王智刚

      中医从脾治疗哮喘，其实是对哮喘临床缓解期的一种中医治法，实际情况中医不会单单从脾入手治疗哮喘，会从肺脾肾综合辩证，会顾及痰饮寒邪攻补兼施治疗哮喘。        中医对哮喘治疗分为急性发作期和缓解期，治疗原则：急性发作期治疗以平喘、化痰、散寒为主；缓解期是哮喘治疗重要部分，以补肾、健脾、补肺气为主。中医认为哮喘发生病因是体内长期有痰饮、外感寒邪，诱发哮喘发作。痰饮产生机制及其类型如下：痰饮多由外感六淫或饮食、劳倦、七情内伤等，使肺、脾、肾、三焦等脏腑气化功能失常，水液输布运化障碍，停积于某些部位而致。中医遵循辨证论治，需要根据病人具体情况，明确属于肺气虚、脾气虚、肾气虚后，再因人而异进行治疗。         肠道菌群失衡致哮喘，是近些年国内外学者在实验室研究和临床观察研究中发现的，研究成果远没有付之于指导临床实践。现代医学关于肠道菌群失衡致哮喘的研究成果，为中医从脾治疗哮喘提供了更好的理论武器。        支气管哮喘（简称"哮喘"）是由多种细胞及细胞组分参与的常见的慢性气道炎症性疾病，其发展受环境和其他外源性因素与遗传易感性协同作用的影响。肠道为人体中最大的微生物群提供环境，当肠道菌群微生态失衡时，不仅对肠道系统产生影响，也会影响哮喘的发生、发展和病情转归。然而，肠道微生物组成十分复杂，两者间的作用机制至今尚未完全阐明。 一、肠道菌群与呼吸系统        肠道菌群是寄居于肠道的微生物群的总称，是人体内最为复杂、种群数量最高的共生微生物生态系统。人类肠道中微生物定植种类多达1000余种，总质量达1~2kg，其基因组数目庞大。肠道菌群具有多样性，主要以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门为主，各菌门以不同比例分布在肠道不同部位。在维持人体内外环境的动态平衡中，菌群的数量和组成处在不断变化之中。肠道菌群从生命早期开始逐步有序地定植在消化道内，形成稳定的肠道微生态环境，具有调节营养代谢、供给能量、防御感染及增强肠道屏障、促进免疫系统成熟等作用，是维持机体内环境的重要保障。         肠道和气道虽然有着截然不同的解剖学特征和生理功能，且微生物菌群的组成和种群动态也存在差异，但它们均为黏膜免疫系统的一部分。从胚胎发育角度来看，肠道和气道的上皮细胞来自相同的胚胎结构，即内胚层的前肠区域。因此，他们的解剖结构很相似，具有柱状型上皮、杯状细胞和黏液腺。黏膜下层的淋巴组织由抗原呈递细胞和能够释放促炎性细胞因子的淋巴细胞组成，并且在特异性免疫和非特异性免疫防御中均发挥重要作用，是胃肠道和气道屏障功能的一部分。除了黏膜特性和免疫系统等内源性因素外，饮食结构、感染性疾病、抗生素类药物、生活习惯和环境等外源性因素同样影响肺和肠道微生态中的细菌组成。研究证实，肠道能通过其定植微生物或其代谢产物参与呼吸系统免疫稳态平衡及呼吸系统疾病的发生、发展过程，而气道的菌群紊乱也能通过共同黏膜免疫系统影响消化系统，由此形成"肠﹣肺"轴的新概念，提示了肠道微生物菌群与肺部疾病之间千丝万缕的联系。在免疫和微生物水平了解肠道与气道之间的关联和协作至关重要。消化道的黏膜免疫系统可作为外来抗原和微生物初始传感器。不论是宿主基因改变，还是微生物群落变化，打破肠道菌群稳态都可能对肺部免疫反应（主要是黏膜免疫系统）产生较大影响。"肠﹣肺"轴作为一个双向轴，两者相互作用，正常的肠道菌群可通过细菌衍生产物（脂多糖）和细菌代谢产物短链脂肪酸（short-chainfattyacid,SCFA）维持局部免疫稳态；而在感染或抗生素暴露等情况下，正常肠道菌群环境将被打破，局部黏膜免疫稳态失衡，其产物可通过淋巴体循环作用介导超越原位的系统性免疫应答，从而参与肺部疾病发生、发展的过程。这种相关可简要理解为以免疫系统为桥梁连接肠道菌群与变应性疾病，但其具体机制尚未系统阐明。 二、肠道菌群参与哮喘的发生、发展        婴幼儿时期是肠道菌群形成的关键时期。婴幼儿时期肠道菌群微生态的初步建立决定了机体的"免疫背景"。但婴幼儿期的肠道菌群不稳定，可能与免疫功能不成熟并行，且容易受到外界因素的影响。肠道菌群与哮喘的相关性，早在婴幼儿时期就已表现得非常明显。临床研究发现，处于哮喘高风险的婴儿肠道菌群中的某些菌群会在出生后数月内发生短暂性的细微变化。新生儿粪便中的微生物多样性与其7岁时罹患哮喘的风险成负相关。出生后初期，肠道定植艰难梭菌会增加哮喘的发病风险，而粪便杆菌（Faecalibacterium)、毛螺菌（Lachnospira)、韦荣氏球菌（Veillonella）和罗斯氏菌（Rothia)4种细菌在肠道的定植则与患儿哮喘患病率呈负相关。与健康儿童相比，6~14岁哮喘患儿的肠道细菌总数量明显升高，且菌种分布发生明显变化，其中双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌的水平明显降低，而大肠杆菌、链球菌和葡萄球菌等有害细菌的水平显著升高。         因此，婴幼儿时期正常菌群的建立有利于哮喘预防，而各种因素导致的早期菌群失调会增加罹患哮喘的风险。研究证实，生命前3年抗生素的使用与罹患哮喘风险增加密切相关，抗生素暴露显著，可导致肠道菌群结构和多样性发生不可逆性改变，致使机体免疫稳态发生持续而严重的失衡，继而增加哮喘和变应性疾病的易感性和严重性。        成人变应性哮喘患者与健康个体肠道菌群虽无显著差异，但存在菌属特异性差异，可见成人变应性哮喘的发生、发展与肠道菌群的结构组成及丰度改变密切相关。Hevia等的研究证实，哮喘患者的肠道菌群中青春双歧杆菌丰度的降低会导致哮喘病程的迁延，加重哮喘病理生理改变。 三、肠道菌群调节哮喘免疫反应的作用机制        研究发现，肠道菌群对哮喘的免疫调节作用主要分为直接调节作用和间接调节作用。        肠道菌群可直接参与对哮喘各种免疫细胞的调节作用。研究发现，活泼瘤胃球菌（R.gnavus）的补充可诱导小鼠结肠和肺中Th2细胞分化增生，致使肥大细胞和嗜酸性粒细胞在肺实质浸润，出现Th2型气道变应性炎症反应；短双歧杆菌MRx0004的补充可抑制重度哮喘小鼠模型中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺部的浸润。鼠李糖乳杆菌及唾液乳杆菌的补充能通过调控CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Tr细胞来减轻卵清蛋白（ovalbumin,OVA）诱导的气道变应性疾病小鼠模型中的变应性哮喘症状；幽门螺杆菌也有类似作用，它能诱导表达CXCR3或RORγT的Tr细胞亚群扩增，以及FOXP3位点去甲基化，进而减轻气道变应性炎症反应。此外，研究还发现，脆弱拟杆菌中荚膜多糖能诱导T细胞白介素（interleukin,IL)-10反应，进而抑制哮喘气道炎症。        肠道菌群还可通过其产生或分泌的代谢物影响哮喘的发生。SCFA主要由膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖等不易消化的糖类在结肠受有益菌群（乳酸菌、双歧杆菌等）酵解产生，包括乙酸、丙酸及丁酸等，其对于机体免疫有着重要作用。SCFA与哮喘的相关性研究发现，SCFA能降低肠道PH值，调节肠道菌群结构，使拟杆菌占比上调，厚壁菌门肠菌占比下调，这些菌群的变化能在哮喘的发生、发展中发挥保护性作用。SCFA可通过与其相应的G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR)(GPR43、GPR41和GPR109A）的结合，能增加小鼠肺部树突状细胞（den-driticcell,DC）的浸润，强化其吞噬活性，诱导T细胞向Thl和Th17效应细胞方向分化，进而在Th2应答中起到抑制性效应面介导哮喘的保护过程。SCFA还可通过改变基因启动子的乙酰化模式来调节免疫细胞功能。对哮喘机制的深入研究发现，SCFA也可通过这种独立于GPCR信号的表观遗传机制参与哮喘的免疫应答调控。乙酸通过有效抑制组蛋白脱乙酰酶（histonedeacetylase,HDAC),能增强FOXP3启动子组蛋白的高度乙酰化，参与诱导Tr细胞的发育和成熟。丁酸通过对HDAC的抑制作用，不仅能诱导嗜酸性粒细胞凋亡，阻碍嗜酸性粒细胞炎症反应，下调BTK、SYK及LAT基因，抑制FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒；而且还能通过下调GATA3表达而抑制II型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcell,ILC2）依赖性气道炎症反应。        此外，哮喘患者常伴有肠黏膜结构和功能的变化。肠道上皮屏障在调控免疫反应中起到重要作用。肠道上皮的通透性依赖于紧密连接，它是由细胞质附着蛋白、细胞骨架蛋白和跨膜蛋白等多种紧密连接蛋白相互作用而形成的复合结构，主要存在于上皮细胞、内皮细胞间的连接复合体中，使相邻细胞膜紧靠在一起，形成环绕细胞的物理屏障结构。紧密连接的紧密程度受细胞骨架肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的调节，而肌球蛋白轻链激酶和Rho激酶等又对其进行调节。作为肠道菌群的主要代谢产物，SCFA信号可改变肌球蛋白轻链激酶和Rho激酶的活性，从而诱导新的紧密连接的重组，因此，SCFA在维持上皮完整性和黏膜稳态方面起着至关重要的作用。        作为益生菌的产物，D﹣色氨酸可增加肠道微生物多样性，参与对肺及肠道Tr细胞发育和功能的调节，降低肺部Th2反应，改善变应性气道炎症反应。除此之外，在哮喘高风险新生儿的粪便中发现含有高浓度的主要由粪肠球菌、双歧杆菌产生的12,13-diHOME，其亦能减少Tr细胞数量并增加血清IgE浓度，进而加重气道变应性炎症反应。 四、肠道菌群有望成为治疗哮喘新靶点        肠道菌群作为人体最复杂的微生态系统，在机体的免疫稳态中发挥着重要作用。肠道菌群与哮喘之间作用关系紧密复杂，目前的探索尚处于起步阶段。根据现有研究数据可知，肠道微生物组主要通过微生态、菌属及微生物的代谢物3个方面参与哮喘的进程并影响其发生、发展。两者之间的具体调控机制仍待进一步研究阐明。全面了解与人体共生的肠道菌群及与哮喘之间的复杂关联性，以肠道菌群作为新的靶点，有望为哮喘的防治提供更为安全、有效的新途径，也可为未来基于基因组的精准医疗、个体化治疗提供可行性支持。         中医从肺脾肾综合辩证，顾及痰饮寒邪等病理因素攻补兼施治疗哮喘的丰富临床实践，也许为现代医学肠道菌群作为治疗哮喘新的靶点提供更多思路。

       间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD)，是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率逐年上升。研究显示，ILD发生肺癌（lungcancer,LC）的风险为10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。间质性肺疾病患者人群发生的肺癌大多数是在ILD之后出现的。也有研究表明，在肺癌诊断时，ILD的发病率为2.4%~10.9%。因此LC-ILD（肺癌-间质性肺疾病）越来越受到重视。但也有先发现肺癌疾病，发现时未表现间质性肺疾病的情况。         肺癌治疗引起的间质性肺疾病怎么办？ 1、肺癌药物引起的间质性肺疾病（drug-inducedinter-stitiallungdisease,DILD)       部分常见的肺癌治疗药物，如紫杉醇、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂如度伐利尤单抗等均可诱发AE-ILD。细胞毒性药物诱发AE-ILD发生率达13%~22%,酪氨酸激酶抑制剂诱发AE-ILD发生率达5%~10%，免疫检查点抑制剂相关ILD发生率达3.5%~16.9%，其中4级和致死性ILD的比例达19%，抗肿瘤药物相关间质性肺疾病的发病率呈逐年升高的趋势，并且，在对ILD-LC患者进行药物治疗期间也应密切关注ILD病情变化，警惕AE-ILD发生。        抗肿瘤药物所致间质性肺疾病的发病机制尚未完全明确，目前认为可能的机制主要包括直接细胞不良反应作用和免疫介导的损伤。对于应用抗肿瘤药物的患者，需密切关注其呼吸系统症状的变化，如果患者有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与抗肿瘤药物暴露之间存在时间关联时，建议尽早进行胸部HRCT检查。对于有抗肿瘤药物治疗史、出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的患者，建议尽早进行气管镜检查获取支气管肺泡灌洗液，有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等原发病。但要根据明确鉴别诊断、原发病的需求与风险个体化评估是否需要肺活检。       DILD发生后需评估停用抗肿瘤药物及开始糖皮质激素治疗的时机，无症状（G1级）患者无须停药，密切监测病情；若病情恶化或出现新的症状（G2级），应立即停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗；若症状严重或危及生命（G3~G4级），应永久停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗，如需要可考虑其他辅助治疗。大多数患者通过上述药物治疗可以缓解症状，如部分患者对中小剂量激素不敏感，也可采用冲击治疗，同时考虑除激素以外的治疗，如免疫抑制剂或生物制剂（吗替麦考酚酯、英利昔单抗或注射免疫球蛋白），但需注意其在DILD中仍缺乏足量证据。此外，还有吸氧、机械通气、输液、镇静等支持治疗，抗纤维化治疗等。尽管目前有研究显示，术前应用西维来司及低剂量甲泼尼龙对ILD-LC患者、吉西他滨或培美曲塞联合铂类化疗方案对ILD合并非小细胞肺癌的患者治疗可能有一定的效果，但是由于相关研究较少，尚未成为推荐的治疗方法。        近年来，中医药在治疗ILD-LC的临床研究中取得了一定疗效。在西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗，可以最大限度提高患者生存质量。        总体而言，大多数轻度及中度药物相关间质性肺疾病患者的预后良好。 2．放射相关性肺炎        研究证实，放疗剂量和肺功能参数与放射性肺炎存在相关性。一氧化碳扩散能力低和平均肺剂量高是同时接受NSCLC同步放化疗患者发生放射性肺炎的高危因素。大多数研究已将V20和平均肺部剂量验证为最经常相关的参数，其他变量如V5、V13、V25和V30也显示出预测性。此外放疗部位也很重要，如下肺底部的放疗具有更高的风险。放射性肺炎的诊断必须同时具备以下几个条件： ①既往有肺部受照射病史，多发生于放疗开始后6个月内； ②影像学改变主要为局限在照射区域内的间质性改变； ③放疗后新出现或加重咳嗽、气短、呼吸困难、发热等临床症状之一； ④需排除上述症状由肿瘤进展、肺部感染等因素所致。       1级、2级无发热的放射相关性肺炎应密切观察。除对症治疗外，2级伴发热、CT急性渗出表现或中性粒细胞比例增高者应予以抗生素治疗，并评估糖皮质激素使用。3级放射相关性肺炎应予以抗生素、糖皮质激素治疗，评估吸氧，4级在此基础上常需要机械通气。 ILD与LC有共同的促纤维化和促癌的病理生理机制，因此不只是共病，并且在LC的诊疗中可能导致DILD、放射相关性肺炎、使原有ILD急性加重。对于ILD-LC的治疗必须进行多学科协作诊疗（multidisciplinaryteam,MDT）评估，谨慎选择手术、放疗患者，并谨慎选择化疗、免疫及靶向药物。抗纤维化治疗被报道能够减少ILD患者肺癌的发生，并改善肺癌合并IPF患者的预后，还需要更多的前瞻性研究来证实。对抗肿瘤药物及放疗引起的ILD保持高度警惕，疑诊者应尽早进行HRCT和病原学筛查。适时停用引起ILD的抗肿瘤治疗，并强调糖皮质激素为基石的分级治疗及管理，治疗期间应谨防病情反复。

