一项88例患者的研究组中观察发现肿瘤直径在3.5cm以下，通过RF治疗5年存活率为33%（73）。然而，RF切除肿瘤的好处与经皮酒精注射的比较尚需通过大型的RCT来评价。其余治疗方法要么与较高的并发症（如冷冻消融术）发生率有关，或者没有被证明有任何好处（微波凝固术），要么尚在实验阶段。 治疗反应的预测不仅在于大小（《3cm）（74）而且在病变的形状（完整包膜或侵犯）（71）。Kojiro（36）最近描述了106例切除的直径小于2cm的肝癌的病理。在多数肿瘤的常见类型（很清楚的结节类型）中，局部转移（距离结节《10mm）观察到10%的病例，显微镜下发现门静脉侵犯高达25%。这种情况提供了一个原则，在肿瘤周围建议1cm安全环，尤其是肿瘤大于2cm，不管是否经皮治疗的使用。 肝癌治疗反应的评价，尤其是经皮肿瘤切除，是非常麻烦的。反应的定义是根据已有的通常的评价策略来决定的，在不同的实验中能够取不同的指标比较。根据应用的策略反应率各样，为了后期治疗失败和局部复发建立了定义。传统的WHO的策略已经变得不统一使用（75）。最近，国立癌症研究所（the National Cancer Institute）采用的标准策略称为固体肿瘤反应评价策略（RECIST）（76）。同样的，欧洲肝脏研究会肝癌专家组建议使用修改的WHO策略（20）（表5）。简言之，三种考虑通过这种规定被采用：（1）治疗4周后通过螺旋CT或MRI来评价术后反应被认为是金标准；（2）测量能生长的肿瘤（通过螺旋CT鉴定发现面积增大）直径，而非所有肿瘤直径变化；（3）局部复发被认为是治疗失败。这些指南的目的在于能统一在肝癌领域所使用的策略。 6.2 姑息治疗 西方国家，大部分肝癌患者诊断时已经在晚期，通过不统一的医疗设备进行治疗，很少能达到完全反应（39，50）。在过去的25年中，缺乏对这些患者标准治疗的二期设计和预期实验。最近对过去治疗未切除肝癌的随机实验的系统回顾，已经对所有治疗类型得出了61个研究评价（77）。这项研究表明没有大型的包括超过1000个样本的随机研究，那被认为是治疗线索的主要来源，只有少数几个研究超过了100例患者，样本的大小被认为是在研究稀有疾病时刚刚能接受的水平。在所有的研究中，只有26个研究包括了保守治疗的控制组，这在研究鉴定存活率好处时被认为是必须的（20）。这些研究中分析了下列各项治疗的效果：栓塞术、化疗栓塞术、动脉或全身化疗、局部I131放射治疗、质子束放疗、激素化合物、免疫治疗和其他治疗方法（表4）。 因缺乏大型的RCTs，固体肿瘤经过某些治疗措施后对存活率的好处只能从小型RCTs的meta-分析中获得（78）。这种技术使有用信息得到整合，从而能对某些没有足够样本大小的简单研究中的治疗效果提供评价。需要操作meta分析的情况也在肝癌领域应用。首先，需要足够的患者加入一设计良好的RCTs中以评价某一干预措施的效果。同一病例，两种治疗措施，栓塞术/化疗栓塞术和tamoxifen。所有其他治疗手段都已被评价，在一系列小研究中，这些小研究提供了单纯的结论并没有足够的统计意义。这只是说明没有足够多的数据来说明这些治疗的效果，而并不是得出它们没有效果的结论。这是关于局部I131放射治疗、奥曲肽、IFN的免疫治疗的例子。原先实验中关于IFN（79）和奥曲肽（80）的可喜的结果最近发表了相反的阴性结果（81,82）。其次，在以前的实验中只有少部分实验包含了没有治疗的对照组，这是描述存活好处所必须的。动脉内化疗已经在10个RCTs中被评价，但只有其中两个包括118例患者比较了积极和非积极治疗（83,84）。尽管这种治疗获得了20-30%的反应率，但并不能获得肯定的关于存活率好处的结论，尚需更多的观察。类似的地，全身化疗已经在9个RCTs中有评价，但只有2个包括非治疗对照组（85,86）。关于这种治疗对于存活的好处尚缺乏，只有5-15%的病例有反应，且伴随这相关的毒性。 其他关于治疗分析和目标人群研究必须考虑，它们是同源的。例如，一些治疗能通过肝动脉给予。栓塞术/化疗栓塞术目的在于破坏动脉血供导致组织缺血坏死，然而，动脉化疗也称lipiodolization，目的只在于提供化疗药而非阻断血流。这两种治疗方法太不一样，所以不能在一块分析，正如在以前Meta-分析中所期望的那样（87）。 6.2.1 动脉栓塞术 动脉栓塞术对于不适合于放疗的患者最广泛使用的治疗方法。栓塞药物，通常是明胶，可能给予相关动脉化疗药物与碘化物（lipiodol）的混合物。阿霉素、丝裂霉素、顺铂是最广泛应用的抗肿瘤药物。二期实验已经估计了部分反应率范围在20-70%，不论有或无相关的化疗。可观的抗肿瘤效果刺激着一些研究组进行预期实验。目前，有7个RCTs正在比较栓塞术和传统的治疗/亚合适治疗，包括了总共518位患者（88-94）。这些实验中的5个评价了阿霉素和顺铂进行化疗栓塞的效果。动脉栓塞术是一类非常有效的抗肿瘤治疗方法，在15-55％的患者中获得了部分反应，有效的延缓了肿瘤的进展，阻止了肿瘤血管改变（88-94）。在最近的两个实验中报道了化疗栓塞对于存活的好处（92,93），虽然这种趋势早在以前的实验中被认识（90）。对所有数据的meta分析显示了栓塞术/化疗栓塞术与对照组相比对于存活率的有益效果（77）（表6）。治疗组2年存活率是41%，而对照组是27%，化疗栓塞术而并非单独栓塞术的存活率有显著差异。 随时间的推移而反应仍维持，存活益处可能从中而来。然而，治疗反应者的益处获得并不能抵消治疗诱导的肝功能衰竭。最重要的副反应相关的非肿瘤肝组织的缺血坏死。这尤其打击了肝功能失代偿或肝功能衰竭（Child-Pugh’s B-C）的患者，在这种情况下，这种治疗方法不能推荐。是否病因学（病毒性肝炎或酒精性肝硬化）影响着治疗反应是一个值得更多观察的项目。从所有的这些数据看，化疗栓塞术对于未切除的肝癌患者群组可以推荐，因为可能对存活率有益处。那些人中最合适的人选是有肝功能储备、多结节肿瘤没有症状、没有血管侵犯或肝外扩散。 抗雌激素药物治疗晚期肝癌的观点也是值得争论的。目前，7个RCTs已经他莫昔芬（tamoxifen）与传统治疗进行了比较，包括了898例患者。这些研究的meta分析显示他莫昔芬缺乏抗肿瘤的效果以及对存活率的益处（77）。在90年代早期报道的经敏感性分析得出他莫息昔芬正面作用结论是一些低质量的实验结果（95,96），之后再也没有在设计良好的随机对照实验中被观察到（97）。 七 肝细胞性肝癌的前瞻 尽管在最近一些年中，肝癌的总体存活率有所进步，但该病的预后仍不乐观。肝移植提供了长期存活的期望，但只能在发达国家的少数患者中应用。其他治疗方法如肿瘤切除或经皮肿瘤切除，但并没有排除3年复发的发生。这种情况可能在将来几年有所改观，因为如下的原因：对HCV和HBV患者进行抗病毒治疗降低了患者发展为肝硬化的比例，减少了肝癌的发展。在硬化肝中，化学预防和早期分子诊断的进步，对高危患者非常有益。如今，鉴别那些肝癌高危的肝硬化患者已经成为可能。将来，将有更多更精确关于危险因素的知识，以有助于根据肝癌的发病率将患者分类。在这种理想情况下，化学预防和监测将根据危险程度而变的简洁明了。预期实验应能明确化学预防或抗病毒治疗在诱导小肿瘤消失（肿块消失）是否有效，正如已报道的视黄醛一样。这可能非常有效的预防肝癌。最后，随着监测的进步，随诊制度和影像学技术，认识1cm的肿瘤将成为可能。建立癌前病变和原位癌的分子结构图是必需的，这将能提供肝癌的分子学诊断，分子生物学为肝标本和外周学中蛋白研究提供了可行的工具和手段来达到目的。 肝癌的治疗将也有进步。肝癌诊断的进步与无创外科技术的应用，如腹腔镜切除，可能能增加这一技术的应用。类似，通过split肝移植和活体肝移植患者数目的将有轻度增加。新的辅助治疗对于在等待时间中减少肿瘤生长需更多客观的评价和比较。最近有报道显示经皮治疗至少对于小肿瘤有帮助，同时经皮治疗技术的进步使其应用被更广泛的关注。尽管新技术各种各样如经动脉酒精注射，经皮酒精注射已经显示了其限制性。RF对于在3cm以上肿瘤时可能能显示其优越性，而经皮酒精注射并不能破坏肿瘤内的分隔。应用MRI而测量肝内的温度将成为可能，从而推测将来通过开放式MRI引导实时体温监测来手术操作。在更长的时间里，更多的物质设备将能通过超声来达到温度损伤。 尽管广泛筛查，一些患者仍然在晚期才被诊断，寻找非常有效的治疗方法是必需的。我们必需记住肝癌常发生在硬化肝中，两种疾病都表现的非常难治疗。例如，有利于肝细胞凋亡的药物对于有活跃炎症的患者是有害的。增加血管生成，在多数肿瘤中即使非常明显，也存在或推测对肝硬化患者肝组织缺氧有好处。因此，目的在于阻断血管内皮生长因子的新的抗血管生成药物的实验需小心进行。利用T细胞对肿瘤抗原敏感性的免疫治疗已经用于预防肿瘤切除后的复发（59），并且有望能推广到其他方面。通过将基因转移到干细胞来诱导肿瘤特异性效应T细胞的免疫基因治疗在固体肿瘤上已经得到有希望的结果（98）。其他类型的基因治疗如在肿瘤内免疫刺激细胞因子需给出观察治疗和毒性向量的原理。以存活率为首要观察点的大型RCTs的迫在眉睫。 参考文献： 1. Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of ……1999 2. Chevret S, Trinchet JC, Mathieu D, Rached AA,……1999 3. El Serag HB, Mason AC……1999 4. Deuffic S, Buffat L,……1999 5. Okuda K, Ohtsuki T,…… Cancer 1985 6. Mazzaferro V, Regalia E, ……..N Engl J Med 1996 7. Llovet JM, Fuster J, Bruix J……. Hepatology 1999 8. Arii S, Yamaoka Y, ……Hepatology 2000

Mao Y, Du S, Ba J, Li F, Yang H, Lu X, Sang X, Li S, Che L, Tong J, Xu Y, Xu H, Zhao H, Chi T, Liu F, Du Y, Zhang X, Wang X, Dong J, Zhong S, Huang J, Yu Y, Wang J. Using Dynamic99mTc-GSA SPECT/CT Fusion Images for Hepatectomy Planning and Postoperative Liver Failure Prediction.北京协和医院肝脏外科毛一雷Ann Surg Oncol, 2014 Oct 8.