       间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD)，是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率逐年上升。研究显示，ILD发生肺癌（lungcancer,LC）的风险为10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。间质性肺疾病患者人群发生的肺癌大多数是在ILD之后出现的，也有研究表明，在肺癌诊断时，ILD的发病率为2.4%~10.9%。因此LC-ILD（肺癌-间质性肺疾病）越来越受到重视。       间质性肺疾病在治疗过程中，合并患了肺癌怎么办。间质性肺疾病在治疗过程中常常使用抗纤维化药物。那除了使用抗纤维化治疗以外，还有什么可行的方案能够改善患者的预后？         在IPF-LC研究中发现，肺癌通常发生在肺部纤维化区域或附近，一般认为肺组织损伤后的异常修复是IPF患者发生癌症的原因。分子技术的进展也提供了遗传学和表观遗传学水平的证据，异常的基因表达或信号通路激活、DNA甲基化和组蛋白修饰是IPF和癌症的共有机制。大规模全基因组关联研究表明，几乎1/3IPF的发生可以用MUC5B、端粒酶和表面活性剂相关基因等基因变异来解释。但是目前关于如何同时有效治疗ILD和肺癌的知识非常缺乏。ILD-LC患者在诊疗过程中接受的支气管镜检查和镜下治疗、肺切除、胸部放疗、药物等治疗手段都可能诱导间质性肺疾病急性加重（acuteexacerbationofintersti-tiallungdisease,AE-ILD）的发生。        目前国内外学术界认为如下 1、手术治疗        ILD-LC患者围手术期并发症和病死率较高，长期预后差。        日本一项大规模队列研究发现，ILD-LC患者术后不良事件（ad-verseevent,AE）主要发生在第10天，发生率为9.3%，病死率为43.9%，有35.6％的患者在30天内死于AE，因此不建议积极的手术干预。 2、放射治疗        放射治疗通常应避免，因为它可能会触发纤维化过程的恶化。        日本的一项调查显示，临床医师对ILD-LC病例的放射治疗持非积极的态度，因为有7.5％的ILD-LC患者接受放疗后发生了AE-ILD，病死率为20.0%。立体定向放射治疗（stereotacticbodyradio-therapy,SBRT）拥有媲美手术的治疗效果，但有研究表明，接受SBRT治疗的亚临床ILD非小细胞肺癌患者可能会出现罕见且广泛的放射性肺损伤。相对于传统的局部放疗，质子治疗（protontherapy,PT）对于肺功能较差或合并肺纤维化的肺癌患者更加安全及有效。        此外，来自日本的回顾性研究表明，碳离子放射治疗（carbonionradiothera-py,CIRT）可以作为ILD-LC患者的低风险放疗选择。 3、化疗        临床医师也应该谨慎选择化疗方案，仔细评估化疗药物的获益及风险，尤其对普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）型患者，化疗时需要密切监测以防AE-ILD的发生。前瞻性研究发现，UIP型比非UIP型更容易出现AE(30％和8%,P=0.005)。长春瑞滨或紫杉醇AE发生率相对较低（0和3%)，顺铂或卡铂相当（10％和13%)，多西他赛（28%）和依托泊苷（24%）则较高。Costa-bel等发现，应用尼达尼布治疗的FVC<70％的IPF患者，AE发生率降低（7.7%νs.14.9%)。 4、靶向治疗         需要谨慎使用靶向治疗。肺癌靶向治疗已经成为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC）的一线治疗，在亚洲NSCLC患者中，表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorrecep-tor,EGFR）突变最常见，约占50%。然而在ILD-NSCLC中，基因突变率是显著降低的。有ILD基础的患者，吉非替尼诱导AE发生率显著升高（13.9%νs.3.8%,P=0.013)。在接受间变性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors.ALK-TKID）治疗的NSCLC患者中，发现3级和4级ILD的发生率为2.5%。在使用赛瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼治疗期间，患者肺部AE发生率分别为1.1%、2.6％和1.8%。其中65％的病例为3级或4级事件，病死率为9%。 5、免疫治疗         对于免疫治疗也需要谨慎使用，有文献报道，应用纳武利尤单抗（nivolumab）治疗的ILD-NSCLC患者，CIP发生率较未合并ILD的患者高，ILD-NSCLC组总的和严重的nivolumab相关肺炎的发生率显著高于未合并ILD组(31%νs.12%,P=0.014,19%νs.5%,P=0.022). 6、抗纤维化治疗        一旦IPF患者被诊断为肺癌，不应停用抗纤维化药物，因为它们也可能发挥抗癌特性。 7、中药综合治疗         采用补肺益气、养阴通络、活血化瘀、清热解毒、软结散结等方法同时治疗间质性肺疾病和肺癌，中医药在治疗ILD-LC的临床研究中取得了一定疗效。         由于大多数治疗肺癌药物的临床试验均排除了ILD患者，因此抗癌药物治疗ILD-LC的研究还在起步阶段。多效药物PI3K/mTOR抑制剂omipalisib，作为一种抗癌药物，在肺纤维化实验模型中显示出抗纤维化作用，正在人体试验中进行评估。Wnt途径抑制剂vantictumab已在NSCLC中进行了I期试验，在肺纤维化中也进行了临床前研究。还有如抗趋化因子配体2抗体、半乳糖凝集素﹣3抑制剂、TGFβ抑制剂等，也正在针对NSCLC进行临床研究。还有一类新型抗IPF药物mTOR激酶抑制剂GSK-2126458，正在进行针对晚期实体瘤的研究。

      间质性肺疾病（ interstitial lung disease , ILD )，是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率逐年上升。研究显示， ILD 发生肺癌（ lung cancer , LC ）的风险为10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。这种ILD人群发生的肺癌大多数是在 ILD 之后出现的，也有研究表明，在肺癌诊断时， ILD 的发病率为2.4%~10.9%。因此 LC - ILD （肺癌-间质性肺疾病）越来越受到重视。那么如何预防 ILD 的患者发生肺癌？        在一项回顾性研究中，研究者纳入了多个研究中心共345名特发性肺纤维化（ idiopathic pulmonary fibrosis , IPF ）患者。研究发现，在接受抗纤维化治疗（吡非尼酮或尼达尼布）的 IPF 患者中，肺癌的发生率降低了76%，患病率降低了86%，并且接受抗纤维化治疗的 IPF 患者的肺癌相关死亡率显著降低。这些结果表明，抗纤维化治疗能够减少肺癌的发生，并改善肺癌合并 IPF 患者的预后。       同时，建议 IPF 患者应被考虑为肺癌的高危人群。每年使用 HRCT 进行密切监测，不仅要监测疾病进展，而且要早期发现恶性肿瘤。对于直径小于8 mm 的结节，我们建议每3~6个月密切监测一次高分辨率 CT ( high resolution com - puted tomography , HRCT )。如果 HRCT 显示结节进展，我们建议进行正电子发射体层成像（ positron emission tomography , PET )- CT 扫描。如果 PET 摄取表明肿瘤病变，可以考虑采用微创诊断程序及支气管超声引导经支气管针活检。       另外中药治疗，中药调理，可以用基本方仙芪扶阳固本丸（人参、淫羊藿、蛤蚧、黄芪、白术、茯苓）和养阴益肺通络丸（麦冬、桃仁、西洋参、丹参、赤芍、白术、黄芪、防风、蛤蚧、川贝母、橘红、女贞子、玄参、甘草）加减处方给予中药调理，中药调理目的是为了改善肺的通调水道、宣发肃降功能，减缓肺纤维化进展，延缓肺功能减退，更能够通过中药综合治疗来预防肺组织损伤后的异常突变修复导致癌症的发生。

       目前，肺癌的死亡率在全球仍居于恶性肿瘤的首位。近年来，我国国家癌症中心发布最新的全国癌症统计数据，肺癌在国内的发病率及死亡率仍居于恶性肿瘤的首位。近十余年，肺癌的治疗方面已不断取得突破，自2000年以来，全球肺癌患者的生存质量改善了5％～10％，这主要与肺腺癌靶向治疗的进步有关。鳞状细胞癌（简称“鳞癌”）作为非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC）的第二大亚型，占NSCLC的25%~30％，常表现为中央型肿瘤、发病时高龄、诊断时分期晚、合并症较多等特点。与肺腺癌相比，肺鳞癌的基因突变更复杂，常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低，使其治疗充满挑战。肺鳞癌患者的生存预后也不容乐观，尝试新的化学治疗（简称“化疗”）药物、寻找新靶点、探索免疫治疗和其他治疗方式的联合等均为研究的热点问题。但总体来说，研究成果不尽人意。 一、Ⅲ期鳞癌患者免疫治疗进展        不同于I期、II期患者可以直接考虑手术，鳞癌Ⅲ期（TNM分期）由于异质性比较强,个体差异很大,分期前需要行正电子发射计算机体层显像仪(PET/CT)且需要纵隔镜活检进行淋巴结分期,充分评估后,进行多学科会诊讨论,部分ⅢA期肺癌患者具有手术机会,而大部分ⅢA-N2及IⅢB、ⅢC期患者不可手术,即我们说的局部晚期肺鳞癌。        尝试新辅助治疗后仍未能达到降期的Ⅲ期肺鳞癌患者仍无手术适应证。PACIFIC研究证实,度伐利尤单抗用于局部晚期 NSCLC同步放化疗后的巩固治疗,患者的3年总生存率达到57%,程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)表达并非强制检测,且3~4级严重不良反应(包括≥3级肺炎)的发生率与对照组无统计学差异。PACIFIC研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)亚组分析显示,无论患者既往PD-L1表达水平如何,度伐利尤单抗组均可取得临床获益。而亚组分析表明,无论肿瘤组织表达如何,鳞癌和非鳞癌患者均显示临床获益。因此,对于无法手术的Ⅲ期肺鳞癌患者,首选根治性同步放化疗;若患者体质不佳,可考虑先化疗后放疗的策略,放化疗结束后,建议应用度伐利尤单抗免疫治疗维持1年。 二、IV期肺鳞癌驱动基因阴性患者治疗的研究进展       1．免疫单药治疗 在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-024研究首次公布研究结果，即帕博利珠单抗可显著改善高表达 PD-L1[肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥50%]NSCLC 患者的 PFS和客观缓解率(ORR),且具有更低的不良反应发生率。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗用于单药一线治疗肿瘤高表达 PD-L1(TPS≥50%)、EGFR/ALK 突变阴性的转移性 NSCLC患者,驱动基因阴性 NSCLC的治疗格局获得颠覆性的改变。靶向治疗改变了驱动基因阳性晚期 NSCLC患者的治疗格局,而 KEYNOTE-024 研究颠覆性打破了驱动基因阴性的晚期NSCLC 患者既往以化疗为主的治疗格局,是肺癌治疗史上具有里程碑意义的研究之一。在IMpower110 Ⅲ期临床研究中,阿替利珠单抗单药相较于化疗可显著改善 PD-L1高表达晚期 NSCLC 患者的中位 OS(20.2个月 νs.13.1个月)。基于 KEYNOTE-024、IMpower110等系列研究,目前国内外指南对于 PD-L1高表达(TPS≥50%)的NSCLC患者,推荐使用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗(2A类推荐)。         2.化疗联合免疫治疗        鳞癌是 NSCLC 的第二大亚型。我国肺鳞癌患者的总体数量巨大。绝大部分肺鳞癌无明确驱动基因(即驱动基因阴性),因此,化疗在晚期肺鳞癌的治疗中具有不可替代的地位。患者体能状态(performancestatus,PS)评分、年龄和经济情况等因素均会影响肺鳞癌化疗方案的选择。对于 PS评分较好的晩期肺鳞癌患者,欧美国家及中国指南均推荐以顺铂或卡铂为基础的双药联合方案进行一线化疗,但其疗效受限。在 KEYNOTE-407 研究结果公布之前,肺鳞癌的治疗是肺癌治疗领域较为薄弱的环节,精准靶向治疗和抗血管生成治疗为肺癌患者带来生存获益,但在肺鳞癌治疗中,前者应用机会较少,而后者应用风险较大,晚期肺鳞癌的治疗处于停滞不前的窘境,且疗效并未得到提高。KEYNOTE-407 研究采用经典的研究设计,帕博利珠单抗联合化疗对比传统化疗一线治疗晚期肺鳞癌,以OS和 PFS作为共同主要终点,结果发现,两者均取得双阳性结果,让这部分患者的疗效和生存获得较大的提高。也正是基于 KEYNOTE-407全球研究和中国扩展研究,2019年11月,中国国家药品监督管理局（ NMPA ）批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。此后，国内的系列研究如 ORIENT -12、 RATIONALE -307、 CameL - sq 均表明，免疫治疗联合化疗可明显改善肺鳞癌患者群体的 PFS ，且 ORR 与 OS 均有所提升，预测有更多患者能够获得更长的生存时间，这是化疗所达不到的效果。因此，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中，针对驱动基因阴性的 IV 期肺鳞癌患者，推荐紫杉醇和卡铂联合帕博利珠单抗（1类推荐证据）、紫杉醇和卡铂联合替雷利珠单抗（2A类推荐证据）、紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗（2A类推荐证据）、吉西他滨和铂类联合信迪利单抗（2A类推荐证据）或紫杉醇和卡铂联合舒格利单抗（2A类推荐证据）。至此，免疫治疗联合化疗已成为晚期驱动基因阴性肺鳞癌患者的一线标准治疗方案。 三、分子靶向研究进展         与肺腺癌相比，肺鳞癌的基因突变更为复杂，常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低。目前在基因水平探索肺鳞癌的特点已有很多成果，肺鳞癌的总突变率很高且具有显著的基因学复杂性，但针对鳞癌常见突变如FGFR1、PI3K及DDR2等的抑制剂的研究均以失败告终。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）仅对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者推荐进行EGFR、ALK、ROS1基因检测（2A类推荐证据）。驱动基因阳性的鳞癌患者的治疗方法参照驱动基因阳性的非鳞状细胞癌患者。        与腺癌相比，鳞癌可应用的驱动基因及靶向治疗较为缺乏，二线治疗的选择仍非常有限。虽然EGFR突变在肺鳞癌中比较罕见（<5%)，但EGFR的过表达和基因扩增比较常见。临床前研究表明，肺鳞癌和ERBB家族信号传导系统密切相关。LUX-Lung8研究（多中心III期临床随机试验）比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者，由于针对鳞癌临床不常规要求检测EGFR突变，因此，入组前并未筛选EGFR突变患者。该研究结果表明，在晚期肺鳞癌的二线治疗中，阿法替尼治疗组患者的ORR、PFS、OS及症状改善均优于厄洛替尼治疗组。基于该项研究结果，美国FDA和我国NMPA均批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。 四、抗血管生成治疗研究进展        由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌患者中应用可导致致死性大出血，因此，贝伐珠单抗仅可用于非鳞癌患者。重组人血管内皮抑制素单药治疗晚期NSCLC患者的有效率仅为3%，但另外开展的Ⅲ期临床研究中应用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂（NP）方案治疗晚期NSCLC患者，可将治疗的总有效率从19.5％提高至35.4%、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高至6.3个月。基于上述结果，中国批准NP联合重组人血管内皮抑制素用于一线治疗晚期NSCLC。安罗替尼是一种口服新型小分子多靶点TKI，可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体（PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和原癌基因（c-Kit）等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。一项安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究（ALTER0303研究）纳入437例既往至少接受过2次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，这些患者随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。结果显示，安罗替尼单药可显著延长患者的中位OS和PFS。亚组分析结果提示，安罗替尼在不同组织类型（腺癌或鳞癌）中均显著延长患者OS和PFS。因此，安罗替尼获批用于既往至少接受过2次系统性化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，但禁用于中央型肺鳞癌或具有大咯血风险、重度肝肾功能损伤的患者。 五、在国外获批而国内未获批的药物        耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体。2015年11月，美国FDA批准将耐昔妥珠单抗联合化疗（顺铂＋吉西他滨）作为肺鳞癌的一线治疗方案。SQUIRE研究是一项包含1093例初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究，将患者1:1分配到耐昔妥珠单抗联合化疗组和单纯化疗组。结果显示，耐昔妥珠单抗联合化疗将患者的OS从9.9个月提高至11.5个月，死亡风险下降了16%。        雷莫芦单抗是针对VEGFR2的重组人源化单克隆抗体。一项随机II期临床研究对比了雷莫芦单抗联合多西他赛和单药多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛组较单纯化疗组显著延长了患者中位OS(10.5个月νs.9.1个月，HR0.86,95%CI  0.75~0.98,P=0.023)，最常见的抗血管相关不良反应均为高血压（6%νs.2%)，两组间5级不良反应和3级及以上肺出血无统计学差异。        总之，相对于肺腺癌，肺鳞癌的基因突变更为复杂。目前可应用的驱动基因及靶向治疗方案较为缺乏，但在免疫治疗和小分子抗血管药物治疗肺鳞癌方面仍取得许多重要进展，但疗效还不尽人意。合理应用这些药物对提高肺鳞癌患者的生活质量、改善生存预后具有重要意义。

很多人知道，吃头孢类药物不能喝酒。其实不仅仅是服用头孢类抗生素时不能喝酒。快过年了，亲朋好友聚在一起吃饭，推杯换盏在所难免。如果您或您的家人朋友恰好正在吃药，那就要注意了：吃药和喝酒，好多地方不配。尤其是正在服用下面这些药，您可千万别喝酒！1、头孢类药物大部分头孢类药物都含有类似双硫仑化学结构的甲硫四氮唑基团，若在服药前后饮酒，可能会导致双硫仑样反应。双硫仑样反应是指某些药物由于具有与双硫仑相似的化学结构，用药后若饮酒，有可能出现面部潮红、结膜充血、视物模糊、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、恶心、呕吐、呼吸困难、惊厥，甚至死亡等。一旦出现双硫仑样反应，应及时停药和停用含酒精类制品，轻者可自行缓解，较重者需送医院吸氧及对症治疗。特别提醒，在饮酒后3天内不宜应用头孢类药物。用药7天内不能饮酒，同时禁用含有酒精的药品及食品，例如吃酒心巧克力，服用藿香正气水，使用辅料含有乙醇的注射剂，以及使用酒精处理皮肤。此外，硝咪唑类药物，如甲硝唑、替硝唑与乙醇也可能发生双硫仑样反应，应分开使用。2、对乙酰氨基酚片对乙酰氨基酚片是大多数感冒药中用来退烧的成分，也是用于缓解轻至中度疼痛（如关节痛、偏头痛等）的常用药。研究表明，饮酒有增加对乙酰氨基酚肝毒性的可能。3、降压药过量饮酒具有扩张血管、抑制交感神经及血管运动中枢、减弱心肌收缩力的作用。如果酒后服用降血压药，将使小血管更为扩张，血容量进一步减少，血压骤降，容易出现体 位性低血压或晕厥。4、阿司匹林阿司匹林和乙醇之间存在药代动力学的相互作用及一定药效学相互作用。任何浓度乙醇的摄入都会增加对消化道的刺激，易引起胃黏膜病变或使溃疡复发，增加与阿司匹林相关的上消化道出血风险。5、镇静催眠药镇静催眠类药物与乙醇合用后，对中枢的抑制程度与药物的种类、用药量、饮酒量有关，表现为嗜睡加重，反应灵敏度降低，注意力分散，协调能力差，严重的甚至可导致死亡。6、抗癫痫药乙醇可影响某些抗癫痫药物的代谢，从而影响疗效。另外，饮酒本身也可能造成癫痫发作。因此，癫痫病人不适合饮酒。7、降糖药服用磺酰脲类药物期间饮酒，可发生严重低血糖或不可逆的神经系统病变。因为乙醇可以阻碍甘油、乳酸和某些氨基酸转变为糖的过程而使血糖降低，还可引起“双硫仑样反应”。总之，乙醇可以改变许多药物的反应，大量饮酒会影响许多药物的生物转化。服药期间应仔细阅读说明书，就诊时及时告知医生近期的饮酒史。在上述药物的用药期间，应该避免饮酒，以免引起严重的不良反应。要是某人喝完酒才想起自己吃了药，记得密切观察自己是否有不适症状，如果有，一定要及时去医院，或呼叫120。

       间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为主要表现的异质性疾病，具体类型超过200种，其病因复杂，临床表现缺乏特异性，影像、病理改变多样，疾病的诊断和治疗涉及多学科内容。如何评估病情，主要有以下内容。一、病程、临床表现、接触史及体征        在患者病史信息采集中，应描述病例的症状及其演变过程，其中活动后呼吸困难和干咳是ILD最常见的表现。经典的以纤维化为主要表现的ILD如IPF通常表现为隐匿起病、缓慢进展的过程；一些炎症反应较为突出的ILD如HP、COP、CTD-ILD，则多表现为亚急性病程，并可能伴有发热等表现；还有些ILD表现为急性病程如急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）和部分CTD-ILD（如MDA5抗体阳性皮肌炎或抗合成酶综合征相关ILD）。此外，需注意部分ILD在自然病程发展中可能出现急性加重，如IPF急性加重（acuteexacerbationsofidiopathicpulmonaryfibrosis，AE-IPF），表现为在稳定或缓慢进展的疾病中突然出现症状恶化。如患者出现明显的发热、咳痰、胸痛症状，需警惕合并肺部感染。        除了呼吸系统症状，ILD患者需要关注全身多系统症状，因为ILD可能是系统性疾病的表现之一，如类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、干燥综合征（Sjögren′ssyndrome，SS）、系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）、特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy，IIM）、ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）、IgG4相关性疾病（IgG4-relateddiseases，IgG4-RD）、炎症性肠病等。因此需要询问患者有无口眼干、皮疹、光过敏、关节病变、肌无力、猖獗龋齿、雷诺现象、淋巴结肿大等临床表现。胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）并不直接导致ILD，但与多种ILD尤其是IPF相关，因此反酸、烧心等相关症状也需记录。        所有拟诊ILD患者都需仔细排查特定接触史及潜在继发病因，包括：①职业/环境相关：对所有患者都应该询问具体的职业类型，对有潜在生产性粉尘暴露的职业如矿工、石材加工等还应记录潜在暴露接触时间和防护情况；患者所居住和工作的环境在一些怀疑HP的患者中应仔细询问，鸽子等鸟类和霉菌的接触是询问的重点；②吸烟史：多种ILD均与烟草暴露有关，包括呼吸性细支气管炎间质性肺病（respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease，RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonaryLangerhans′cellhistiocytosis，PLCH）等，尤其应特别关注起病前半年的吸烟量；③特殊用药和治疗史：药物诱发ILD并不少见，因此需要注意并记录患者有无相关药物应用史，重点关注博来霉素、白消安、部分抗肿瘤药（包括免疫检查点抑制剂、靶向药物等）以及常见的抗心律失常药胺碘酮。射线暴露史如放射治疗史亦应注意收集。 二、实验室检验        实验室检验除常规化验外，绝大部分ILD患者均需完善CTD相关检验。ATS/ERS的指南建议对所有拟诊ILD患者进行抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinatedproteinantibody，anti-CCP）和类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）的检测。如患者伴有前述CTD相关的临床表现和体征，还应对具体的特异性抗体进行检测，如怀疑SS时应查抗SSA和抗SSB抗体，怀疑SSc时应查抗Scl-70抗体和抗着丝粒抗体，怀疑IIM时应查肌炎特异性自身抗体（myositis-specificautoantibodies，MSA），怀疑AAV时应查抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA），怀疑IgG4RD时应查血清IgG4水平。此外，一些血清学指标还与ILD患者纤维化程度和预后相关，如涎液化糖链抗原-6（KrebsvonderLungen6，KL-6）等，如有条件应一并检测。 三、影像学检查        胸部高分辨率计算机断层扫描（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）能够提供较为精细且准确的影像学征象和病变分布特征，是ILD无创诊断及评估的必备方法，因此所有拟诊ILD的患者均需完成胸部HRCT检查，HRCT扫描采用锐利算法，重建图像层厚≤1.5mm，并需包含三位（维）重建图像。建议通过影像储存和传输系统（picturearchivingandcommunicationsystems，PACS）对HRCT图像进行观察。对于临床疑诊HP、RB-ILD患者，可行呼气相HRCT以明确小气道病变。对于以双肺背侧胸膜下磨玻璃、细网格病变为主要表现的患者，可行俯卧位HRCT除外坠积效应。对于合并肺内肿块、结节、空洞、无法解释的异常征象（如马赛克征、胸膜下楔形实变）和（或）显著淋巴结肿大患者，还应行胸部增强CT。 四、支气管镜检查        支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（bronchioalveolarlavage，BAL）在ILD患者的诊治中意义重大，除影像学表现为典型UIP、可能UIP且没有提示其他诊断特征的患者，在评估安全的前提下，应尽可能进行支气管镜检查并行BAL。不同ILD关注的支气管肺泡灌洗液（bronchioalveolarlavagefluid，BALF）检查项目有所不同，主要项目包括细胞计数及分类（包括巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）、细胞学和流式细胞分析等，具体见表1。此外，BALF还有助于明确患者是否存在肺部感染，一些病原体如肺炎支原体、耶氏肺孢子菌和人巨细胞病毒等的肺部感染影像学表现与ILD有类似之处，而ILD患者，尤其是接受糖皮质激素治疗的患者，也容易合并肺部感染，因此也需要对临床不除外感染的ILD患者进行BALF的病原学检查。 五、组织学检查        组织学是部分ILD诊断中极其重要的一部分，获取组织学标本的手段包括SLB、经支气管冷冻肺活检（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）、经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）和经皮肺穿刺活检等。不同ILD建议的组织取材方式有所不同，具体见表1。其中SLB是被推荐最多的组织学获取途径，尤其对于疑诊IPF和某些疑难、诊断困难、治疗方向不明的ILD患者，在MDD中加入SLB资料及病理科医师讨论可以明显提高诊断的准确度。TBLC是近年来逐渐在ILD诊断中应用的肺活检技术，其安全性和诊断效能已经在多项研究中得以证实，MDD联合TBLC获取的组织标本可使大多数ILD获得诊断。TBLC和SLB获得组织学诊断的一致性仍有待进一步探索，考虑到TBLC获得的组织一般小于SLB且较难确定胸膜下病变性质，依赖TBLC获得的诊断误差可能更大，因此基于TBLC的ILD诊断可能更需要MDD。TBLB获得肺组织较小，对于纤维化型ILD如IPF、纤维化型HP等诊断效能不高，在这类ILD中谨慎选择。因ILD存在明显异质性，无论SLB还是TBLB、TBLC，理想条件下都应在呼吸与危重症医学科医生指导下尽可能从多个肺叶或肺段（根据HRCT病变特点确定）获取组织以提高诊断效能，同时应避免在正常或终末期纤维化区域取材。 六、功能学评估        功能学评估对于ILD诊断、病情评估和管理策略的确定都十分重要，主要包括肺功能测定和6 min步行试验。肺功能测定应至少包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO），测定时应按照ATS/ERS肺功能测试标准化工作组的规范完成，以确保测定结果的准确性和可重复性。6 min步行试验 是一种可靠而实用的心肺功能测量方法，是对FVC结果的有机补充，其测定也应该按照ERS/ATS技术标准的规定进行。对于多数ILD，尤其对于纤维化型ILD如IPF，FVC和6 min步行试验结果的变化情况对疾病预后有较大的提示意义，因此在疾病确定诊断时应尽可能留存基线资料。