Biosci Trends.2015 Apr;9(2):111-6. doi: 10.5582/bst.2015.01049.北京协和医院肝脏外科毛一雷Hepatitis B virus promotes autophagic degradation but not replication in autophagosome.Yang H1, Fu Q, Liu C, Li T, Wang Y, Zhang H, Lu X, Sang X, Zhong S, Huang J, Mao Y.Author information 1Department of Liver Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences.AbstractIn this study, we investigate the relationship of hepatitis B virus (HBV) infection and autophagy. HepG2 cells and HepG2 cells infected with HBV (HepG2.2.15) were transfected with GFP-LC3 (green fluorescence protein conjugated with microtubule-associated protein 1 light chain 3) expression vector and autophagy status was then examined with confocal microscope. HepG2.2.15 cells were further treated with serum-free medium or 3-methyladenine (3-MA), and subjected to Hepatitis B core antigen (HBcAg), Hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis B polymerase protein detection by immunohistochemistry. Localization of the GFP-LC3 and the HBV proteins was observed by confocal fluorescence microscope. The level of SQSTM1/p62 protein was also evaluated by Western blot analysis. In contrast to a diffuse distribution in HepG2 cells, GFP-LC3 formed distinct punctate dots, which were further enhanced by nutritional starvation, in HepG2.2.15 cells. The expression of hepatitis B polymerase and HBcAg, but not HBsAg, was positively correlated with the autophagic intensity. However, no co-localizations were observed between HBV proteins and autophagosomes. Suppression of autophagy reduced the expression of hepatitis B polymerase and HBcAg, but not HBsAg. Western blot showed that SQSTM1/p62 protein level was declined in HepG2.2.15 cells comparing HepG2 cells, and further reduced while upon serum starvation. In conclusion, HBV infection induces autophagic degradation and autophagy. Autophagy is critical for HBV replication. However HBV replication does not take place in autophagosomes.

Wip1-/- ameliorates hepatic ischemia/reperfusion injury via PI3K/Akt activationBackground: Liver is the largest organ in the body. It constitutes 2.5% of the body weight and receives approximately 25% of the cardiac output via both the dual blood flow and the portal vein as well as the hepatic artery, the latter of which contributes to 75–80% of the total flow and >50% of the total oxygen supply. Warm ischemia/reperfusion (I/R) injury is a common acute liver injury in clinical scenario. The Pringle manoeuvre in many liver surgeries is one of the many causes. By now researchers have found out that I/R can be mediated by many mechanisms including the pressure change in liver sinusoids mediated by sinusoidal endothelial cells (SEC) and nitric oxide (NO), innate immunity regulation by Kupffer cell, ATPdepletion-dependent liver cell necrosis and caspase-dependent apoptosis. Akt is a serine/threonine kinase which plays a critical role in regulating various biological processes including apoptosis, autophagy, cell growth, regeneration and protein synthesis. It has been revealed that Akt activates downstream proteins like Bad to regulate pathogenesis of liver I/R injury. Wip1 (wild-type p53 induced phosphatase 1), another serine/threonine phosphatase, plays a key role in immunity and inflammation. However, it still remains mystery whether wip1 is involved in pathogenesis and progression of liver I/R injury. In this study, we were aimed to discover the functional role of wip1 gene in acute liver injury and the possible underlying mechanisms. Methods: We used partial (2/3) liver warm I/R injury model and established wip1 knock-out mice to investigate the expression of wip1 and its impact on pathological changes after I/R injury. Moreover, we used terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) assay and western blot to study if PI3K/Akt and apoptotic pathway was affected by wip1 expression following liver injury.北京协和医院肝脏外科毛一雷Results: We have found that wip1 expression level was significantly reduced after I/R injury in wild-type mice, whereas in wip1 knock-out mice, the serum levels of alanine aminotransferase (ALT) were significantly decreased (851.3±270.9 U/L) compared with wild-type mice (1172.5±237.1 U/L) (P<0.01), indicating that wip1 down-regulation in return may protect liver tissues against I/R injury. Moreover, the Suzuki’s scores of wip1-/- mice (5.25±0.43) was dramatically decreased compared with WT mice (7.75±0.43), indicating less severe morphological damage of the liver following I/R injury by wip1 knock-out. The Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) assay has confirmed that the rate of apoptosis was significantly reduced in wip1-/- mice (30.4%±3.7%) compared to WT mice (62.3%±5.6%). Finally, Western Blot has showed that the expression levels of p-Akt, p-p70 S6K and p-S6 were markedly up-regulated in wip1-/- mice following I/R injury, indicating their possible role in wip1-/- mediated liver protection. Conclusions: In conclusion, this study has demonstrated that wip1 expression was down-regulated following I/R injury and wip1 knock-out in return may protect liver tissues from programmed cell death partially through activating PI3K/Akt pathway. Thus, targeting wip1 expression and the downstream PI3K/Akt pathway may be beneficial for patients undergoing I/R injury and liver damage.

Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2015 Aug;14(4):406-12.北京协和医院肝脏外科毛一雷The response of Golgi protein 73 to transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma may relate to the influence of certain chemotherapeutics.Pan J1, Zhang YF, Yang HY, Xu HF, Lu X, Sang XT, Zhong SX, Mao YL.Author information 1Department of Radiology and Department of Liver Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China. yileimao@126.com.AbstractBACKGROUND: Golgi protein 73 (GP73) is a promising biomarker of hepatocellular carcinoma (HCC). It decreases after surgical resection, and resumes upon recurrence, indicating a potential indicator for the effectiveness of the treatment. But changes of GP73 after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) have not been reported so far. This study was to investigate the dynamic changes of GP73 in HCC patients after TACE treatment, and the possible underlying mechanisms in the cell cultures.METHODS: Blood samples were collected from 72 HCC patients, before TACE, at day 1 and day 30 after TACE. GP73 levels were measured by Western blotting. The dynamic changes of GP73 were analyzed and compared with image changes and clinical data. The effects of chemotherapeutic agents (5-FU and pirarubicin) on GP73 expression were tested in three HCC cell lines (HepG2, HCCLM3 and MHCC97H).RESULTS: The GP73 level was significantly elevated at day 1 and day 30 after TACE in HCC patients compared with that before the procedure (P<0.05). There was no statistical difference between the two time points after TACE, nor correlation between GP73 levels and clinicopathological features, tumor metastasis, and patient survival. Pirarubicin, not 5-FU, significantly increased GP73 expression in three cell lines.CONCLUSIONS: Unlike surgical resection which decreases the GP73 level, TACE significantly increased GP73 expression in patients with HCC. No correlations were observed among GP73 levels, tumor characteristics and prognosis of patients with HCC.