2023年11月12日是第15个世界肺炎日。从2009年，世界肺炎日由全球近百个组织机构组成的联盟——“全球消灭儿童肺炎联盟”发起，并确定每年的11月12日定为世界肺炎日，以督促政府加强对肺炎的预防和治疗。肺炎可以由细菌、病毒和其他病原体引起，今年肺炎支原体的流行高峰造成了数量庞大的支原体感染的肺炎儿童，成人也不少。那么，面对肺炎和来势汹汹的肺炎支原体肺炎，咱们到底该怎么办呢？一、什么是肺炎？肺炎是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症，可由病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致。细菌性肺炎是最常见的肺炎，也是最常见的感染性疾病之一。当然，今年肺炎支原体肺炎的流行也引起了大家的关注。除此之外，军团菌肺炎、病毒性肺炎、肺真菌病和一些理化因素也会引发肺炎。二、肺炎会传染吗？一般肺炎没有传染性，但是病毒性肺炎具有传染性，它主要是通过飞沫吸入传播，也可以通过污染的餐具、玩具以及患者之间接触等途径感染。近年来，新的变异病毒不断出现，产生暴发流行，如SARS、XBB、H5N1、H1N1、H7N9病毒等，密切接触的人群，或者是有心肺疾病的患者容易被传染。另外，近期儿童和青少年频发的肺炎支原体感染是介于细菌和病毒之间，也具有较强的传染性。三、肺炎有哪些典型的症状？肺炎常见的临床症状主要有咳嗽、咳痰、寒战、发热，或伴有恶心、呕吐、呼吸困难等，危重患者还可能出现晕厥、血压下降、意识丧失等休克的临床表现，甚至危及生命。但根据不同的病原体感染，人体还可能有不同的临床表现。四、肺炎和感冒怎么区别？感冒导致的咳嗽不会很剧烈，痰较少或容易咳出。感冒起病比较急，主要表现为喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕、喉咙痛等。肺炎引起的咳嗽常是剧烈、频繁的，痰多，甚至带有气喘气促，有些患者出现呼吸困难。另外，感冒多可自愈，一般不需要抗感染治疗。而肺炎需要根据病情严重程度，应尽早给予初始经验性抗感染治疗。五、哪些人容易得肺炎？1、60岁以上的老年人；2、长期住院或卧床在家的伤残病患者；3、体弱、免疫功能低下、营养不良者；4、婴幼儿，肺炎是我国5岁以内小儿第一位死因；5、患有慢性疾病的人，如心脏病、肺部疾病、肾病、肝病、糖尿病、恶性肿瘤等患者。由此可见，生病的人、老年人及婴幼儿等体弱人群很容易受到肺炎疾病的侵害。此外，健康人在受寒、淋雨、疲劳及上呼吸道感染后，呼吸道局部防御功能降低，也容易引起肺炎。六、如何预防肺炎？1、首先，易感人群可接种肺炎球菌疫苗，目前可选择的疫苗包括：6周龄-5岁婴幼儿接种的13价肺炎球菌多糖结合疫苗、2岁及以上特殊人群接种的23价肺炎球菌多糖疫苗。流感疫苗可预防流感或减轻流感相关症状，对流感病毒性肺炎和流感继发细菌性肺炎有一定的预防作用。2、其次，在日常生活中需戒烟、避免醉酒。保证充足营养、口腔健康，有助于预防肺炎发生。保持良好的卫生习惯，有咳嗽、喷嚏等呼吸道症状时戴口罩或用纸巾、肘部衣物遮挡口鼻有助于减少病原体播散。长期卧床者应经常拍背,注意吸痰，防止发生坠积性肺炎。七、得了肺炎如何治疗？首先要明确肺炎的病原菌，才能使抗感染治疗针对性强、治疗效果好、治疗费用低。所以医生要做血液和胸片等相关检查，针对具体每一位肺炎患者，初始治疗均是经验性治疗。有效和安全是选择抗生素的首要原则。1、如果是流感病毒感染导致肺炎，可以尽早给予抗病毒药物治疗；2、轻度肺炎：可在门诊治疗，可以口服抗生素治疗，服药3-5天复诊；3、重度肺炎：应该住院治疗，初始经验性治疗多选择静脉途径给药。对于近期流行的肺炎支原体肺炎，大环内酯类抗菌药物为首选治疗药物，其中阿奇霉素由于具备口服吸收好、安全性高、组织浓度高的优点，为目前肺炎支原体肺炎的主要治疗药物。随着冬春季的到来，各种呼吸道疾病即将进入高发期，将给所有人尤其是孩子和老年人带来更大的考验。因此，建议尽可能提前接种流感疫苗。另外，孩子、老年人应尽量避免到人群密集和通风不良的公共场所。咳嗽或打喷嚏时，用纸巾掩住口鼻，做好手卫生。适量运动，保持充足睡眠，注意保暖，避免受凉。八、中医药防治肺炎中医药治疗肺炎有很多优势，发生肺炎后尽快找有经验的中西医结合科医生诊治肺炎，治疗可以缩短病程，治疗更彻底。中医药预防肺炎，有很多特色。1、比如防病毒方：炙黄芪10克、桂枝6克、煅龙骨30克、煅牡蛎30克、炒白芍10克、生姜6克、大枣10克、炙甘草6克、陈皮6克、防风6克、炒白术10克2、比如祛肺经蕴热方：茜草10克、紫草10克、旱莲草15克、桑白皮10克、黄芩10克、黄芪10克、醋乌梅10克、酒地龙10克、炙甘草3克、炙麻黄6克、桂枝6克、醋五味子10克、红枣10克3、比如扶正固表方：黄芪10克、党参10克、茯苓10克、炒白术10克、防风6克、紫苏叶10克、陈皮6克、大枣10克、生甘草3克上述类似方药较多，关键需要面诊个体化辨证论治。在有经验的中西医结合科医生指导下服用中药，可以帮助未患肺炎人群有效预防肺炎，可以帮助已患肺炎人群有效预防反复感染，促进肺炎吸收痊愈。

      呼吸科门诊，经常接诊支气管扩张合并感染患者，反复感染，有时常规痰培养检查未能发现致病菌，通过纤维支气管镜检查，进行肺泡灌洗检查，做肺泡灌洗液宏基因二代测序检查，会发现非结核分枝杆菌感染。这种感染非结核分枝杆菌感染情况并不少。为此很有必要关注非结核分枝杆菌感染的危险因素，尤其支气管扩张合并反复感染患者，特别要关注这个问题。      非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)是指除结核分枝杆菌(Mycobacteriuntuberculosis,MTB)复合群及麻风分枝杆菌(Mycobacteriunleprae)之外的其他分枝杆菌菌种。NTM通常是环境中无处不在的自生型微生物。目前,人们利用分子鉴定技术[包括全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)]已确定约200种NTM菌种。        一、非结核分枝杆菌的分类及引起的临床综合征 (一)非结核分枝杆菌的分类        NTM按照生长速度可分为快生长非结核分枝杆菌(rapidly growing nontuberculous mycobacteria,RGM)和慢生长非结核分枝杆菌(slowly growing mycobacterial,SGM)。 1. RGM RGM是全球普遍存在的环境微生物,且比其他分枝杆菌生长更快,其传代培养时间通常在1周内。其中临床最常从气道样本中分离出的是脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus），最常从非气道样本中分离出的则是偶发分枝杆菌（Mycobacterium fortuitum），此外，龟分枝杆菌（Mycocobacterium chelonae）也较常见。 2．SGM 可导致人类致病的SGM包括鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex，MAC）、堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium kansasii）、戈登分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌（Mycobacterium szulgai）、猿分枝杆菌（Mycobac-terium simiae）、蟾分枝杆菌（Mycobacterium renopi）、日内瓦分枝杆菌及玛尔摩分枝杆菌（Mycobacterium mal-moense）等。 （二）不同非结核分枝杆菌可引起的临床综合征         NTM在人类中可引起以下4种临床综合征。 1.肺病 尤其在年龄较大患者（不论是否伴基础肺病）和支气管扩张或囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者中，其病原体主要是MAC、脓肿分枝杆菌脓肿亚种（subspabscessus）和堪萨斯分枝杆菌。其他可引起肺病的NTM包括蟾分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌和猿分枝杆菌。地理分布在肺部 NTM感染的流行病学中发挥重要作用。蟾分枝杆菌在英国、加拿大,以及其他欧洲国家相对更常见,猿分枝杆菌在美国西南部和以色列相对更常见。 2.播散性 NTM疾病 常见于严重免疫功能低下患者,尤其是综合医院中HIV感染者及长期使用皮质激素或免疫抑制剂的患者。MAC为其中最常见病原体。 3.浅表淋巴结炎(尤其是颈淋巴结炎) 常见于儿童,主要病原体是MAC 和瘰疬分枝杆菌(Mycohacterium scrofulaceum)。 4.皮肤及软组织感染 通常是微生物直接接种的结果,病原体主要是海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、溃疡分枝杆菌、RGM 和包括 MAC在内的其他NTM 菌种。该类别中的RGM感染可能是医院感染,包括手术部位感染。        不同种和亚种的分枝杆菌的药物敏感性特点不同。例如,脓肿分枝杆菌的脓肿亚种和博莱亚种常有活性诱导型大环内酯类耐药基因(erm),可导致大环内酯类抗菌药物耐药,而马赛亚种没有此基因。因此,鉴别NTM的种类对 NTM感染所致疾病的治疗非常重要。 二、非结核分枝杆菌感染的危险因素        (一)宿主因素 1.有肺部疾病,如慢性阻塞性肺病(简称“慢阻肺”)、支气管扩张症、尘肺、CF、原发性纤毛运动不良症(primaryciliarydyskinesia,PCD)、既往结核病、变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis.ABPA)等。 2.胃食管反流(gastroesophagealreflux，GERD)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、维生素D缺乏、营养不良。 3.免疫受损人群,如HIV感染、细胞因子抗体、肿瘤等。        (二)药物因素 1.使用免疫抑制剂。 2.使用吸入性糖皮质激素。 3.使用肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a抑制剂等生物制剂。 4.使用化学治疗药物。 5.使用质子泵抑制剂。      （三）环境因素        土壤、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器、淋浴器、花园、盆栽土壤、自来水管道及加热-冷却水（心外手术）等均可使易感人群感染NTM。 三、非结核分枝杆菌肺病的临床表现        综合医院呼吸与危重症科接诊的患者往往是NTM肺病的好发人群，例如，肺部疾病、GERD、RA、维生素D缺乏、营养不良、免疫受损人群（如HIV感染、细胞因子抗体、肿瘤等）。        患者临床表现的症状和体征多变，无特异性，且常与基础疾病的临床表现相似，咳嗽、乏力、不适、发热、体重减轻、呼吸困难、咯血和胸部不适等均常见，但感染之前没有肺部疾病的患者也会出现这些症状。        播散性NTM感染可表现为间歇或持续发热、盗汗、体重减轻及其他非特异症状（如乏力、不适和厌食）等，与结核病类似。如患者骨髓受累，可表现为贫血及中性粒细胞减少；如患者淋巴网状组织受累，可表现为淋巴结肿大或肝大、脾大；如患者胃肠道受累，可表现为腹泻、腹痛、肝大及转氨酶水平升高。 四、非结核分枝杆菌肺病的胸部影像学特点        NTM肺病患者的胸部影像学特点主要包括： ①肺空洞，常与肺结核类似，表现为肺上叶空洞。90％的堪萨斯分枝杆菌或50％的MAC感染者均可出现肺空洞，肺蟾蜍分枝杆菌感染者中也可见肺空洞。与肺结核相比，NTM感染导致的肺空洞壁薄，且周围实质不透光性更低。 ②支气管扩张和结节。超过50％的MAC感染者表现为结节伴支气管扩张，最常发生于右肺中叶和舌叶。有肺部结节患者的培养阳性率远高于无肺部结节患者（53％vs，4％）。脓肿分枝杆菌、猿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等感染者也可出现结节或支气管扩张。NTM肺病的支气管扩张在右肺中叶和左肺舌段较为常见,也可表现为弥漫性支气管扩张,以及广泛或成簇分布的“树芽征”,与弥漫性泛细支气管炎类似。 ③孤立性结节,MAC肺部感染者可表现为与肺癌相似的孤立性肺结节。 ④致密实变。 ⑤胸腔积液罕见,胸膜增厚常见。 五、非结核分枝杆菌肺病的诊断       (一)临床表现        患者出现以下临床表现同时具有病原学依据,方可诊断为NTM肺病。 ①具有肺部或全身症状,同时具有相应的影像学表现,如胸部X线片可见结节或空洞; ②高分辨率CT可见支气管扩张伴多发小结节,且除外其他诊断。        (二)病原学检测 1.病原学诊断依据具有以下结果之一: ①痰NTM培养阳性,且至少2次,并为同一菌种; ②支气管冲洗/灌洗液NTM培养阳性,至少1次; ③肺活检病理符合分枝杆菌感染(肉芽肿性炎或抗酸阳性)+组织NTM培养阳性; ④肺活检病理符合分枝杆菌感染(肉芽肿性炎或抗酸阳性)+痰/支气管肺泡灌洗液NTM培养阳性,至少1次； ⑤胸膜液或其他正常情况下无菌的肺外部位培养结果为阳性。 2.病原学检测方法  患者持续存在气道症状,且胸部影像学可见慢性肺部浸润(不论是否伴有肺空洞)时,应考虑NTM感染的可能。诊断性评估应包括痰涂片和痰培养,评估时应至少获得3天的痰标本。无痰患者采用诱导痰标本常能获得阳性结果。如果上述检查结果为阴性但病变仍持续存在,则应进行支气管镜检查,支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)和/或经支气管活检也有助于诊断。        此外,上述标本可采用直接同源基因或序列比较方法、间接同源基因或序列比较方法,以及二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)等分子生物学方法进行NTM鉴定,其具有需要菌量少、快速、高效等优点。        NTM阳性痰培养结果必须谨慎解读,因为这些微生物的毒力不同,并可存在于气道但不导致持续感染。另外，NTM在自然环境中常见,尤其是自来水(液态或冻结)可能含有NTM,污染临床和实验室样本。        由于多数NTM所致肺部疾病为惰性,故可随时间推移进行仔细评估。 六、非结核分枝杆菌肺病的治疗         (一)治疗原则        由于NTM在自然界中广泛存在,单次痰培养阳性结果不能作为NTM治疗的依据;此外,NTM治疗疗程长,且常需要多种药物联合应用,发生不良反应的风险高,因此,需要充分评估患者的诊断,结合患者的全身情况,与患者协商做出个体化的治疗选择。通常应遵循以下治疗原则。 1.符合诊断标准并不意味着必须进行治疗。应个体化权衡治疗获益及潜在风险,对于不常见的NTM菌种或常为环境污染菌者,应咨询微生物学专家。不建议对疑似NTM肺病进行试验性治疗。 2.确诊的NTM肺病需要治疗,尤其是痰抗酸染色阳性和/或影像学有肺空洞的NTM肺病。 3.根据菌种鉴定和药物敏感试验结果指导制定治疗方案。 4.不同NTM肺病的用药种类和疗程不同,建议制定个体化的治疗方案。         对于无HIV感染的患者,可指导播散性MAC肺部感染治疗的数据有限。药物治疗通常需使用抗分枝杆菌药物,并且至少治疗数月。为达到最佳疗效,还必须纠正免疫抑制。为了实现临床治愈,播散性疾病患者可能还需要辅助性手术干预,如瓣膜置换术、关节置换术或感染骨骼的清创术。        日前,对于治疗NTM感染药物的体外药物敏感试验结果与临床疗效的关系尚不明确,因此,药物敏感试验仅在有条件的患者中进行。如果分离株对大环内酯类药物敏感,通常采取类似于MAC肺病的多药联用方案(大环内酯类药物+乙胺丁醇+利福霉素)。对于感染范围广泛、病情严重甚至危及生命的患者,在治疗最初的8~12周还应静脉或肌肉注射氨基糖苷类药物(如阿米卡屋),部分患者可能需要进行更长时间的胃肠外治疗。如果分离株对大环内酯类耐药,可采用乙胺丁醇十利福霉素(首选利福布汀）＋胃肠外氨基糖苷类药物，氯法齐明可能也有一定疗效，而氟喹诺酮类药物没有确切疗效。口服药物需每天服用，胃肠外氨基糖苷类药物为每周给药3～5次。 目前尚无最佳疗程推荐，但通常至少需要持续治疗6个月。一般说来，初始治疗后，每1～2个月复查痰培养，直至转阴（至少连续2次，间隔4周以上）；之后每2～3个月复查痰培养，治疗疗程至少为第一次转阴后12个月。确切的治疗时间取决于NTM感染的基础原因或易感性。例如，对于有基础免疫抑制的患者，疗程取决于免疫缺陷的严重程度和可逆性。对于存在可逆性或暂时性免疫抑制的患者，疗程与免疫功能恢复的HIV感染伴播散性MAC感染患者相近，应至少治疗12个月。对于持续性、重度免疫抑制的患者，可能需要终身维持治疗。      （二）治疗方法 1．对于偶然分枝杆菌感染患者  必须治疗基础病因。改善后可能不再需要进行抗感染治疗，或可降低抗感染治疗的强度。 2．对于全身给药存在困难的NTM感染患者例如，由于对氨基糖苷类药物有不良反应而禁忌使用，或需要长期治疗，以及治疗的目标是改善临床症状而非治愈疾病时，可采用雾化吸入阿米卡星治疗。 3．对于播散性RGM感染患者播散性RGM感染最常发生于免疫功能受损的患者，可表现为多发性皮下结节（假性结节性红斑）或自发性排脓的脓肿。此时需要进行以下病因筛查：γ干扰素受体缺陷，信号转导及转录激活蛋白1（signaltransducerandactivatoroftranscription1，STAT1）缺陷，针对γ干扰素的自身抗体、HIV感染或其他原因所致CD4淋巴细胞减少及使用TNF-α抑制剂，尤其是英夫利西单抗和阿达木单抗等。以上病因需在个体化病情评估后进行针对性治疗。 4．对于广泛皮肤病变、脓肿形成或药物治疗效果不佳的患者此类患者可能需要手术治疗。移除异物（如乳房植入物或经皮导管）是治愈的关键。 NTM肺病是呼吸与危重症医学科的常见感染之一，其病原多样，患者状态各异，需要审慎地评估患者的基础免疫状况及病原体类型，结合患者治疗意愿，制定个体化的治疗方案。

       四、惰性肺癌的病理学表现       惰性肺癌的病理学分类可表现为原位腺癌（ adenocar - cinoma in situ , AIS )、微浸润腺癌（ minimally invasive ade -nocarcinoma , MIA ）和贴壁型为主的浸润性腺癌（ invasiveadenocarcinoma , IAC )。大多数原位腺癌和微浸润腺癌的 VDT 大于400天，部分浸润性腺癌 VDT 大于400天，也可视为惰性生长。原位腺癌呈贴壁型生长，无间质、血管、胸膜侵犯。微浸润腺癌以贴壁型生长为主，很少表现为腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型，且病灶中任一浸润病变最大直径≤5mm，无间质、血管、胸膜侵犯。研究者通过对524例手术切除的原位腺癌和微浸润腺癌患者进行回顾性分析，发现所有患者在术后中位随访时间100个月内均未出现复发，原位腺癌和微浸润腺癌的十年肺癌特异性生存率估计100%。但有研究发现，62例微浸润腺癌手术患者中，2例有局部复发，4例有第二原发癌，1例有纯磨玻璃结节型肺癌，5例有混杂磨玻璃结节型肺癌，实性成分比例在15.4%~22.7%，其中5例的病理类型为微乳头型和实体型为主，提示表现为这些病理类型的微浸润癌更容易复发或出现第二原发癌。浸润性腺癌的分类亚型和预后有关，贴壁型为主的浸润型腺癌五年生存率最高，达93%，提示贴壁型为主的浸润性腺癌预后良好。       五、惰性肺癌的机制研究       了解惰性肺癌的发生发展机制有助于阐明惰性肺癌长期保持稳定的原因，明确惰性肺癌和侵袭性肺癌的差异和联系。但目前关于惰性肺癌的机制研究较少，有待进一步探索。       一项荟萃分析显示，在磨玻璃结节型肺腺癌中表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor , EGFR ）突变频率最高，其次是TP53、HER2、ROS1、 KRAS 。在磨玻璃成分＞50％和≤50％的磨玻璃结节型肺腺癌中， EGFR 突变频率无明显差异，意味着 EGFR 突变相当早期出现在腺体前驱病变到浸润性肺癌发展过程中，并始终保持一致。 Kobayashi 等对磨玻璃成分大于50％的混杂磨玻璃结节型肺癌进行了遗传突变分析，发现驱动基因阴性的肿瘤更容易长期保持稳定， EGFR 活化突变肺癌相比 EGRF 野生型肺癌更容易增长，且 EGRF 突变频率在微浸润腺癌、浸润性腺癌中高于不典型腺瘤样增生（ atypical adenomatous hyperplasia , AAH ）和原位腺癌，表明携带 EGRF 活化突变在不典型腺瘤样增生发展为原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌中有关键作用，这也提示 AAH - AIS - MIA - IAC 一般呈线性多步发展过程。 Ji 等证实携带 EGFR 突变的小鼠中存在 AAH - AIS - MIA - IAC 这一发展过程。携带驱动基因突变的微浸润腺癌病理亚型通常是腺泡型、微乳头型、实体型，而非以贴壁型生长为主，提示随着驱动基因突变增加，肺癌恶性程度增加。研究发现，浸润性腺癌相比非浸润性腺癌、微浸润腺癌相比原位腺癌更容易出现TP53突变或蛋白过表达，提示TP53在肿瘤进展过程中可能有关键作用。 Yoo 等研究表明，TP53是肺腺癌发生发展过程的晚期事件，和肺腺癌侵袭性增加有关。 ALK 、ROS1基因重排在原位腺癌和微浸润腺癌中较少检测到，可能的原因是这些基因重排更容易出现在实体生长型腺癌中，而贴壁生长型腺癌则很少出现。 Ko 等发现 ALK 重排在磨玻璃结节型肺癌中很罕见，通常和分期较晚、肿瘤直径较大的肺癌有关。 Park 等通过对36例 ALK 重排的肺腺癌进行影像学分析，发现均为实体生长型模式，而无磨玻璃成分。       然而并非所有驱动突变随肺癌发生发展而逐渐增加。 Sakamoto 等发现， KRAS 突变率在 AAH - AIS - MIA - IAC 中有逐步减少趋势， AAH 为33%, AIS 为12%, MIA 为8%, IAC 为0。 KRAS 突变的 AAH 和 IAC 在吸烟者中更常见，半数 AAH 在吸烟者中出现，而 EGFR 突变的 IAC 在不吸烟者中更常见。 Sato 等研究了110例 AIS 中吸烟状态与分子特征之间的联系，发现 AIS 中 KRAS 突变和 EGFR 突变不因吸烟状态不同而不同； IAC 中基因突变和吸烟状态相关， KRAS 突变更容易出现在吸烟者中， EGFR 突变更容易出现在非吸烟者中。 BRAF 突变频率在 AAH 、 AIS 中较高，在 IAC 中较低。 BRAF 是 AAH 中最常见的突变基因，突变频率达23%，并且和吸烟状态无关。在 AAH 中， BRAF 突变和 KRAS 突变相互排斥。与包含 BRAF 突变的 AAH 配对的 IAC 中不包含 BRAF 突变，而在5个包含 BRAF 突变的 AAH 中，4个配对的 IAC 出现 EGFR 驱动突变。 BRAF 突变和 KRAS 突变在 AAH - AIS - MIA - IAC 发展过程中均呈现减少趋势，提示这两种突变可能有助于细胞增殖和细胞异型性，但包含 BRAF 突变或 KRAS 突变的早期病变发展为浸润性病变可能需要重叠其他非小细胞肺癌中发现的基因突变，如TP53突变和 EGFR 突变。        以上研究从肿瘤基因学层面解释了惰性肺癌与侵袭性肺癌不同的分子机制；但从肿瘤微环境视角，尤其是免疫微环境，阐释惰性肺癌发生发展机制的研究还很少见，值得进一步探索。       六、惰性肺癌的治疗       由于惰性肺癌具有生长缓慢、侵袭性低的特征，手术切除惰性肺癌可以达到治愈效果且预后极佳，但惰性肺癌的手术时机与手术方式有待进一步明确。有研究者提出，当情性肺癌在随访中出现直径增大、实性成分出现或增加时应考虑手术治疗。也有研究者提出，惰性肺癌手术可考虑楔形切除或肺段切除，尽量保存正常肺组织。       此外，目前磨玻璃结节型肺癌，采用手术切除预后极佳，不排除是肿瘤内在特征所致，而非手术效果，因此手术对于惰性肺癌是不是过度治疗，还需要大规模未经治疗的惰性肺癌长期生存数据进一步验证。这点，国内外学者都有争论。        中药治疗这种惰性肺癌的临床效果和治疗地位尚待提供更多循证学依据，尤其中药治疗肺癌七抗体异常以及其他基因突变的结节型肺癌前景有预期，无论中药治疗未手术的高度怀疑结节型肺癌患者，还是中药治疗术后的明确各种类型的结节型肺癌患者都有可能获得长期的良好疗效。       总结一下，CT筛查发现的肺癌包含惰性增长、逐渐增长、较快增长三种模式。逐渐增长和较快增长的肺癌首选手术治疗。惰性增长的肺癌则可在规律影像学随访的前提下，暂缓手术。如惰性肺癌出现增长等侵袭性增加征象，应及时干预。但目前对惰性肺癌手术时机的把握仍有争议。未来仍需更多关于惰性肺癌影像学、病理学、分子学特征的研究来阐明惰性肺癌的发生发展机制，以及更多深入探讨惰性肺癌手术时机及手术方式的大规模临床研究，以避免过度诊断和延迟诊断。        中药治疗未手术的高度怀疑结节型肺癌患者，以及中药治疗术后的明确各种类型的结节型肺癌患者，都有可能获得长期的良好疗效，未来可期。