Multiple Primary Malignancies in Patients With Hepatocellular CarcinomaA Largest Series With 26-Year Follow-UpWei Xu, MD, Yilei Mao, MD, PhDMedicine _ Volume 95, Number 17, April 2016北京协和医院肝脏外科毛一雷Abstract: Multiple primary malignancies (MPMs) are defined as 2 ormore malignancies without subordinate relationship detected indifferent organs of an individual patient. Reports addressing MPMpatients with hepatocellular carcinoma (HCC) are rare. We perform a26-year follow-up study to investigate characteristics and prognosis ofMPM patients associated with HCC due to the scarcity of relativeresearches.We retrospectively analyzed records of 40 patients who werediagnosed with MPM including HCC at the Departments of Surgeryat Peking Union Medical College Hospital during 1989 to 2010. Theirclinical characteristics and postoperative survival were compared withthose of 448 patients who had HCC only during the study period.Among the 40 MPM patients, 11 were diagnosed synchronously and29 metachronously. The most common extra-hepatic malignancies werelung cancer (15%), colorectal (12.5%), and thyroid carcinoma (12.5%).MPM patients had a negative hepatitis B virus infection rate (P¼0.013)and lower median alfa-fetoprotein (AFP) level (P¼0.001). Post-operative1-, 3-, and 5-year overall survival (OS) rates for MPM patients were82.5%, 64.5%, and 38.6% respectively, and showed no significant differencewith those of HCC-only patients (84.7%, 54.2%, and 38.3%P¼0.726). During follow-up, 24 MPM patients died, including 17(70.8%) who died of HCC-related causes. In univariate analysis, synchronousdiagnosis, higher gamma glutamyltransferase (GGT) and/orAFP levels, tumor >5 cm and vascular invasion were significantlyassociated with shorter OS, but only tumor size was an independentOS factor in Cox modeling analysis.HCC should be considered as a potential second primary for allcancer survivors. Most MPM patients died of HCC-related causes andshowed no significant difference in OS compared with HCC-onlypatients. Tumor size of HCC, rather than MPMs itself, was the onlyindependent OS predictor for the MPM patients.(Medicine 95(17):e3491)Abbreviations: AFP = alfa-fetoprotein, ALT = alaninetransaminase, CI = confidence interval, GGT = gammaglutamyltransferase, HBsAg = hepatitis B virus surface antigen,HBV = hepatitis B virus, HCC = hepatocellular carcinoma, HCV =hepatitis C virus, HR = hazard ratio, MPMs = multiple primarymalignancies, OS = overall survival.INTRODUCTIONMultiple primary malignancies (MPMs) were firstdescribed according to the 1932 definition of Warrenand Gates: each tumor has to present definite attributes ofmalignancy, the tumors have to be histological distinctiveand the possibility of one being a metastasis of the other mustbe ruled out.1 Thanks to continually improving screeningprograms, diagnostic, and treatment methods, survival ratesfor newly diagnosed cancer patients are increasing. Thisimprovement has led to a steady increase in the number of newlydiagnosedMPMpatients.2 In the United States,MPMs constitute18% of all cancers diagnosed; in European countries, such as theCzech Republic, the MPM incidence is more than 11%.3Hepatocellular carcinoma (HCC) ranks fifth in cancerincidence and third in cancer mortality worldwide.4 Althoughless than 1% of MPM patients reported had HCC in 1990s,5longer overall survival (OS) of oncology patients elevated therisk of MPM significantly. By 2002, liver cancer was frequentlydiagnosed with other major malignant tumors; it was found in11.5% of all MPMs in Korea.6 MPM patients who develop HCCover a long-term follow-up are no longer considered unusual,and clinicians increasingly need to consider the development ofmultiple primary cancers with HCC.Information regarding the MPM patients with HCC isimportant, as it could clarify etiological factors and may verifythe need to screen for associated malignancies during patientfollow-up. Understanding of clinicopathological features andprognostic factors are also needed to facilitate appropriatemanagement of MPM patients. However, knowledge of characteristicand outcomes of MPM patients remains limited.Editor: Zhentian Li.Received: December 1, 2015; revised: March 16, 2016; accepted: March31, 2016.From the Department of Liver Surgery, Peking Union Medical CollegeHospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking UnionMedical College, 1# Shuai-Fu-Yuan, Wang-Fu-Jing, Beijing, 100730,China.Correspondence: Yilei Mao, Department of Liver Surgery, Peking UnionMedical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences andPeking Union Medical College, 1# Shuai-Fu-Yuan, Wang-Fu-Jing,Beijing, 100730, China (e-mail: pumch-liver@hotmail.com).The 9 authors are justifiably credited with authorship, according to theauthorship criteria. In detail: study concept and design: Wei Xu, YileiMao; Acquisition of data:Wei Xu,Wenjun Liao, Penglei Ge, Jinjun Ren,Haifeng Xu, Huayu Yang; Analysis and interpretation of data: Wei Xu,Haifeng Xu, Huayu Yang; Drafting of the manuscript: Wei Xu, YileiMao; Critical revision of the manuscript for important intellectualcontent: Wei Xu, Xinting Sang, Xin Lu, Yilei Mao; Statistical analysis:Wei Xu, Haifeng Xu, Huayu Yang; Technical or material support:Xinting Sang, Xin Lu; Study supervision: Wei Xu, Huayu Yang, XintingSang, Xin Lu; Final approval: Yilei Mao.This study was supported by National Key Technology Research andDevelopment Program of China 2012 (grant number BAI06B01),National Natural Science Foundation of China (81201566), the NationalHigh Technology Research and Development Program (‘‘863’’ Program)of China (2015AA020303), and the Specialized Research Fund for theDoctoral Program of Higher Education (20121106110002).The authors declare no conflict of interest.Copyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.This is an open access article distributed under the Creative CommonsAttribution License 4.0, which permits unrestricted use, distribution, andreproduction in any medium, provided the original work is properly cited.ISSN: 0025-7974DOI: 10.1097/MD.0000000000003491Medicine®OBSERVATIONAL STUDYMedicine _ Volume 95, Number 17, April 2016 www.md-journal.com | 1To our knowledge, only studies with cohorts of 30 patientsor fewer have been performed in Japan or Western countries forMPM patients with HCC who had received radical hepatectomy.7,8 The clinicopathologic characteristics and outcomes ofMPM patients are poorly understood, especially in Asiancountries. This retrospective study includes the largest samplesize than any other researches and 26 years follow-up time,in order to characterize MPM patients and to explore theirlong-term prognosis.METHODSBetween January 1989 and September 2010, 40 patientswith HCC that had been treated with radical hepatectomies werediagnosed with extra-hepatic primary malignancies at ourinstitution; we regarded these patients as the target group(MPM group). Over the same period, 448 others with HCConly received hepatectomies; these patients were defined as thecontrol group. In both groups, HCC was diagnosed on the basisof the histopathology from hepatectomy samples. The extrahepaticprimary malignancies were diagnosed on the basis ofhistopathology from resection (36/40) or biopsy (4/40) samples.A diagnosis of HCC as a second primary malignancy should bepathologically confirmed, as the liver is a common site formetastases and imaging findings may be atypical. To avoid thepossibility of misdiagnosis between HCC and metastatic carcinoma,MPM patients who were diagnosed only by clinicalmethods were not included in this analysis. The MPM groupwas further classified into synchronous (2 malignancies diagnosedwithin a 6-month period) or metachronous (detected morethan 6 months apart). The study protocol was approved by theEthics Committee of Peking Union Medical College Hospital.The preoperative data of patients’ clinical characteristicsincluding age, sex, family history, serum hepatitis B virus(HBV), surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antibody,serum alfa-fetoprotein (AFP) were collected, and histopathologicinformation regarding tumor number and size, tumorlocation, vascular invasion, nodal status, and cirrhotic change inbackground liverwere recorded.Tumordifferentiationwas gradedby theEdmondson grading system.9TheTNMstaging systemwasused to assessHCCstage.Time forHCCsurgeries, blood loss, andbloodtransfusionwere recorded.Time for surgerieswas definedasthe time fromthe beginning of surgery topatients’ awakeningfromanesthesia. Median survival, and cumulative 3-year and 5-yearsurvival rates were calculated. OS was defined as the intervalbetween surgery and death or the last date of follow-up. Curativetherapy for the extra-hepatic primarymalignancieswas defined astreatmentwithintent tocure, suchas the surgeries formalignanciesof breast, thyroid, digestive system, and respiratory system, orradial or chemical therapy formalignancies of blood system,whileother treatment methods were regarded as palliative therapy.Clinical and pathological factors were compared usingeither Fisher exact test or Pearson x2-test, as appropriate. Thesurvival rate was calculated using the Kaplan–Meier method.COX-regression analysis was performed to identify independentrisk factors with hazard ratio (HR) and 95% confidence interval(CI). P<< span="">0.05 was considered statistically significant. Dataanalysis was performed using SPSS 19.0 software.RESULTSPatient CharacteristicsOf the 40 MPMpatients, 11 were diagnosed synchronously,and 29 metachronously, with HCC; 18 patients’ extra-hepaticprimary malignancies occurred prior to their HCC diagnoses(prior group), and 11 after their HCC diagnoses (post group). Themost sites preceding or following HCC diagnoses were lung (6/40, 15%), colorectal (5/40, 12.5%), thyroid (5/40, 12.5%), breast(3/40, 7.5%), prostate (3/40, 7.5%), and sensory organs (3/40,7.5%); 26 patients were treated by curative therapy and 4 bypalliative therapy (Table 1).Although diagnostic intervals between the 2 cancers rangedfrom 10 months to 21 years in the metachronous group(68.17_73.99 months), 51.7% (15/29) of the metachronouspatients were diagnosed with secondary cancers within 3 yearsof the initial cancer diagnosis (Figure 1). Moreover, 27.6% (8/29) of theMPMgroup were diagnosed after more than 6 years—all in the prior group, whose median interval time was significantlylonger than that of the post group (93.89_84.26 monthsvs. 26.09_10.98 months, P¼0.003).The MPM group included 36 men and 4 women. Wedetected HBsAg in 57.5% (23/40) patients; HCV antibodywas positive in 17.5% (7/40); cirrhosis was present in 62.5%(25/40). Interestingly, we found that the proportion of patientswith larger tumors (diameter >5 cm) in the synchronous groupwas significantly higher than that in metachronous group (9/11vs.12/29 P¼0.034; Table 2). No other significant differenceswere found between the synchronous and metachronous groups.Compared clinicopathological features between MPMpatients and HCC patients in control group are shown inTable 3. The mean age of diagnosis in the MPM group wassignificantly older than that in the control group (62.58_11.32TABLE 1. Site Distribution of Extra-Hepatic Primary Malignanciesin Patients With HCCMetachronousGroupLocationSynchronousGroupPriorGroupPostGroup TotalDigestive system 4 (10%) 4 (10%) 4 (10%) 12 (30%)Esophagus 0 1C 1C 2Stomach 0 2C 0 2Small intestine 1C 0 0 1Colorectal 2C 1C 2C 5Gall bladder 1C 0 1C 2Head and neck 2 (5%) 4 (10%) 4 (10%) 10 (25%)Thyroid 0 3C 2C 5Sensory organ 1C 0 2C 3Vocal cord 1C 1C 0 2Respiratorysystem2 (5%) 2 (5%) 2 (5%) 6 (15%)Lung 2C 2C 21C1P 6Urinary system 2 (5%) 2 (5%) 1 (2.5%) 5 (12.5%)Prostate 0 2P 1P 3Ureter 2C 0 0 2Breast 0 3C (7.5%) 0 3 (7.5%)Skin 0 2C (5%) 0 2 (5%)Nervous system 0 1C (2.5%) 0 1 (2.5%)Blood system 1C (2.5%) 0 0 1 (2.5%)Total 11 18 11 40Treatments for extra-hepatic primary malignancies include curativetherapy (C) and palliative therapy (P). HCC¼hepatocellular carcinoma.Xu et al Medicine _ Volume 95, Number 17, April 20162 | www.md-journal.comCopyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.years vs. 55.69_11.73 years, P<< span="">0.001). Although more thanhalf of MPM patients’ HBsAg statuses were positive (57.5%),the proportion of patients in positive HBsAg status in controlgroup was significantly higher (76.3%) (P¼0.013). Further,more patients in control group showed abnormal serum AFPlevel (P¼0.001). However, no pathological features showedsignificant differences between the 2 groups.Surgical ProceduresAll MPM patients underwent surgeries for HCC includingradical liver resections, as bi- or double segmentomies (n¼19),single segmentomies (n¼7), left lateral sectorectomies (n¼4),right anterior sector-plus segmentomies (n¼3), right anteriorsectorectomies (n¼2), right hepatectomies (n¼2), rightposterior sectorectomy (n¼1), left hepatectomy (n¼1), andleft hepatectomy plus segmentomy (n¼1). Simultaneously, 4patients underwent removal of portal vein tumor thrombi, 4 hadextra-hepatic primary malignancies resected; 2 underwent cardiacperipheral vascular disconnections; and 3 received lymphnode dissections because of enlarged nodes in the hepatoduodenalligament region, including 2 found by intraoperativeexploration and 1 whose suspected lymph node metastasiswas diagnosed by preoperative magnetic resonance imaging(MRI). In 17 patients, we used Pringle’s maneuver for intermittenthepatic inflow occlusion during surgery. Mediansurgery time was 180 min (range: 100–420 min) and medianblood loss was 225mL (range: 100–2000 mL). No patients diedin the perioperative period.Surgeries for the HCC-only patients included radical liverresections as bi- or double segmentomies (n¼143), single segmentomies(n¼93), right anterior sectorectomies (n¼59), rightposterior sectorectomies (n¼42), left lateral sectorectomies(n¼25), right hepatectomies (n¼24), left hepatectomies(n¼24), right anterior sector-plus segmentomies (n¼16), lefthalf liver sector-plus segmentomies (n¼9), right half liversector-plus segmentomies (n¼8), and right half liver plus leftlateral sectorectomies (n¼5). Fourteen patients underwentremoval of portal vein or inferior vena cava tumor thrombus,FIGURE 1. Diagnosis of secondary cancer by follow-up time afterdiagnosis of the first primary tumor, among patients whose firstcancers were HCC (post), whose secondary cancers were HCC(prior), and those whose cancers were discovered more than 6months apart (metachronous)._The post and prior groups differedsignificantly at interval