       肺结节咨询是呼吸科门诊最常见的一个病种，      近年来，针对结节型肺癌患者中药治疗，本人做了一些有益的探索。尤其发现肺癌七抗体检查异常的结节型肺癌患者采用中药规范治疗，获得了较好疗效。经过治疗2-3个月后，就能看到七种肺癌自身抗体指标好转，很有意思的发现，部分七种肺癌自身抗体指标好转恢复正常者停中药治疗，过几个月监测又有复发回到肺癌七抗体指标再次异常的现象。为此，有必要继续深入探讨这个问题。      让结节型肺癌患者、广大肺结节患者更多了解肺癌七抗体异常的问题，了解惰性肺癌的概念问题，了解惰性肺癌的影像学表现，了解惰性肺癌的病理学表现，了解惰性肺癌的机制研究问题，了解惰性肺癌的当前治疗现状。        一、首先，七种肺癌自身抗体是什么，有什么作用？      七种自身抗体分别是GAGE7、PGP9.5、 CAGE 、MAGEA1、SOX2、p53、GBU4-5自身抗体。1、GAGE7：属于肿瘤／睾丸抗原，只表达于恶性肿瘤以及睾丸组织。该蛋白具有抗细胞凋亡的活性，其自身抗体在鳞状细胞肺癌的早期可检出。2、PGP9.5：神经元胞质白基因产物9.5。其表达不依赖于神经的分化而独立存在，与肿瘤的病理分期密切相关，在原发性肺癌中有大量表达。 3、CAGE ：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤／睾丸抗原。它的表达量与细胞周期有关，在癌细胞中激活 ERK 和p38蛋白并增加肿瘤细胞的扩散。4、MAGE A1：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤／睾丸抗原。MAGE A1在非小细胞肺癌中表达与较差的预后相关。5、SOx2：能够诱导肿瘤癌信号 EGFR 及BCL2L1，促进肺癌细胞的增殖、存活；同时Sox2还是 I 期肺腺癌预后不佳的独立预测因子，且与复发风险相关。6、p53：是全世界最早发现的抑癌基因之一，p53蛋白能调节细胞周期以及避免细胞癌变的发生。在许多癌症病例中，p53基因突变导致的p53蛋白失活是癌症产生的一个重要步骤。7、GBU4-5：属于 ATP 结合 RNA 解旋酶，在癌变过程中发挥重要作用，同时具有肿瘤特异性和免疫原性。       这好比肺是一座城，有七个城门。每个基因代表一座城门守卫。不管有多少个指标阳性，只要有指标阳性，就说明肿瘤免疫应答已经激发，表示有敌情来犯。要注意警戒！多个指标阳性，风险更高一些，但是不能区分肺癌的类型，也不代表分期更晚，而是提示风险更高。      如果肺癌抗体阳性，本质是肿瘤免疫应答已经激发了。就像马拉松的发令枪，枪响了，我们就开始朝着肺癌这场马拉松跑去。刚开始起跑的时候，肺癌细胞尚少，还不能形成肺上可见的结节或肿块。这个时候，我们其实还有离开这场比赛的机会（即预防肺癌的机会）。因此，肺癌抗体阳性，肺上没有肺结节，其实是一个提示我们预防肺癌的信号。此时可以指导检测者远离致癌因素的暴露，比如戒烟，同时通过合理运动提高自己的免疫力。二、其次我们看看惰性肺癌的定义     低剂量 CT ( low -dose computed tomography , LDCT ）应用于肺癌筛查可以早期诊断肺癌并降低病死率，但却不可避免地检出大量生长缓慢、预后良好的惰性肺癌。惰性肺癌由于其生长缓慢、长期存在的特性，而更容易被 LDCT 筛查检出；而短时间内对惰性肺癌进行多次影像学复查、过早手术切除是过度诊疗的原因之一。过度诊疗增加筛查成本、侵入性诊疗风险、辐射暴露，同时也影响患者的生活质量，因而对惰性肺癌的深入了解对避免过度诊疗十分必要。       美国国家肺癌筛查试验（ national lung screening trial , NLST ）研究中报告惰性肺癌的发生率约为18.5%。惰性肺癌较侵袭性肺癌更容易出现在低危肺癌人群中，即年轻患者、女性患者。 Lu 等发现47％的肺结节型肺癌在不同时段可能有不同的生长模式，即惰性生长和侵袭性生长交替出现。 Lee 等发现磨玻璃结节型肺癌在稳定多年后出现增长，增长危险因素为恶性肿瘤病史及结节出现实性成分。前述两项研究均提示惰性肺癌与侵袭性肺癌是相互联系的，并非独立存在。二者在影像学、病理学、分子特征等方面各有特点又相互联系。尽管惰性肺癌有低度恶性潜能，但多数惰性肺癌可长期保持稳定。惰性肺癌在定期影像学随访下通常不会引起肺癌相关的死亡，因而对惰性肺癌的管理多推荐定期影像学随访，如有变化，及时手术。值得注意的是，部分惰性肺癌有向侵袭性肺癌转化的风险，因此如何鉴别此类惰性肺癌、明确手术时机是目前面临的临床难题。      惰性肺癌的定义目前没有公认标准。惰性肺癌曾被定义为不会引起临床症状、不经治疗也不会导致死亡的肺癌，研究表明，存在未被发现的"肺癌储存库"，即部分肺癌仅在尸检中发现，不会引起临床症状也未导致患者死亡，这支持惰性肺癌的存在。但这种定义方法不利于临床实践应用和临床研究的开展。       有研究者依据肿瘤容积倍增时间（ volume doubletime . VDT ）来定义惰性肺癌，即以肺癌增长速度来区分情性肺癌和侵袭性肺癌。研究表明：肺癌 VDT 与其恶性程度有关，VDT 越短的肺癌其恶性程度越高、侵袭性越强、预后越差。侵袭性肺癌的 VDT 通常小于400天，而 LDCT筛查发现的 VDT 大于400天的肺癌通常预后良好。 Thalanayar 等将惰性肺癌的标准定义为 VDT 大于400天且正电子发射计算机体层显像（ PET - CT ）最大标准摄取值小于1的肺癌，其发生率约为18.5%; Veronesi 等将惰性肺癌定义为 VDT 大于600天的肺癌，其发生率约为10.8%。       有研究者从病理学角度将惰性肺癌定义为肿瘤无淋巴管、血管、胸膜、淋巴结累及，伴或不伴基质浸润，符合该标准的441例患者中仅10例出现肺癌复发。但该定义也仅能应用于回顾性研究，不利于前瞻性研究的开展与临床实践。研究发现，在纯磨玻璃结节中，小于10mm的病变通常为浸润前病变，在混杂磨玻璃结节中，病变直径小、实性成分比例小、无分叶、无毛刺通常为浸润前病变。 Suzuki 等的研究表明，实性成分≤25％且直径≤2cm的结节多数不具有侵袭性，为放射性非侵袭性肺癌，不会发生脏层胸膜浸润、脉管癌栓和淋巴结转移，预测病理性非侵袭性肺癌（无淋巴管、血管、淋巴结浸润）的特异度达98.7%。因此，这部分放射性非侵袭性肺癌，即实性成分≤25％且直径≤2cm的磨玻璃结节型肺癌，也属于惰性肺癌。 Suzuki 等随后的研究发现，实性成分≤25％且直径≤2cm的磨玻璃结节型肺癌经手术切除后，患者5年无疾病复发生存率达99.7%。 Suzuki 等还发现实性成分≤25％且直径≤2cm的肺磨玻璃结节中，91％为肺腺癌，4.9％为不典型腺瘤样增生，4.1％为非肿瘤性病变，且非肿瘤性病变更容易出现在结节直径≤1cm的磨玻璃结节中。长期保持稳定的混杂磨玻璃结节实性成分多≤25%。三、惰性肺癌的影像学表现      惰性肺癌在影像学上通常表现为纯磨玻璃结节（又称非实性结节）和混杂性磨玻璃结节（又称部分实性结节）。大多数持续存在的纯磨玻璃结节和混杂磨玻璃结节可长期保持稳定，约20％的纯磨玻璃结节和40％的混杂磨玻璃结节在随访过程中出现生长。       纯磨玻璃结节型肺癌的生长多数符合惰性发展过程。有研究表明，纯磨玻璃型肺癌平均 VDT 为813天。一项关于纯磨玻璃结节型肺癌预后研究的荟萃分析表明，纯磨玻璃结节型肺癌经手术切除后，患者的5年肺癌特异性生存率达100%，不会出现淋巴结转移和远处转移，该研究从而提出纯磨玻璃结节型肺癌的本质为惰性肺癌。有研究发现病理证实为浸润性腺癌的纯磨玻璃结节型肺癌也不会出现局部复发。Chang 等发现1例磨玻璃结节型肺癌患者存在纵隔淋巴结转移，此例磨玻璃结节型肺癌在初始影像学表现为纯磨玻璃结节，随后进展为混杂磨玻璃结节，并在随访68个月后接受手术，淋巴结转移的具体时机不详。 Yankelevitz 等发现在84例初始影像学表现为纯玻璃结节的肺癌中，虽然22例在术前出现了实性成分，但是经过长达78个月的随访，参与者的肺癌特异性生存率为100%。       混杂磨玻璃结节型肺癌的生长多数也符合惰性发展过程，研究者对 NELSON 研究中混杂磨玻璃结节进行回顾性分析，发现持续存在的混杂磨玻璃结节虽有高度恶性可能，但大多数生长缓慢，平均肿瘤 VDT 大于400天。 Kakinuma 等进行的一项多中心、前瞻性研究也有类似发现。混杂磨玻璃结节中的实性成分与病理上侵袭成分相关，混杂磨玻璃结节型肺癌生长速度与实性成分的大小有关。实性成分是混杂磨玻璃结节增长的危险因素，但只要规律地进行影像学随访和及时干预，混杂磨玻璃结节增长通常不会引起肿瘤分期的明显增加。有研究表明，实性成分≤6mm，最大标准摄取值＜0.6的肺恶性结节常呈惰性的自然病程。混杂磨玻璃结节型肺癌不同的实性成分比例、实性成分大小可以预测病理浸润浸润性腺癌，但患者的生存率差异却没有统计学意义。

       KRAS在多种癌症中均有突变（常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症，其中胰腺癌突变率高达90%)，KRAS突变是中国NSCLC的患者第二大常见的基因突变，中国KRAS G12C发生率为2.8-5%。作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最难治的靶点。         在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D、G12C等。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。目前上市的两款药物以及多数在研药物均针对靶点G12C。       1.AMG510        2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！        获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。 CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。        2.MRTX849        2022年12月12日，Mirati Therapeutics宣布美国FDA加速批准adagrasib（KRAZATI，MRTX849）作为具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗选择。该监管决定是基于Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段结果。       入组116例患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。        112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TRAE是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。       3. JDQ443       JDQ443是一款口服KRAS G12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。在AACR2022上，研究者公布了JDQ443治疗多类实体瘤患者的疗效。        在实体瘤适应症上，JDQ443的整体缓解率有望达到28.2%；非小细胞肺癌的整体缓解率为35%，其中200 mg每天两次的剂量组的整体缓解率为57%。        4.GDC-6036        2023年，《新英格兰医学杂志》发布了由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），中位无进展生存期为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95% CI，17.6-42.9），中位无进展生存期为5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。        5.MRTX1133       2023年，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是Mirati Therapeutics所开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。        总结一下，KRAS抑制剂研发格局。整体来看，KRAS G12C抑制剂在研药物最多，进展也最快。除了已上市的Ssotorasib和Adagrasib，诺华的JDQ443进展最快，目前已进入Ⅲ期临床。KRAS G12D抑制剂、KRAS G12V抑制剂在研药物相对较少。在研KRAS G12D抑制剂中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞医药的HRS-4642进展相对较快，目前已进入临床试验阶段。而且，目前全球还出现了泛KRAS抑制剂，如RMC-6236和JAB-23400。其中JAB-23400是加科思开发的一款口服泛KRAS抑制剂，可有效抑制多类KRAS突变，如KRAS G12X、G13D及Q61H，预计将在2023-2024年提交IND申请。        除了治疗药物，默克和Moderna公司还开发出了一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗mRNA-5671。目前，该疫苗已进入Ⅰ期临床研究阶段。        我国药企也积极布局KRAS抑制剂领域，加科思自主研发了KRAS G12C抑制剂JAB-21822、KRAS G12D抑制剂JAB-22000、KRAS G12V抑制剂JAB-23000以及泛KRAS抑制剂JAB-23400。信达的GFH925、益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。

六、新型冠状病毒肺炎后肺纤维化的中西医结合治疗 新型冠状病毒肺炎发生后，早期抗病毒治疗最重要。根据诊治指南，可以做出完整的治疗用药方案。但是对于新型冠状病毒肺炎后肺纤维化的诊治，其实目前诊治指南还是空白。 SARS-CoV-2引起的肺纤维化改变与特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病等表现不同。部分SARS-CoV-2引起的肺间质病变随着时间的推移，可以部分甚至完全吸收。因此，对于SARS-CoV-2引起的肺间质病变患者，早期以严密观察为主。胸部HRCT提示明确间质性病变且动态随访有逐渐加重趋势、肺功能有明确恶化者，可考虑给予抗纤维化治疗。 1、抗纤维化治疗  目前，对于COVID-19后肺纤维化的治疗并没有明确的建议和指南。COVID-19患者康复后遗留的肺纤维化属于国际疾病分类9（ICD-9）编码515的炎症后肺纤维化（postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF）。那么COVID-19患者的PPF能否借鉴现有的肺纤维化治疗思路与经验？在现有的研究中发现，不同病因导致的肺纤维化在病理生理机制上殊途同归，都会有肺泡上皮的损伤与过度修复、肌成纤维细胞的活化、胶原分泌与ECM的沉积，以及TGF-β、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor recep-tor，FGFR）、PDGFR一系列相关信号通路的活化参与，从而促进肺纤维化的发生。目前，抗纤维化药物经批准上市的有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮是一类多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外研究中，吡非尼酮能抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。尼达尼布是一类多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括肺纤维化形成过程中的VEGFR、FGFR、PDGFR相关信号通路。但目前尚无强有力的循证学证据支持吡非尼酮和尼达尼布用于治疗COVID-19后肺纤维化。对于COVID-19后形成的肺纤维化经综合考虑后可给予抗纤维化治疗。 2、糖皮质激素  糖皮质激素治疗SARS-CoV-2引起的肺纤维化一直存在争议。由于糖皮质激素的抗炎作用，其曾被用于治疗SARS-CoV和MERS-CoV导致的重症肺炎，然而对接受激素治疗的SARS患者的临床资料进行回顾性分析后发现，尽管糖皮质激素组年龄更轻且合并基础疾病少，但不良预后更多，患者入住ICU的风险和病死率更高。而对于病毒性肺炎痊愈后的PPF，糖皮质激素也未被推荐使用。SARS-CoV-2感染引起的肺间质病变诊断和治疗专家建议：针对在修复期出现明显肺间质病变或影像学表现为肺间质病变较急性期进展的患者，特别是血清炎性指标升高、肺部影像学以OP或NSIP为主要表现的患者，使用糖皮质激素的指征、疗程可适当放宽。 3、中医药治疗 COVID-19后肺间质改变属于中医“瘟疫”所致的“肺痹”。其病因病机为感受疫疠之邪，挟湿毒入肺，痰瘀互结，肺络痹阻，肺失宣肃，脏腑受损。因此，应根据本病中医证候的特点选择个体化的治疗。 有效治疗方剂介绍如下 （1）黄芩10克、金银花10克、连翘10克、薄荷（后下）10克、茵陈15克、茯苓10克、猪苓10克、泽泻10克、浙贝母10克、射干6克、广藿香10克、姜厚朴3克、法半夏6克、苦杏仁9克、薏苡仁15克、豆蔻（后下）6克、炙麻黄6克、草果（后下）6克、石膏（先煎煮）30克、柴胡10克、青蒿（后下）15克、羌活6克、槟榔10克、滑石（包）10克、淡豆豉10克、小通草3克、栀子10克、知母10克，这是急性期治疗有效方剂。 （2）炒党参10克、生黄芪10克、炙黄芪10克、麦冬10克、玉竹10克、百合10克、丹参10克、丹皮6克、醋莪术10克、姜黄6克、蒲黄10克、五灵脂10克、合欢皮10克、炒酸枣仁10克、柏子仁10克、茯苓10克、炒白扁豆10克、炒薏苡仁15克，这是缓解期治疗有效方剂。 这些中药为什么有效？ 我们来看一下抗新冠病毒药的治疗机制 新冠病毒ACE2也就是新冠病毒血管紧张素转换酶2，血管紧张素转换酶2为介导新冠病毒进入宿主细胞的受体，使新冠病毒不仅在肺和食管上皮有表达，在回肠和结肠、胃、肾脏的上皮细胞中也高表达，但也可通过血管紧张素转换酶2对新冠病毒的治疗有切入点。而且ACE2受体在心脏中高度表达，病毒可以直接进入，或间接引发炎症反应。心肌细胞的慢性炎症可导致肌炎，并导致心肌细胞死亡。 新冠病毒以血管紧张素转化酶2为受体感染人体细胞，导致宿主出现病理性变化。肺组织中存在丰富的肾素-血管紧张素系统组分，包括血管紧张素转换酶和血管紧张素转换酶2，血管紧张素转换酶2是肺部组织特异性的蛋白，主要存在于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞中，在细支气管上皮细胞中的表达程度略低，在小动脉平滑肌细胞中血管紧张素转换酶2的表达水平较高，因此血管紧张素转换酶2的定位提示，可作为肺部疾病治疗的靶点。 此外，新冠病毒表面的刺突蛋白序列，刺突蛋白的受体结合域通过与人类细胞受体血管紧张素转化酶2结合来侵入人体。如果准确定位出新冠病毒刺突蛋白的受体结合域和受体血管紧张素转换酶2的相互作用位点，阐明新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制，就能为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。 因此，通过阻断与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2的结合，可抑制病毒感染人体细胞。 现代医学抗新冠病毒药的治疗机制来解释中药抗新冠，血管紧张素转换酶2为介导新冠病毒进入宿主细胞的受体，使新冠病毒不仅在肺和食管上皮有表达，在回肠和结肠、胃、肾脏的上皮细胞中也高表达。而且ACE2受体在心脏中高度表达，可导致心肌细胞的慢性炎症。这说明这个新冠病毒攻击上焦（心肺）、中焦（脾胃）、下焦（肾膀胱）。 这个方，黄芩10克、金银花10克、连翘10克、薄荷（后下）10克、茵陈15克、茯苓10克、猪苓10克、泽泻10克、浙贝母10克、射干6克、广藿香10克、姜厚朴3克、法半夏6克、苦杏仁9克、薏苡仁15克、豆蔻（后下）6克、炙麻黄6克、草果（后下）6克、石膏（先煎煮）30克、柴胡10克、青蒿（后下）15克、羌活6克、槟榔10克、滑石（包）10克、淡豆豉10克、小通草3克、栀子10克、知母10克。这个方是用著名治疗瘟疫方剂三仁汤、甘露消毒丹、达原饮、藿朴夏苓汤、麻杏石甘汤化裁而来的，能够宣通气机，燥湿利水，开达膜原，辟秽化浊，清热解毒。从现代医学角度看，就是精准靶向治疗，开上（上焦）、畅中（中焦）、渗下（下焦），多路阻击和消灭新冠，所以会取得良好疗效。这个方治疗其他病毒感染发热不退也有疗效，体现异病同治的思想。 这个方，炒党参10克、生黄芪10克、炙黄芪10克、麦冬10克、玉竹10克、百合10克、丹参10克、丹皮6克、醋莪术10克、姜黄6克、蒲黄10克、五灵脂10克、合欢皮10克、炒酸枣仁10克、柏子仁10克、茯苓10克、炒白扁豆10克、炒薏苡仁15克，治疗长新冠的心悸乏力倦怠、抗肺间质纤维化均取得疗效。 七、新型冠状病毒肺炎后肺纤维化的康复治疗 肺纤维化患者日常活动明显受限，易发生劳力性呼吸困难，导致生活质量显著降低；进行呼吸康复可以缓解症状、最大限度地提高运动耐量、增加自主日常活动、提高生活质量。 1．呼吸康复肺纤维化患者定期锻炼可以增强肌肉力量，提高患者的耐受性。呼吸康复训练包括运动训练、上肢训练、柔韧性训练、神经肌肉电刺激疗法、呼吸功能训练、康复体操和呼吸康复后维持策略等部分，其中运动训练是肺纤维化患者呼吸康复的核心环节。 2、心理康复COVID-19给社会带来严重灾难，它不仅是突发公共卫生事件，也是社会应激事件。此次疫情给患者带来的不仅是短期的不良情绪，还有持续的心理影响，尤其对于心理调控不适者可能造成创伤后应激障碍、焦虑、抑郁等不良情绪反应。因此，应对存在心理问题的COVID-19后肺纤维化患者进行健康教育和心理引导。 总之，目前相关文献报道，COVID-19患者出院半年后约1／3可出现肺纤维化，随访1年后，有的患者病灶可完全吸收，但部分患者仍有肺纤维化表现。临床实践表明，积极治疗新冠感染急性期，尤其中西医结合积极治疗急性期，根据病情缓解期也进行积极中西医结合治疗，有望急性期的病毒性肺炎即间质性肺病变尽可能地吸收，有望避免发生肺间质纤维化。

新型冠状病毒感染后发生的肺炎，即病毒性肺炎，表现为间质性肺炎的影像，部分患者会出现肺间质纤维化的影像。新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)自2019年底暴发至今仍流行于全球。引起 COVID-19的病毒为新型冠状病毒,即严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),其属于β冠状病毒属,与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)具有遗传同源性(分别为79%和50%)。SARS-CoV导致的重症 SARS患者的尸检病理提示,所有病例均存在弥漫性肺泡损伤、透明膜形成和肺泡内出血,并且可见肺纤维化,有肺泡间隔和间质增厚、成纤维细胞或成肌纤维细胞病灶形成。2004年,一项对258例 SARS患者痊愈出院后进行随访的临床研究提示,出院时有53例患者合并肺弥散功能异常,对其中51例患者进行影像学和肺功能动态随访,40例有肺部影像学(胸部X线片或胸部CT)的肺纤维化改变;1个月后复查肺功能时,41例(41/51,80%)有肺弥散功能的改善,22例发生影像学好转(22/40,55%)。同为冠状病毒家族引起中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome,MERS)的 MERS-CoV 在导致肺感染后,同样会遗留肺纤维化。2017年,一项队列研究的结果提示,36例 MERS患者在痊愈出院后随访的230天内(中位随访时间43天),33%(12/36)的胸部X线片仍提示肺纤维化。而目前关于 COVID-19患者康复后的随访研究发现,COVID-19患者康复后也具有遗留肺纤维化的可能性。 一、新型冠状病毒肺炎患者的进展特征 COVID-19患者的临床表现具有极大差异,从无症状感染到严重的呼吸困难,甚至危及生命。COVID-19患者在疾病进展过程中可出现发热、咳嗽、气喘、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)、多器官衰竭甚至死亡等多种表现,老年男性和肥胖患者的病情比较有可能向重症发展。相关研究提示,在住院患者中约有26.1%因严重并发症转入重症监护病房(intensivecareunit,ICU)治疗,其中ARDS患者占61.6%,而肺纤维化是ARDS的严重并发症,其特点为肺组织的弥漫性损伤。 二、新型冠状病毒肺炎患者的 影像学表现特征 1、疾病早期 SARS-CoV-2感染人体后早期影像学表现为单发或多发的局限性磨玻璃影、结节或斑片状磨玻璃影,多位于胸膜下,以中下肺分布为主(图1)。 2、疾病进展期 随着疾病进展,COVID-19患者在影像学上可出现新发病灶,原有的病灶范围扩大、融合,病灶内可出现大小程度不等的实变(图2)。重症、危重症患者的双肺可呈“白肺”表现,可表现为与非特异性间质性肺炎(nonspesific interstitial pneumonia,NSIP)和机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)进展期相一致的影像学改变(图2)。部分患者在进展期可出现双肺弥漫的条索、网格影,提示存在纤维化过程(图2)。 3、疾病修复期 随着病情进入修复期,COVID-19患者的病灶开始逐渐吸收、消散。部分患者的CT异常表现可在半年或1年后完全消失,但有些患者在长时间修复后病灶仍吸收不理想,可遗留网格影、牵张性支气管扩张等纤维化表现(图3)。 图2    COVID-19疾病进展期的影像学表现 注：A.双肺多发斑片状磨玻璃影，主要位于胸膜下，并伴有大小程度不等的实变；B.两肺见弥漫性大片状磨玻璃影，支气管血管束增粗，小叶间隔增宽；C.双肺呈网格影，部分可有明显的纤维化表现；D.双肺存在较多的网格影，少许囊腔改变伴牵引性支气管扩张。 图3   6例重症COVID-19患者在急性疾病期基线（上排）、出院后6个月（中排）和出院后1年（底排）的胸部CT变化 注：A．入院时肺部多发磨玻璃影，且有少许牵拉性支气管扩张和少许实变，随访1年时磨玻璃影明显吸收，存在少许支气管扩张；B．入院时肺部见大片磨玻璃影，随访1年时磨玻璃影大部分吸收，但残存少许胸膜下支气管扩张；C．入院时肺部见大片磨玻璃影伴程度不等的实变际细网格影，治疗随访后病灶范围组间缩小，随访1年时仍有小部分网格影；D．入院时肺部见不同程度的实变影和磨玻璃影，随访6个月时新发少许磨玻璃影伴少许网格影，随访1年时磨玻璃影有再吸收，但残存明显的磨玻璃影、少许牵拉性支气管扩张、网格影和少许囊性扩张；E．患者从入院至随访1年时均可见实变＋支气管扩张，病灶未有明显吸收；F，患者入院时肺部见弥漫性磨玻璃影，1年后病灶完全吸收。 三、新型冠状病毒肺炎患者的病理学表现 相关研究发现，SARS-CoV-2感染人体后可经历典型弥漫性肺损伤的2个时期，即急性期（或称渗出期）和增殖期（或称机化期）。早期主要以细胞因子暴发引起肺间质和肺泡上皮细胞的剧烈炎症反应为主，主要引起弥漫性肺损伤表现为肺泡II型上皮细胞损伤和增殖，肺泡腔中可见浆液、纤维蛋白性渗出和透明膜形成，肺泡间隔有少许淋巴细胞浸润，属于弥漫性肺损伤的早期病变特征（渗出期，图4，A、B）。而在SARS-CoV-2感染人体的后期，可能存在损伤修复、纤维增殖等组织机化现象，表现为肺泡上皮细胞明显增殖，肺泡内可见浆液、纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖（增殖期，图4，C）。部分重症患者肺部病理发现肺组织有大量的肺间质纤维化伴部分透明变性，肺间质有淋巴细胞浸润（图4，D、E）。 图4   COVID-19的病理学表现 注：A.病理学检查可见肺泡上皮细胞脱落和透明膜形成，符合弥漫性肺损伤早期表现；B.肺间质可见淋巴细胞浸润；C、病理学检查可见肺泡内浆液性或纤维素性渗出物，肺泡间隔可见明显的胶原结缔组织增殖和少许淋巴细胞浸润；D.苏木精-伊红（HE）染色提示肺泡间隔明显增厚、断裂，可见大量成纤维细胞，以肺纤维化改变为主；E.Masson染色提示胶原纤维沉积，可见连续蓝染，肺泡壁结构严重破坏。 四、新型冠状病毒导致肺纤维化的机制 SARS-CoV-2感染人体后,在人体内迅速复制,与肺上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受体结合感染肺泡上皮细胞,从而分泌炎症因子和趋化因子对抗炎症反应,但随着巨噬细胞的积累及激活,可引起炎症因子风暴,导致成纤维细胞浸润和促纤维化介质[如转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDFG)]的激活/释放,从而促进细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的生成和积累,促进肺纤维化的发生、发展。Harrison等的研究发现,COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液和血清中炎症因子[如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6,1L-8,IL-18]、粒细胞集落刺激因子、趋化因子(CXCL9、CXCL10,CXCLI1,CCL-2)的表达上调,导致持续性肺损伤,且上述刺激因子通过相关通路进一步激活/活化成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,导致肺纤维化形成。此外,SARS-CoV-2感染人体后还可促进单核细胞来源的巨噬细胞积累和激活，进而引发促纤维化巨噬细胞反应。 五、新型冠状病毒肺炎患者肺间质改变的临床评估 1、胸部高分辨率 CT 高分辨率CT(high resolutionCT,HRCT)是COVID-19诊断、鉴别诊断和评价是否有肺间质病变的首选且最佳的影像学检查技术。影像学检查的价值在于更早、更快地检出病变、判断病变性质、评估疾病的严重程度,以及随访疾病变化,是病毒学检测的重要补充手段。 其他肺部感染性疾病(如其他病毒性肺炎、支原体肺炎、细菌性肺炎等)和非感染性疾病(如急性间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺疾病、机化性肺炎、药物性肺损伤等)的CT亦可表现为磨玻璃影、实变影、网格影和牵引性支气管扩张等,故COVID-19需要与这些疾病相鉴别。相关研究提示,铺路石征、外周混合的磨玻璃影、胸腔积液和实变影等影像学特征是COVID-19与流感病毒相鉴别的重要表现,结合临床特征和白细胞计数等特异性较高。 对于存在肺间质病变的病例,其放射学复査时间窗目前尚不明确。SARS-CoV-2感染引起的肺间质病变诊断和治疗专家建议:对于 COVID-19出院患者,尤其是出院时肺部阴影未完全吸收者,建议出院后第1、4和10个月行HRCT常规随访。若发展至不可逆纤维化阶段,则应该按照肺间质病的诊疗常规,即每3~6个月随访1次。 2、肺功能检查 肺纤维化患者的肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和肺弥散功能降低。6个月内肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值%下降≥15%和/或基础DLCO占预计值%<35%是患者预后不良的危险因素,需要积极随访、监测。对 COVID-19患者6个月的随访研究发现,22%~56%的患者出现肺弥散功能异常。对于急性期患者,因其具有传染性,故不宜行肺功能和弥散功能检查。而对于核酸转阴的康复期患者,建议行定期监测,如果胸部CT出现可逆的肺纤维化,则建议按照间质性肺疾病诊疗常规每3~6个月复查1次。 3、6min步行试验 6min步行试验是一种简单、安全且廉价的评估患者病情的方法。6min 步行试验可重复性高。据相关文献报道,6min步行试验结束时氧饱和度降至88%或更低与死亡率有密切的相关性。对于康复期的COVID-19患者,可以给予6min步行试验来评估其运动肺功能以指导治疗和康复。