time >72 months (P<< span="">0.05). HCC ¼hepatocellular carcinoma.TABLE 2. Comparison of Clinicopathological CharacteristicsBetween Patients With Synchronous Group and MetachronousDiagnosesCharacteristicsSynchronousGroupMetachronousGroup P_Age, yy 0.173_62.5 (n¼18) 7 11>62.5 (n¼22) 4 18Sex 0.560Male (n¼36) 11 25Female (n¼4) 0 4HBsAg status 0.079Negative (n¼17) 2 15Positive (n¼23) 9 14HCV antibody 0.159Negative (n¼33) 11 22Positive (n¼7) 0 7ALT, U/L 1.000_40 (n¼20) 6 14>40 (n¼20) 5 15GGT, U/L 0.715_67 (n¼26) 8 18>67 (n¼14) 3 11AFP, ng/mL 0.147_20 (n¼26) 5 21>20 (n¼14) 6 8CA 19–9, U/mL 0.182_37 (n¼32) 7 25>37 (n¼8) 4 4Tumor size, cm 0.034_5 (n¼19) 2 17>5 (n¼21) 9 12Tumor location 1.000Right liver (n¼29) 8 21Left liver (n¼7) 2 5Both (n¼4) 1 3Multiple tumors 0.319No (n¼34) 8 26Yes (n¼6) 3 3Vascular invasion 0.298No (n¼35) 11 24Yes (n¼5) 0 5Edmondson grade 0.728I–II (n¼24) 6 18III–IV (n¼16) 5 11Cirrhosis 0.158No (n¼15) 2 13Yes (n¼25) 9 16Nodal status 1.000Negative (n¼39) 11 28Positive (n¼1) 0 1TNM staging 1.000I–II (n¼36) 10 26III–IV (n¼4) 1 3‘‘Bold’’ value means the ‘‘P’’ value is less than 0.05.AFP¼alfa-fetoprotein, ALT¼alanine transaminase, GGT¼gammaglutamyltransferase, HBsAg¼hepatitis B virus surface antigen,HCV¼hepatitis C virus._Fisher exact test or Pearson x2-test.yPatients’ age was divided by the median age.Medicine _ Volume 95, Number 17, April 2016 Multiple Primary Malignancies Associated With Hepatocellular CarcinomaCopyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved. www.md-journal.com | 36 patients underwent splenectomy and cardiac peripheral vasculardisconnection, 2 patients underwent phemister surgerysimultaneously, and 200 patients underwent inflow vascularocclusion using Pringle’s maneuver as mentioned above. Mediantime for surgery was 200 min (range: 60–600 min) and medianblood loss was 400mL (range: 50–15,000 mL). Four patientsdied in the perioperative period.The 2 groups did not significantlydiffer in surgery time (P¼0.099) or blood loss (P¼0.130).Patient PrognosisMedian follow-up time after HCC surgeries was 41.5months (range: 2 months to 8.2 years). During the follow-up,13 (32.5%) patients were still alive, 17 (42.5%) patients died ofHCC-related causes, 2 (5%) of extra-hepatic primary malignancies-related causes and 5 (12.5%) of unclear causes. Three(7.5%) patients were unconnected for various reasons. Postoperative1-, 3-, and 5-year survival rates for the 40 MPMpatients were 82.5%, 64.5%, and 38.6%, respectively.The effects of clinicopathological characteristics on survivalwere evaluated. Synchronous diagnosis, higher levels ofGGT and AFP, tumor diameter >5 cm, and vascular invasionwere significantly associated with poorer OS in univariateanalysis (Table 4), but in Cox-multivariate analysis, only tumorsize remained an independent predictor of survival (Table 5).The impact of second primary tumor on HCC survival wasalso estimated. Post-operative 1-, 3-, and 5-year survival ratesfor 448 HCC-only patients were 84.7%, 54.2%, and 38.3%,respectively, and did not significantly differ from those of theMPM group (P¼0.726, Figure 2C).DISCUSSIONPatients with malignancies have received increasing survivalbenefits from continuous progress in early cancer detection,diagnostic sub-classification, and targeted treatments.Along with increased life expectancy, cancer survivors are athigher risk of developing another malignancy compared withthe general population. Reportedly, the prevalence of MPMshas increased, and 11.0% to 21.0% of all cancers have more thanone primary in Western countries.10 The Surveillance, Epidemiologyand End Results Program of the US National CancerInstitute estimated that 7.9% of cancer survivors were livingwith a history of more than 1 primary malignancy and MPMsnow account for 16% of the newly diagnosed malignancies.11Further, any survivor of cancer has twice the probability ofdeveloping a new second primary cancer than a cancer-freeindividual of the same age and sex.12 Thus, an increasing needexists to determine subsequent cancer risks, and to provideappropriate surveillance and management. Case reports orsmall-sized studies of MPMs that include HCC have beenpublished in recent years,13–15 but information about theircharacteristics and outcomes is still limited, especially for thosewho underwent surgeries for HCC. In our series we had 40MPM patients, the largest sample size ever, receiving radicalresections for HCC and were diagnosed basis on their histopathology.Although the etiology of HCC in MPM patients remainsunclear, some evidence may be provided by their clinicalfeatures. HCC commonly arises in a background of chronichepatitis and cirrhosis in Asian countries.16 In our study, 57.5%MPM patients had positive HBsAg statuses, which was significantlyless than that the HCC-only control group (76.3%). HCVinfection has also been suggested as a potential risk factor forHCC. Our study showed that 17.5% patients in MPM groupTABLE 3. Compared Clinicopathological CharacteristicsBetween MPM Group and Control GroupCharacteristicMPM Group(n¼40)Control Group(n¼448) P_Age, y 62.58_11.32 55.69_11.73 <0.001< span="">Sex 0.275Male 36 369Female 4 79Family historyof malignancies0.516No 31 371Yes 9 77HBsAg status 0.013Negative 17 106Positive 23 342HCV antibody 0.072Negative 33 412Positive 7 36ALT, U/L 0.406_40 20 258>40 20 190GGT, U/Ly 0.317_67 26 235>67 14 187AFP, ng/mLy 0.001_20 26 161>20 14 260Tumor size, cm 0.243_5 19 260>5 21 188Tumor location 0.729Right liver 29 297Left liver 7 85Both 4 66Multiple tumors 0.830No 34 366Yes 6 82Vascular invasion 0.820No 35 384Yes 5 64Edmondson grade 0.606I–II 24 290III–IV 16 158Cirrhosis 0.283No 15 131Yes 25 317Nodal status 0.403Negative 39 443Positive 1 5TNM staging 0.124I–II 36 428III–IV 4 20‘‘Bold’’ value means the ‘‘P’’ value is less than 0.05.AFP¼alfa-fetoprotein, ALT¼alanine transaminase, GGT¼gammaglutamyltransferase, HBsAg¼hepatitis B virus surface antigen,HCV¼hepatitis C virus, MPM¼multiple primary malignancies._Fisher’s exact test or Pearson’s x2-test.y1.34% and 6.25% data in control group was missing.Xu et al Medicine _ Volume 95, Number 17, April 20164 | www.md-journal.comCopyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.were HCVt and did not significantly differ from the HCC-onlygroup. We are not surprised at the difference in HBsAg infectionbetween the 2 groups, as reasons for HCC development inMPM patents may be more complex than those for the HCConlygroup, although HBV and HCV infections were regardedas major causes for HCC.MPM has been attributed to iatrogenic, environmental, andhereditary factors.17 Iatrogenic factors, such as anticancer treatmentsor radiation therapy, were considered as causes of MPMtumors. Reportedly, about 40% of patients with metachronousMPM had histories of receiving anticancer treatments or radiationtherapy to attempt to cure their first cancers and consequentlydeveloped secondary tumors following their initialtreatment.18 In our series, 37.9% (11/29) of MPM patients in themetachronous group had received chemotherapy or radiotherapy.Although we might have further considered the effects ofradiation or chemical regimens, age at radiation exposure, andsubsequent treatments, no clear differences were observedbecause of insufficient information.Hereditary factors may be another cause of MPM tumors.Family history of malignancies, which is regarded as a riskfactor for HCC, may also portend HCC development as asecond malignancy. In our MPM group, 22.5% (9/40) hadimmediate family members with histories of cancer, whichwas similar to the patients in the HCC-only group (17.2%77/371). We hypothesize that hereditary factors play a rolein the process, but not solely in MPMs.Aging is an important etiological factor in MPM patients.Using the Osaka Cancer Registry data, Tabuchi et al19 reportedthat 10-year cumulative risk of metachronous second primarycancer in Japanese male patients was 10.2% at 50 to 59 years ofage, 16.2% at 60 to 69 years of age, and 21.8% at 70 to 79 yearsof age. In the present study, the mean age of HCC diagnosisin MPM patients was 62.58_11.32 years, which was significantlyolder than that of the HCC-only control (55.69_11.73years). Furthermore, the mean ages of diagnosis did not significantlydiffer between the synchronous and metachronousgroups (60.18_8.86 vs. 63.48_12.14 years, P¼0.418). Thisimplies that older people have higher risks of developingsecond malignancies, without the choice for synchronous ormetachronous.Other risk factors such as BMI, immune status, andbehavior change after the first primary malignancy may alsocontribute to HCC development in MPM patients,20 but moredetailed investigation is needed. In most cases, inherited,iatrogenic, or viral factors are implicated; in other cases a clearetiopathogenesis is difficult to find, especially for synchronousMPMs. In our study, 2 synchronous HCC lesions withoutcirrhosis in background liver were surprisingly diagnosedby pathology after surgery for what were thought to be livermetastasis. One extra-hepatic synchronous tumor was unexpectedlyfound during the surgery, which was regardedas a benign lesion. Thus, the mechanism still needs furtherclarification.TABLE 4. Univariate Analysis of Survival Risk Factors for MPMPatientsCharacteristic3-YearSurvivalrate (%)5-YearSurvivalrate (%) PAge, y_ 0.106_62.5 (n¼18) 50.0 25.0>62.5 (n¼22) 72.7 48.0Gender 0.550Male (n¼36) 61.0 35.9Female (n¼4) 75.0 50.0HBsAg status 0.404Negative (n¼17) 70.1 44.6Positive (n¼23) 56.5 31.4HCV-Ab 0.448Negative (n¼33) 63.5 39.4Positive (n¼7) 57.1 28.6ALT, U/L 0.699_40 (n¼20) 64.6 26.4>40 (n¼20) 60.0 45.0GGT, U/L 0.009_67 (n¼26) 72.9 47.5>67 (n¼14) 42.9 17.1AFP, ng/mL 0.023_20 (n¼26) 76.7 43.3>20 (n¼14) 35.7 26.8Cirrhosis 0.280No (n¼15) 80.0 43.6Yes (n¼25) 56.0 34.5Tumor size, cm < 0.001_5 (n¼19) 89.5 67.7>5 (n¼21) 37.5 6.3Multiple tumors 0.727No (n¼34) 61.6 38.1Yes (n¼6) 66.7 33.3Vascular invasion 0.021No (n¼35) 62.7 43.2Yes (n¼5) 60.0 0Edmondson grade 0.839I–II (n¼24) 58.8 39.2III–IV (n¼16) 68.8 34.4Synchronous or metachronous 0.044Synchronous (n¼11) 45.5 13.6Metachronous (n¼29) 68.8 45.9Treatments for extra-hepaticprimary malignancies0.614Curative therapy (n¼26) 67.6 49.4Palliative therapy (n¼4) 50.0 50.0‘‘Bold’’ value means the ‘‘P’’ value is less than 0.05.AFP¼alfa-fetoprotein, ALT¼alanine transaminase, GGT¼gammaglutamyltransferase, HBsAg¼hepatitis B virus surface antigen,HCV¼hepatitis C virus, MPM¼multiple primary malignancies._Patients’ age was divided by the median age.TABLE 5. Cox Analysis of Survival Risk Factors for MPMPatientsCharacteristic P HR (95% CI)GGT level 0.501 1.459 (0.486–4.377)AFP level 0.459 1.409 (0.527–3.772)Tumor size <0.001 1.455 (1.184–1.788)Vascular invasion 0.065 3.504 (0.927–13.243)Synchronous or Metachronous 0.111 0.438 (0.159–1.207)‘‘Bold’’ value means the ‘‘P’’ value is less than 0.05.AFP ? alfa-fetoprotein, GGT ? gamma glutamyltransferase.Medicine _ Volume 95, Number 17, April 2016 Multiple Primary Malignancies Associated With Hepatocellular CarcinomaCopyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved. www.md-journal.com | 5Information about common sites of extra-hepatic malignanciesmay improve early detection in high-risk individuals.21Gastric cancer has been reported as the most common extrahepaticmalignancy among MPM patients with HCC byTakayasu et al,22 along with colorectal cancer by Ferna´ndez-Ruiz et al,23 and nasopharynx cancer by Zeng et al.24 Unlikethese previous findings, our study showed that the most commonextra-hepatic malignancy was lung, followed by colorectaland thyroid. This circumstance may be partly attributable todifferent regions from which the study subjects were selected,for the most common forms of extra-hepatic malignancies weresimilar to the most common tumor types in China;25–28 andpartly to the wide variation of multiple cancer distribution,which may occur as a result of random chance. Contrary to ourexpectation, screening for other possible malignancies in cancersurvivors based on the most common sites is difficult because ofthe variable distribution of the extra-hepatic malignancy andany enrichment patterns can hardly have been proven bystatistics yet. Establishment of a pair-wise association withHCC requires a more systematic and controlled approach.Previous studies indicate that patients who initially presentedwith thyroid, urinary bladder, prostate, cervical, anduterine cancers were more liable to develop second malignancies,whereas those with hepatic cancers rarely developed asecond malignancy. They hypothesized that this was, as HCChas a poor prognosis, HCC patients did not survive long enoughto develop second primaries.29 HCC was among the four cancersites with the lowest survival rates and consequently, the shortestduration of follow-up.30 However, about 40% (11/29) of ourmetachronously diagnosed patients were in the post group. Thepoor prognosis of HCC patients apparently does not affect theincidence of another primary tumor occurrence, and the possibilityof developing extra-hepatic malignancies in HCC patientsshould not be ignored. Only the obviously longer interval timeof the prior group can be explained partly by poor OS for HCC.Our MPM patients with interval times longer than 72 monthswere all in the prior group (Figure 1). In view of this pattern,physicians must consider the onset of HCC for each neoplasm,even many years after first diagnosis.No consensus currently exists for a method of calculatingthe survival rate of MPM patients. Earlier researchers recommendedbasing the rate from the diagnosis of the final malignancytumor, while others suggest calculating survival from thediagnosis of the first tumor, to account for the increased risk ofmalignancy during the first survival period.31 We focused onsurvival time after surgeries for HCC because most MPMpatients died of HCC-related causes, which may indicate thatMPM prognosis is largely determined by survival time after theHCC surgery. However, this may avoid the bias brought bylonger intervals between MPM diagnoses, which could indicatea longer survival time.Survival of MPM patients is reportedly similar to that ofpatients with single primary tumors.23,32,33 We had the samefindings for post-surgical survival time (Figure 2C). Further, wefound no significant difference in surgery-related parameters,such as surgery time and amount of bleeding, between MPMand control group. We speculate that a history of extra-hepatictumor is not a direct obstacle to HCC resection. MPMitself doesnot necessarily indicate a poor prognosis, as long as adequatediagnosis and management are performed. However, HCCrelatedcauses predominantly lead to MPM patients’ deaths;only 38.6% of patients in this study were still alive 5 years aftertheir liver surgeries.Male sex and old age have been shown by several studies tobe risk factors for shorter survival in MPM.34 However, wefound no statistical difference for OS in these terms. In thepresent study, serum GGT level, AFP level, tumor size, vascularinvasion, and synchronous or metachronous diagnosis led todistinct outcomes. We verified these results with a Cox multivariatemodel, which only found tumor size, as a pathologicalfeature, to be a significant independent risk factor for survival.This is an important new observation for patients who survivedtheir first primary malignancy. Early detection and surgery forHCC would help improve OS in these patients.Although the metachronous and synchronous groups significantlydiffered in OS (Figure 2A), metachronous or synchronousdiagnoses were not independent OS factors inmultivariate analysis. Metachronous malignant lesions werediscovered because of careful follow-up of the first malignancy,during which extensive surveillance is carried out to locatepossible metastases. This may explain why HCC lesions inmetachronous group (mainly in the prior group) were found assmaller tumors than in the synchronous group, which may offerlonger survival. Moreover, no significant difference in OS wasfound between the prior and post groups, which demonstratethat whether extra-hepatic malignancy was the initial or secondarymalignancy did not influence OS after surgeries forHCC (Figure 2B). Another hypothesis is that as more timeelapses between the 2 primary malignancies, the better theprognosis. Although the post group has a longer median periodthan the synchronous group before diagnosis of second malignancies,their OS rates did not significantly differ (P¼0.239).We found no relationship between second primary tumordevelopment and MPM survival rate of MPM patients.FIGURE 2. Comparisons of Kaplan–Meier curves between synchronous and metachronous groups (A); prior and post groups (B), andMPM and control groups (C). MPM ? multiple primary malignancies.6 | www.md-journal.comCopyright # 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.In summary, MPMs associated with HCC is rare. Our studyprovides the largest sample size of MPM patients ever, receivingradical resections for HCC. MPM patients were more likelyto die of HCC-related causes even after receiving radicalresection for HCC. Tumor size, rather than MPM itself, wasthe only independent predictive factor for OS in MPM patients.Follow-up for patients recovering from a first malignancy mustbe strictly observed, which could improve their chances forlong-term survival. Because of the complex etiology and thevariety ofMPMcancer distributions, HCC should be consideredas a potential second primary for every cancer survivors, even ifnot infected by HBV. Additionally, HCC patients, especiallyelderly ones, all malignancies must be considered risks ofsecond tumor.This study is subject to the limitations inherent in retrospectivework with observation data collected at the specificpoint. It also represents the experience of a single tertiary referralcenter, and might not be generalized. The etiology of MPMsremains unclear, because risk factors known to be important toetiology, such as the details of chemotherapy or radiation therapy,could hardly be estimated in this study. Limitations of our studyalso include the confined sample size, although we have thelargest sample size.Alarger,multi-center study of patients fromamulti-geographic patient base would be more conclusive.

肝癌的围手术期处理（perioperative management）以其阶段可划分为术前、术中和术后三个部分。 1. 术前：重点在于为手术做周密的准备，创造良好的手术条件。包括进一步明确诊断、掌握机体重要脏器的功能状态、并存疾病程度及其必要的处理、确立手术方案、某些病人的特殊术前准备、特殊手术器械的准备、预防感染的措施、麻醉选择、家属及病人的心理准备等。北京协和医院肝脏外科毛一雷 2. 术中：包括无菌技术的贯彻、麻醉的保证、术中器官功能的监护、术中意外的认识和防治，以及感染的预防等。 3. 术后：包括麻醉的复苏、生命体征的监测、内环境和器官功能的维持、各种引流的观察和处理、并发症的防治、营养支持、抗感染措施、并存疾病的相应处理、伤口的保护和处理等。 在上述内容中，不少为外科手术共有或者涉及麻醉复苏、重症监护和器官功能障碍等方面，本章仅作扼要介绍，详细请参阅相关论著。 一、 手术前准备 完善对病情详尽的诊断是手术前准备（preoperative preparation）的首要内容，是肝癌治疗的根本依据。 (一) 重要脏器功能的检测及处理 1. 术前应对病人作详细的全面检查。病人原有的其他疾病很可能已使器官功能发生某些异常，常见有营养不良、心血管功能不良（包括高血压、心律失常、冠心病或伴有心肌缺血、心肌梗死等）、肺功能不良、肝功能不良、肾功能不良、糖尿病等。这些异常很可能会影响机体对手术的耐受能力，与术后并发症和手术死亡率也有很密切的关系。因此，对检查所发现的各种异常都应该在术前积极地予以纠正。对于一时难以纠正的异常，也应尽量控制病情处于稳定状态，以保证手术的顺利进行。如果检查结果提示病人存在严重的脏器功能障碍，而且无法纠正，则应放弃手术，或等待病情好转后再行手术。 慢性肝炎或肝硬化病人对手术的耐受性很差。除详细询问病史之外，术前应常规作肝功能检查，包括全套肝功能生化检查和肝脏的B超检查。慢性肝炎活动期病人的择期手术应安排在病情稳定之后。肝硬化病人的手术适应证视其肝功能状态（按Child-Pugh分级标准）而定。A级病人基本无手术禁忌，B级病人可作中等以下的手术，而C级病人对各种手术都属禁忌，为挽救生命的紧急手术是不得已而为之，但术后并发症发生率和死亡率都非常高。 (二) 确立治疗方案和手术方案 目前外科综合治疗是提高肝癌疗效的唯一途径。尽管肝癌有多种治疗方法，但单一方法的疗效均不理想。因此，在肝癌临床上宜将治疗方法的选择转换为治疗方案的选择，任何治疗方法仅仅是治疗过程中的一个环节，合理的治疗方案的选择是提高疗效的关键。 选择治疗方案时应注意的问题：①围绕肝癌的手术切除。肝切除术目前仍是我国肝癌治疗最有效、最具可行性的手段，其他治疗应着眼于为手术创造条件，或预防术后复发；②保护肝脏的代偿功能。良好的肝脏代偿功能是病人长期生存的关键因素，因此，在各种治疗方法的组合应用时既要重视疗效的叠加，更应避免创伤的积累，不适当乃至过度的治疗其后果适得其反；③注重肝癌治疗的整体性和个体化。在初次治疗开始前应根据病人个体情况对治疗方案有较为合理的预案，然后在实施过程中进行必要的调整，建立优化的治疗方案。 治疗方案的选择取决于下列因素：①不同病期；②肝功能代偿能力和合并肝硬化的程度；③肿瘤的大小、生长部位、分布状况、浸润范围；④门静脉、腔静脉、胆管内有无癌栓；⑤病人的全身状况。在考虑上述因素的基础上，一般应先将肝癌分为可切除性和不可切除性两类，分别进行外科综合治疗和非外科综合治疗。原发性肝癌的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。对肝癌确切、详尽的诊断是制定手术方案的基础。根据各种可变因素，可以拟订几种手术方案，包括最佳方案和备用方案，以便术中根据实际情况选择最佳的手术方式。 (三) 麻醉选择 外科医师根据病人情况和手术范围提出麻醉的初步意见，由麻醉医师综合全面因素决定采取最合适的麻醉方式。遇病情复杂疑难危重病例时，外科医师应在术前主动与麻醉医师详细介绍情况，共商术前的准备事宜。 (四) 预防感染及抗生素的应用 无菌技术应贯彻在手术的全过程，是预防感染的最基本的措施。此外，术前肠道准备可减少术中受细菌污染的机会。围手术期抗生素的应用可分为两种，即预防性和治疗性。前者是指在一些污染手术（如胆道手术）应用广谱抗生素l-2次（从术前1小时开始）以预防感染的发生。后者则是针对已有感染的病人，选用敏感的抗生素并持续到感染被控制为止。肝移植术虽属无菌性，但如果感染一旦发生，将使手术失败，甚至发生严重后果，此时所用抗生素虽属预防性，但其疗程将大为延长。年老体弱者免疫功能很差，也是应用预防性抗生素的对象。通常是选用广谱抗生素，于手术前l小时给予第1个剂量，使血中抗生素浓度在手术时已经达到最低抑菌浓度（MIC），可增强组织抵御细菌的能力。根据选用药物的半衰期，可在随后再追加1个剂量。 (五) 营养支持 晚期慢性肝病病人，都有包括进食不足、吸收障碍、蛋白合成减少和糖原异生引起的氨基酸代谢紊乱等多种因素共同导致的营养不良，并有明显的临床、生化和免疫学异常。凡术前营养风险筛查存在明显风险或营养不良者，术后容易发生各种并发症，延迟康复，甚至会因器官功能衰竭而死亡。这些病人必须先在术前行积极的营养支持，使其营养状态显著好转，然后进行手术才会安全。 (六) 家属及病人的心理准备 外科医师应该理解病人及其家属的这种心态，要耐心、细致地做好解释工作，缓解他们对手术的焦虑不安和担心恐惧，增强病人战胜疾病的信心，以利于能很好地配合完成检查和治疗。 二、 手术中的监测和处理 （一）病人体位 根据病变的范围及手术方式选择合适的体位，理想的病人体位应该是便于手术者的操作、防止意外损伤、适合麻醉师管理和利于维持病人的生理功能，特别是要减轻对呼吸和循环的影响。一般左半肝或左外叶切除术时，病人取平仰卧位；右半肝或右三叶切除时，于病人的右肩部、腰部和臀部各垫一沙袋，使身体向左倾斜30°，右上肢固定于头架上。 （二）麻醉的建立和生命体征的维持 气管内麻醉适用于各类中等以上手术，特别是危重病人及脏器功能不全的病人。麻醉师应根据病情及手术方案确定麻醉的方式。生命体征的监测是保证手术病人安全最基本的措施，主要内容包括循环功能和呼吸功能两方面。在手术期间，这项工作由麻醉医师全面负责，手术医师则应及时提供手术野的情况。 （三）手术意外的预防和处理 手术期间发生意外的现象时有发生，各种意外大致可以分为三类： 1. 与原发病或并存疾病有关的意外：许多严重病症本身就有发生各种意外的病理基础，手术过程中发生意外的可能性很大。手术医师应权衡利弊，严格掌握手术适应证。除非手术是挽救其生命的唯一措施（如致命性大出血的手术止血），否则都应该是在调整或尽量控制严重病症之后再行手术，以减少意外的发生。 2. 与麻醉过程有关的意外：掌握足够的专业知识和技能可能避免各种麻醉意外的发生，应做到一旦发生意外就能及时发现，并作积极的处理，使其不良后果减到最低程度。 3. 与手术操作有关的意外：生命垂危的病人在受到手术操作的刺激后可能引起心血管系统的强烈反应，甚至导致心脏骤停。此外，手术野的大出血则是各类手术都会遇到的严重问题。从病因角度，手术野大出血的主要原因是与病人的病情有关，由于外科医师的操作失误所致的仅占少数。肝硬化晚期病人有严重凝血机制障碍，很容易发生手术野大出血。这种出血往往都是大面积的创面渗血，而不是某一血管破损所致的局灶性出血，临床处理非常棘手。对于大面积渗血的局部处理。较多的是采用纱布填塞止血法（可辅以止血纱布、凝血胶等），可以止血或使出血的速度减缓。同时再加强全身用药，包括止血剂和输注血小板或含凝血因子的血制品（新鲜血、冻干血浆）等。如果因出血已经导致血容量锐减和血压降低，则应先积极补充血容量，然后再作止血处理，否则会有发生低血容量性休克的危险。 三、 手术后的监测和处理 (一) 生命体征及主要器官功能的监测 最基本的生命体征的监测项目是指神志、体温、血压、心率和心律、呼吸率和尿量等。监测过程中如果发现异常，应增加观察密度和延长观察时间，直至生命体征恢复正常，必要时可用床旁心电血压监护仪和经皮氧饱和度测定仪辅助作心肺功能的连续监测。生命体征更广义的监测指标可以涵盖对各主要脏器功能的监测内容，这些项目多数是针对危重病人，所以常在ICU内完成，包括中心静脉压（CVP）、肺动脉楔压（PAWP）和心搏出量（CO）、呼吸功能监测、肾功能的监测、体液平衡的监测等。 (二) 术后止痛 术后24-48小时内创口的疼痛最为明显，以后逐渐减轻。为减轻病人的痛苦，可采用一些止痛措施包括：镇痛药止痛，如吗啡、哌替啶等；神经阻滞用长效局麻药作局部浸润、痛点或靶区封闭、肢体套式封闭、肾周围及骶前封闭等；镇痛泵止痛。 (三) 饮食和静脉输液 各种麻醉药物的延续作用将一直到术后约6小时才完全消失，因此在此期间不宜进食或饮水，以免呛咳、呕吐及误吸。神志清醒、麻醉药物作用消退后，则可酌情给予半流质饮食或正常饮食。腹部手术对消化道的动力影响不小，术后可能有胃动力障碍，过早进食也会引起呕吐。一般是在术后2-3天可逐步开始进食。凡术后尚不能立即进食的病人均应给予静脉输液，如果术后不能进食超过7天，都应给予全肠外营养（TPN），全面补充机体所需的各种营养物质，以免发生营养不良。 (四) 各种导管和引流物的处理 不少病人在术后常留置某些导管或引流物，包括导尿管、胃肠减压管（如鼻胃管）、腹腔引流物、各种造口管和中心静脉导管等，作为观察病情或实施治疗的途径。腹腔手术后放置的引流物有几种不同的类型，根据不同情况选用：对估计引流量不多的手术野一般采用烟卷引流或乳胶管引流，2-3天拔除；若引流量大或持续时间较长，则常采用双套管负压吸引引流。各种造口管，如胆总管T形引流管等，可使腔内减压并得到引流，也可经管输注液体；术后应将造口管妥为固定，保持管道通畅，定时更换敷料、保护造口管周围皮肤；对于造口管的引流物，应观察并记录其色泽和量。 (五) 创口的处理 无菌手术创口一般只需在术后第3天作1次清洁换药。对有引流的创口则每天要换药，若覆盖的敷料被渗液浸透，则应随时更换。创口感染是术后常见并发症，应每天检查创口情况，局部是否有红肿、压痛等，及时发现并引流创口下的积液及脓液。 (六) 给氧和祛痰 术后应根据病人的清醒程度、自主呼吸状态及血氧饱和度测定等作针对性处理。如果基本情况比较稳定，可给予鼻导管给氧（4L/min）。若发现病人有缺氧或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），应立即将病人转入ICU，采用积极的呼吸支持措施，包括呼吸机辅助通气。为预防术后肺部感染、肺不张等并发症，术前应对病人作好解释和培训，使病人术后能主动做好咳痰动作。为便于排痰，可静脉用痰液稀释剂（如沐舒坦）及超声雾化吸入（抗生素+糜蛋白酶）。 (七) 抗生素的应用与营养支持 对术后无法正常进食超过l周者，也应给予营养支持，以保证伤口的愈合和器官功能的恢复。重度营养不良的患者，术后合并严重感染并发症的发生率极高，死亡率也显著增加。慢性肝功能衰竭病人营养治疗的目的有：供给充足的热量和蛋白合成所必需的氮，使氨基酸代谢正常化，纠正电解质和酸碱紊乱，以及预防肝性脑病。未发生过肝性脑病者，用鼓励病人增加正常进食的简单方法就可达到目的，可口服由糖聚合物、中链甘油三酯和蛋白二肽组成的半要素制剂。但病人有严重脑病和精神障碍时，则要改变治疗方案，在饮食中适当地调整某些氨基酸成分，有助于纠正氨基酸代谢紊乱和减轻肝性脑病。最近的研究也证实，让终末期肝衰病人口服含有明显减少的芳香族氨基酸和丰富的支链氨基酸的制剂，可使氨基酸的代谢明显趋于正常，神经、精神症状也会有明显改善。鉴于肝性脑病患者经口摄入严重不足，因而常通过细软的硅胶管，经肠道管饲。如果患者不能很好耐受经肠道管饲，可用肠外途径。 四、 手术后危重情况和常见并发症的预防和处理 (一) 腹腔内出血 术中或术后出血是肝切除术的最常见且严重的并发症，也是肝切除术死亡的主要原因之一。术中大出血往往由于不熟悉肝内解剖或在手术操作中损伤大血管造成。术后出血原因很多，常见的有术中止血不彻底；术中血管断端呈痉挛状态，术后血管扩张出血；血管结扎线脱落；肝切面部分肝组织坏死，继发感染；引流不畅，创面积液感染；病人存在出血倾向，凝血功能障碍。最容易发生出血的部位有：肝短静脉和右肾上腺静脉，切断的肝周围韧带处，肝裸区的后腹壁粗糙面和肝切面。 术后出血可有多种表现。原已放置引流管的手术，可表现为引流出大量新鲜血液（超过100ml/h）。腹部手术未留置引流的病人，术后的出血较难显现，必要时需作腹腔穿刺以明确诊断。严重的术后大出血都会有低血容量性休克的表现，可有面色苍白、出汗、脉搏细速。由于血容量减少，每小时尿量不足25ml，CVP低于5cmH2O。严重时则有血压下降等明显的休克表现。 对术后出血的治疗视出血量而定。术后少量出血，可在有效止血药使用的前提下密切观察，可静脉用止血剂，同时补充血容量，多能通过保守治疗止血。术后大量出血，应立即进行手术止血，妥善处理出血点，有困难时可用纱布填塞止血，同时加强抗休克、抗感染等治疗。有时也可酌情采用选择性动脉造影，既可对出血点定位，还可作血管栓塞治疗以止血。对肝脏手术的出血，应重视预防，措施包括：术前严格掌握手术指征和手术时机，积极改善病人的凝血功能；避免术中大出血，减少库血用量，维持凝血功能；术中手术操作认真细致，血管结扎牢靠、止血彻底，认真对待渗血创面，耐心结扎或缝扎出血点，局部还可用止血纱布或生物胶等覆盖。对于创面大或止血效果欠佳的手术野应局部安置引流管，保证引流通畅，以便术后观察。 (二) 肝衰竭 肝衰竭也是导致术后死亡的重要原因。肝切除术后的肝功能损害与肝脏病变、肝硬化程度、肝切除量、麻醉以及手术中出血量等因素密切相关。严格掌握手术指征、术前做好充分准备，合理掌握肝切除量，术前术后积极的保肝治疗可起到预防作用。术后出现肝功能不全甚为常见，多能经保肝、支持等治疗逐渐好转，一旦出现肝衰竭则预后极差。 (三) 胆漏和腹腔内感染 常见为肝切面胆管漏扎或结扎线脱落，或肝脏局部组织坏死脱落所引起。多见为漏出胆汁积聚于膈下或肝下间隙，引起脉快、高热乃至呼吸窘迫等。少数可扩散至全腹引起弥漫性胆汁性腹膜炎。预防要点是尽量减少手术引起局部肝组织缺血坏死的机会；保证断端胆管的结扎可靠；关腹前检查肝切面是否有胆汁漏；手术区域常规用双套管持续负压吸引并保持引流通畅。胆漏的治疗主要在于引流通畅，如双套管能有效引流，可在保持引流通畅的情况下辅以生长抑素、抗感染等治疗；如双套管不能有效引流，可在B超引导下经皮置管引流，必要时可在内镜下置鼻胆管引流，以降低胆道压力。经上述保守治疗一般能在3-7天内愈合。少数病人如肝内、外有较大胆管损伤需择期手术修复。术后腹腔感染多因引流不畅、积液残留感染所致，术后一旦出现持续高热、顽固性呃逆、白细胞升高等，应做B超检查。B超引导下经皮置管引流，配合抗生素的应用等，可有效治疗腹腔内局限性感染。 (四) 胸腔积液 原因为膈下积液引流不畅；膈顶部、后腹膜和肝裸区存在创面；肝功能不全导致低蛋白血症；肝周围的广泛分离导致淋巴管损伤，引起淋巴引流不畅等。胸腔积液量少时，可不必特殊处理，一般可自行吸收。如量多且伴有呼吸困难、胸痛、发热，可在B超引导下行胸腔穿刺抽液。 (五) 切口感染和切口裂开 常见原因为合并胆道感染或合并胃肠道手术病人，肝功能、全身状况差，合并糖尿病，大量腹水或腹水经切口漏出者。无菌技术不严格、手术操作粗暴以致组织受损，以及止血不善引起皮下积血等，则更容易引起伤口感染。伤口裂开常发生在腹部手术后，一般是指伤口的全层裂开。组织缝合时层次对合不佳或选用的缝线不够牢固等也容易发生术后伤口裂开。但导致腹部伤口裂开的直接原因往往是术后的腹内压突然增高。呕吐、呃逆或喷嚏等动作使腹内压力明显增高，病人突感腹部一阵疼痛，伤口随即裂开。 针对上述引起伤口感染和伤口裂开的原因，在围手术期应做好全面的预防工作，包括纠正病人的营养状态、控制糖尿病、术前相当长的时间内停用皮质激素、控制支气管炎等。污染手术和重大手术（如肝移植术）均应预防性应用抗生素。严格无菌操作，手术操作细致、轻柔，减少组织损伤可明显减少术后伤口感染和伤口裂开的发生率。腹壁皮下脂肪层很厚的病人在皮下放置简便的引流装置，可减少皮下积血和积液，有预防伤口感染和伤口裂开的作用。选用合适的缝线，注意组织的对合。对估计会有伤口愈合不良的病人应加用张力缝线。术后要加强护理，给予祛痰措施，咳嗽时要保护腹部伤口，加强保肝、利尿及全身支持疗法等措施，可预防切口感染和切口裂开。 对已发生的伤口感染应予及时引流，并清除感染区内的异物。如不吸收的缝线和坏死组织等。定时给予换药，清除脓液和脓苔，使伤口逐步二期愈合。对伤口裂开的病人，如广范切口裂开，应立即清创并做减张缝合，术后辅以白蛋白、血浆等支持治疗，可促进切口愈合。如果伤口的皮肤愈合良好，但腹膜和（或）肌层裂开，则不必立即手术，病人将会发生切口疝，可在术后3-6个月在作切口疝修补术。 (六) 残留癌灶 部分肝内微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么术后采用TACE是理想的选择，因为除了治疗的意义外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留，应及时作出补救措施。此外，术后病例应作肝炎病毒载量（HBV DNA/HCV RNA）检查；如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。 姑息性肝切除术后应加强抗肿瘤治疗，包括残余肿瘤的超声介入如无水酒精注射、放射介入治疗、腹腔内化疗药物灌注等，以尽可能延缓残余肿瘤的侵袭性生长扩散。 (七) 其他 肝动脉结扎术后的处理与肝切除术基本相同，但尤应注意：①持续吸氧，胃肠减压等提高门静脉血供和氧供；②术后高热多见，应注意对症处理，并及时发现肝脓肿等并发症；③定期疗效评价，多普勒超声检查肿瘤血供有无减少，肿瘤有无缩小或坏死；AFP是否下降或转阴。肝动脉结扎术后再配合超声介入等治疗可提高疗效，部分术后肿瘤缩小的病人应不失时机地选择二期手术切除。 术中冷冻或热凝治疗可能出现的并发症有腹内早期或滞后性出血、胆道损伤、右胸腔积液和肺不张、肝脓肿、邻近器官损伤和肝功能不全等；个别病人会有DIC、肝肾衰竭和ARDS等严重并发症。 （毛一雷，赵海涛） 参考文献 1. 吴肇汉．围术期处理[A]．见: 吴孟超，吴在德．黄家驷外科学（第7版）[M]．北京: 人民卫生出版社, 2008:418-429． 2. 刘允怡, 徐家强．肝移植[A]．见: 吴孟超，吴在德．黄家驷外科学（第7版）[M]．北京: 人民卫生出版社, 2008:640-651． 3. 吴孟超．肝脏恶性肿瘤[A]．见: 吴孟超，吴在德．黄家驷外科学（第7版）[M]．北京: 人民卫生出版社, 2008:1692-1734． 4. 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会, 中华医学会肝病学分会肝癌学组. 原发性肝癌规范化诊治专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志, 2009;14(3):259-269. 5. 程树群, 吴孟超. 原发性肝癌综合治疗进展[J]. 中华肝胆外科杂志, 2009;(4):241-243. 6. 吴孟超. 原发性肝癌外科治疗的若干问题[J]. 中华普外科手术学杂志, 2009, 4: 7. 吴孟超. 原发性肝癌的诊断及治疗进展[J]. 中国医学科学院学报, 2008;30(4):363-365. 8. 吴孟超. 应重视小肝癌的诊断与治疗[J]. 中华医学杂志, 2007;87(30):2089-2091. 9. 吴孟超, 李爱军. 应重视大肝癌的综合治疗[J]. 中华医学杂志, 2006;86(24):1657-1659. 10. 张磊, 毕新宇, 赵平. 肝癌患者围手术期营养支持进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2009;7(6):18-21. 11. 刘立国, 吴健雄. 肝癌围手术期肝脏功能检测方法[J]. 肿瘤研究与临床, 2009;(8):499-501. 12. 樊嘉, 周俭, 吴志全, 汤钊猷, 周信达, 马曾辰, 钦伦秀, 王征. 原发性肝癌的外科治疗:20年7566例的临床经验[J]. 中华消化外科杂志, 2009;8(2):99-102. 13. 徐泱, 樊嘉, 周俭, 邱双健, 吴志全, 余耀, 黄晓武, 汤钊猷, 王玉琦. 术前肝功能评价在肝癌肝移植预后判断中的价值[J]. 中华肝胆外科杂志, 2008;14(1):3-5. 14. 樊嘉, 周俭, 吴志全, 邱双健, 王征, 余耀, 史颖弘, 汤钊猷. 中央型肝癌的手术切除[J]. 中华消化外科杂志, 2007;6(1):8-12. 15. 汤钊猷. 肝癌转移研究的问题与展望[J]. 中华外科杂志, 2008;46(21):1601.

Edmondson grade predicts survival of patients with primary clear cell carcinoma of liver after curative resection:A retrospective study with long-term follow-upAsia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2017; 13: e312–e320Aim: Primary clear cell carcinoma of liver (PCCCL) is a specific and rare subtype of primary hepatocellular carcinoma (HCC). We performed a retrospective study with long-term follow-up to investigate predictive factors and prognosis of intrahepatic recurrences of PCCCL after radical resection.北京协和医院肝脏外科毛一雷Methods: We retrospectively analyzed records of 38 patients with PCCCL who were diagnosed at Peking Union Medical College Hospital between January 1989 and September 2010, with a long-term follow up to January 2015, to determine their clinical characteristics and postoperative survival. The data were compared with 400 patients received radical hepatectomy for common type hepatocellular carcinoma (CHCC) during the study period.Results: PCCCL tumors were smaller than those of CHCC (P<0.001) and the incidence of vascular invasion of tumors in PCCCL group was significantly lower than that in CHCC (P = 0.029). The 1-, 3-, and 5-year overall survival (OS) for PCCCL patients were 94.6%, 67.3%, and 58.5%, respectively; 1-, 3-, and 5-year disease-free survival (DFS) were 89.2%, 54.1%, and 48.6%, respectively. Both OS and DFS were significantly better for PCCCL patients than for CHCC (P = 0.039 and 0.044). Cox modeling showed high Edmondson grade to be the only independent predictive factor for survival of PCCCL patients, which were different from those of CHCC.Conclusions: PCCCL is a less malignant subtype of HCC than CHCC, patients with PCCCL likely have later intrahepatic recurrences and a better prognosis. Edmondson grade predicts survival of patients with PCCCL after curative resection; those with higher Edmondson grades may require more careful follow-up and aggressive post-hepatectomy therapy.