       平时诊治慢性呼吸系统疾病患者，有肺癌患者、慢性阻塞性肺疾病患者、间质性肺病患者、长期支气管哮喘合并慢阻肺患者、长期支气管扩张伴咯血伴感染合并慢阻肺甚至肺心病患者、慢性呼吸系统疾病合并其他脏器恶性肿瘤患者、慢性呼吸系统疾病合并糖尿病患者慢性呼吸系统疾病合并心功能不全患者等等，这些患者经常会出现吃不下、胃口差、消瘦乏力等营养问题，尤其在老年慢性呼吸系统疾病患者中尤其突出。说明生理功能衰退、多病共存和多重用药是影响老年健康的关键问题，而在老年综合征中较为常见的营养不良，也是导致临床不良结局的重要危险因素。对于不同营养状态、疾病阶段老年患者，及时和合理的医学营养治疗可维持其营养状况、保护器官功能和改善生活质量。 一、营养风险/营养不良对慢性疾病患者健康的影响 老年人群营养风险和营养不良的检出率高、疾病负担重。近年的调查显示，我国老年人群营养风险整体较高，48.4%的老年人群营养状况不佳。2021年公布的《中国老年住院患者营养状态的多中心调查研究》纳入了我国10184例≥65岁的老年住院患者，结果显示存在营养风险者高达46.42%，且随增龄呈明显增加趋势（P<0.001）。随着老龄化社会的进展，营养健康成为老年健康的基础内容。中国健康与养老追踪调查（CHARLS）研究结果发现我国社区老年人营养不良的患病率高达12.6%，在住院患者中老年患者(≥65岁)比例已超过40%，高龄老人（≥80岁）是10%，重症医学科老年人的比例已超过50%。因此，营养风险或营养不良已成为老年医学的重点临床问题。 增龄带来的器官功能减退是引发老年人营养不良生理原因，除此以外合并多种慢性疾病导致对能量及蛋白质等营养需要量增加、多重用药影响营养素的消化吸收、口腔问题干扰咀嚼能力、神经疾患引发吞咽障碍等均可导致老年患者营养摄入减少，继而恶化营养状态和生活质量。 大量研究证实，存在营养风险和营养不良的老年患者可通过医学营养治疗得到临床获益。而规范化的全程营养管理理念，正被更多的学者和医务工作者理解和重视。近年来我国发布了多项有关老年患者的医学营养治疗的指南或共识，如《中国老年患者肠外肠内营养应用指南（2022版）》、《老年髋部骨折患者围术期营养护理管理专家共识（2023版）》、《中国高龄患者心脏围术期营养评估专家共识》、《老年患者营养诊疗专家共识》、《老年人肌少症防控干预中国专家共识（2023）》、《营养不良老年人非药物干预临床实践指南（2023）》等，分别针对不同疾病状态的老年患者给于了全程营养管理建议，为推动我国老年医学领域医学营养治疗的规范化诊疗工作发挥了重要作用。 二、营养筛查和评估是“全程营养管理”的第一步 国内外营养管理指南一致认为营养筛查和评估是全程营养管理的第一步。营养筛查和评估的主要目的是识别存在营养风险或营养不良人群，为营养干预确定适应症，对于营养不良高风险对象的老年患者，其意义不言而喻。《老年人营养不良防控干预中国专家共识（2022）》建议：所有年龄≥65岁、预计生存期>3个月的老年住院患者均应例行接受营养筛查。养老院中状态稳定的老年人应每3个月进行1次营养筛查，社区、居家老年人应至少每6个月进行1次营养筛查，并在筛查发现营养不良或营养风险后进一步行营养评定。《老年患者营养诊疗专家共识》建议住院的老年患者在入院后 24 h 内完成营养风险筛查，可结合 MNA （Mini Nutritional Assessment）及营养风险筛查工具（Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）进行定期营养风险筛查。 营养不良诊断是营养评估的重要内容，国内外多个指南推荐参考2019年营养不良问题全球领导倡议（GLIM）标准：即在营养风险筛查阳性基础上，需至少符合表型指标〔非自主性体质量降低、低体质指数（BMI）、肌肉量丢失〕之一和病因指标（食物摄入减少或消化功能障碍、炎症或疾病负担）之一，可评定为营养不良（GLIM标准详情如表1所示）。研究证实，GLIM营养不良诊断标准也适合老年人群。 三、医学营养治疗的目的是“患者受益” 对于长期慢性呼吸系统疾病患者，治疗过程中要始终贯彻留人治病的策略，即始终要顾及和促成并维护好患者的积极生存的心理状态，要保持吃得下，拉得出、有精神的常态。比如临床上常常面对的肺癌肿瘤患者群多数为中晚期病人，体质较差，或伴有并发症，或未出现或已出现病灶的广泛转移，病情多虚实夹杂，既不能猛攻又不能滥补，因此，治疗的前提应重在“留人治病”，重视对患者生活质量的关注，尤其关注患者的营养问题。长期慢性呼吸系统疾病患者又何尝肺癌患者，长期慢性呼吸衰竭患者、长期慢阻肺患者、长期支扩感染咯血患者、长期肺间质纤维化患者，都存在营养不良问题。 存在营养风险或诊断为营养不良的老年患者和非老年患者，应尽快启动医学营养治疗。医学营养治疗包括口服营养补充（ONS）、全肠内营养（TEN）和肠外营养三种方式，在强调肠内营养优先的基础上，建议序贯选择营养干预方法。国内外指南或共识一致认为，老年患者营养干预方式的选择应综合评估患者营养代谢、器官功能（特别是胃肠道功能）及疾病状况，选择适宜的营养干预途径和给予时机。个体化治疗原则同样适用于老年患者的营养治疗，一般将是否满足60%目标能量作为保持或更换营养治疗方式的基本要求。 不同疾病状态的老年人群应个体化制定营养管理方案。在疾病早期识别营养风险或诊断营养不良，及时给予营养干预。从家庭、社区、门诊、住院等诊疗各个阶段给予“全程”营养管理。老年外科患者的围术期营养治疗强调细化营养管理流程，包含：术前优化营养储备、术后早期给予肠内营养、出院继续营养治疗。医学营养治疗中，还应重点关注能量和蛋白质摄入达标问题，以满足老年患者不同阶段的营养代谢需求。从入院积极进行营养筛查和评估、遵循个体化原则进行阶梯营养治疗，并关注社区营养和家庭营养，从而实现从院内到院外的全程营养管理。 对于长期慢性呼吸系统疾病患者，实现从院内到院外的全程营养管理非常重要，尤其在开展互联网医疗进行全程营养管理方面，国内很多医生都做出了有益的探索。 四、疾病特异型肠内营养制剂提高慢性患者营养干预疗效 不同疾病对患者营养状况的影响和营养治疗的需求不尽相同，临床医生在制定营养干预方案时应充分考量各种营养相关因素，选择合理的营养干预方式和营养制剂，以实践“精准营养”的目标。疾病特异性肠内营养制剂是基于标准的整蛋白型肠内营养制剂基础上，根据不同疾病营养代谢特点，通过调整宏营养素比例、添加药理营养素、补充微营养素等方法进行代谢调理，对特定疾病发挥一定治疗作用的一类产品。以肺恶性肿瘤、COPD、糖尿病等三类疾病人群适用的肠内营养制剂举例。 1、肿瘤特异型肠内营养乳剂基于肿瘤患者营养代谢特性而形成，其配方特点为提高脂肪供能比、减少碳水化合物供能，提供足量优质蛋白。配方中还特别添加了来源于天然鱼油的ω-3多不饱和脂肪酸，可下调肿瘤患者炎症反应和改善免疫功能，在维持营养状态和减少体重丢失的基础上，增加老年肿瘤患者抗肿瘤治疗（如手术、放化疗）的耐受性，改善生活质量和延长生存时间。《老年患者肠外肠内营养支持中国专家共识》指出，肿瘤患者的营养支持需兼顾其伴随疾病和用药情况，以个体化的营养支持方案配合个体化的抗肿瘤治疗方案，首选肠内营养。2022年我国发布的《肿瘤营养治疗的基本原则》专家共识中，也将“肠内营养优先”作为治疗原则之一。关于肠内营养制剂的选择建议，《肿瘤营养治疗的基本原则》提出，对荷瘤患者尤其是进展期肿瘤患者，建议提高脂肪、降低碳水化合物供能比例，二者供能比例可以达到1:1，甚至脂肪供能更多；此外营养支持还应考虑患者的实际治疗情况，如《肿瘤放射治疗患者营养治疗指南（2022年）》也指出，对放疗前患者建议适当减少碳水化合物在总能量中的供能比例，提高蛋白质和脂肪的供能比例。《肺癌患者的营养治疗专家共识》中还特别指出：谷氨酰胺和 ω-3 多不饱和脂肪酸等免疫营养物质可以预防和纠正肿瘤患者的营养不良，并且能够调节机体免疫机制，刺激免疫细胞增殖，增强免疫应答，减轻有害或过度的炎症反应，在理论上可以提高免疫治疗疗效。 2、COPD患者，经常合并慢性呼吸衰竭，合并支气管哮喘，合并支气管扩张咯血及感染，合并肺心病肺动脉高压等，COPD患者易出现免疫功能低下、反复肺部感染、呼吸肌乏力、通气功能障碍等情况，通过优化营养素配方、改善营养状态和维护呼吸功能，达到改善临床预后的目的。《中国老年患者肠外肠内营养应用指南（2020）》推荐，稳定期营养不良的COPD患者建议采用较高脂肪比例的EN配方，增加ω-3脂肪酸和膳食纤维有益于改善肺功能和结局，此外，ω-3脂肪酸还有助于改善老年患者的脂代谢，改善老年人肌肉力量下降。《肺癌患者营养治疗专家共识》指出：针对COPD患者的临床研究发现，低糖高脂营养治疗可明显改善该类患者的症状和体征，同时改善血气分析和肺功能。相关临床研究显示，对于急性发作期乃至需机械通气的COPD患者，优化糖脂比的肠内营养乳剂可有效改善COPD患者的营养状况、最终实现对患者通气水平和感染等并发症发生率的改善，对患者预后起到积极影响。 3、慢性呼吸系统疾病患者中不乏糖尿病患者。糖尿病特异型肠内营养制剂通过调整糖脂比例、优化脂肪酸配方、采用低升糖指数碳水化合物等方法，达到在肠内营养实施中降低血糖升高幅度平稳血糖的目的。老年患者合并糖尿病比例较高，创伤应激下更易出现明显血糖波动，而应激性高血糖与感染、心脑血管事件和死亡风险增加显著相关，因此血糖控制是营养治疗的重要组成部分。《重症患者血糖管理专家共识（2022）》 建议重症非糖尿病患者血糖控制在6.1-7.8 mmol/L，重症糖尿病患者血糖控制在6.1-11.1mmol/L，同时也对不同疾病种类重症应激患者提出相对应的控制目标[23]。《中国糖尿病医学营养治疗指南（2022版）》推荐，应激性高血糖患者宜使用糖尿病特定肠内营养制剂。国内开展的多项研究显示，含改良缓释淀粉的糖尿病特异性肠内营养制剂，可在改善老年糖尿病患者营养状态的同时，使需机械通气的老年糖尿病患者血糖波动减小，从而明显提高患者生存率，带来临床获益。《中国糖尿病医学营养治疗指南（2022版）》 指出，糖尿病特异性配方肠内营养制剂的每日碳水化合物供能比应控制在45%~60%，含缓释淀粉的糖尿病特异的肠内营养乳剂碳水化合物供能比为53%，符合指南推荐范围，更适宜用于临床应激性高血糖老年患者的营养治疗。        营养风险/营养不良是慢性疾病患者尤其老年患者常见的临床问题，不但恶化临床结局，还可增加医疗费用。对于存在营养风险/营养不良老年患者及时给与医学营养治疗为国内外共识。对于恶性肿瘤、COPD、糖尿病或应激性高血糖的老年患者，进行肠内营养时，使用疾病特异型肠内营养制剂，不但可改善营养状态，还可发挥代谢调理的作用，获得临床受益。“筛查、评定、诊断、干预、监测”是中华医学会肠外肠内营养学分会2023年更新指南所推荐的全程营养管理的5个关键步骤，在慢性疾病患者尤其老年患者的医学营养治疗中贯彻和实践上述理念，是提高医疗质量、提升卫生经济学效益的必要手段。

【诊断】         根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出诊断。         值得注意的是，艾滋病患者合并PCP的同时，13%~18％还存在合并感染。艾滋病患者出现肺部症状，还应与结核分枝杆菌感染、非结核分枝杆菌感染、组织胞浆菌等其他真菌感染、巨细胞病毒性肺炎、流感病毒性肺炎、肺卡波西肉瘤等相互鉴别。  【预后】        PCP如不治疗，其病死率接近100%。早期抗真菌治疗可有效降低患者的病死率。艾滋病患者经积极抗肺孢子菌治疗后病死率可降低至 15%以下，然而严重肺孢子菌感染导致患者出现呼吸衰竭相关病死率仍高达60%。非艾滋病患者发生肺孢子菌病经治疗后病死率高达40%。 【治疗】         (一）对症治疗         卧床休息，吸氧、改善通气功能，注意水和电解质平衡。        （二）病原治疗         首选复方磺胺甲恶唑（复方新诺明，SMZ-TMP），片剂含磺胺甲恶唑(SMZ)400mg及甲氧苄啶(TMP)80mg，注射剂每1ml含SMZ400mg和TMP80mg。轻至中度患者一般口服TMP15~20mg/(kg·d)和SMZ75~100mg/(kg·d)，分3~4次用，疗程21天。重症患者应静脉用药，剂量同口服。治疗期间注意电解质监测和随访，老年及肾功能不全患者易发生高钾血症。对于重症患者，如一般情况极差，可考虑加用卡泊芬净（首日负荷量70mg，以后每日50mg），疗程14天。替代治疗方案有三：克林霉素600~900mg，静脉滴注，每6~8小时1次，或450mg口服，每6小时1次；联合应用伯氨喹15~30mg，口服，每天1次，疗程21天；也可用氨苯砜100mg，口服，每天1次；联合应用甲氧苄啶200~400mg，口服，每天2~3次，疗程21天；还可用喷他脒，3~4mg/kg，每日1次，缓慢静脉滴注（60分钟以上），疗程21天。       （三）糖皮质激素治疗         中重度PCP患者（PaO₂<70mmHg或PA-aO₂>35mmHg)，早期（72小时内）可口服泼尼松40mg，每天2次，5天后改为20mg，每天2次，又5天，再改为20mg，每天1次至抗PCP结束；如静脉用甲泼尼龙，用量为上述泼尼松的75%。激素应在早期应用，可部分免除使用呼吸机、降低病死率。       （四）呼吸机辅助呼吸         若呼吸困难进行性加重，应给予无创呼吸机辅助呼吸。仍无法维持正常血氧饱和度时，应给予气管插管或切开，由呼吸机辅助通气。一般选择同步间歇指令通气（synchronizedintermittentmandatoryventilation,SIMV）模式。注意机械通气的气道护理，并检测患者的血气等指标，及时调整呼吸机参数。         PCP的疗程一般为21天，在疗程中应及时复查胸部X线片或胸部CT，如病灶明显吸收，疗程足后可改为预防用药，如病灶仍无明显好转，应继续治疗，同时应排除合并其他的机会性感染。        （五）抗HIV治疗         PCP的患者的CD4⁺T细胞计数<200/μl，明确有HIV感染者，应选择适当的时机开始抗HIV治疗，但应该防止药物毒性的叠加。对于一般情况尚可，经抗PCP治疗后病情改善明显者，可尽早开始抗病毒治疗，通常在抗PCP的2周内启动。但病情危重，极度消耗，一般情况差的患者应暂缓。       （六）药物不良反应及处理        SMZ-TMP在艾滋病患者中不良反应有皮疹（包括Stevens-Johnson综合征）、发热、粒细胞减少、血小板减少、氮质血症、肝损害及高钾血症等。        （七）治疗失败时的处理          临床治疗失败是指在4~8天的抗PCP治疗后患者的临床症状及血气分析指标显示患者的呼吸功能恶化。此时需作以下考虑： ①患者是否同时合并其他呼吸道疾病，可行纤维支气管镜检查，以进一步明确，必要时加用其他治疗； ②首选药物出现治疗相关性毒性时应换用替代治疗药物； ③如未加用激素治疗，在开始治疗的3~5天患者可能出现病情加重，但在加用激素后可逆转，这是由于治疗导致的肺内病原体溶解，引起炎症反应； ④中至重度患者无效率约10%，此时可选替代药物取代首选药，此类患者的预后极差。       （八）孕妇及新生儿用药        妊娠期妇女的诊断及治疗与未妊娠妇女相同。妊娠期妇女首选的治疗药物为SMZ-TMP，当患者不能耐受或疗效不佳时可给予替代治疗。在妊娠的头3个月应用TMP可能导致胎儿畸形，故早期妊娠应避免应用。在临产前应用磺胺或氨苯砜有可能导致新生儿黄疸。动物实验证实喷他脒具胚胎毒性，但并不会导致胎儿畸形。辅助应用激素的原则与未妊娠的妇女相同，如在妊娠6~9个月应用时则需密切监测孕妇的空腹及餐后血糖，可能出现糖耐量的异常。患肺炎的孕妇易出现早产，妊娠20周后患肺炎的患者应监测子宫收缩情况。        首选预防药物为SMZ-TMP，早期妊娠选用相对安全的喷他脒喷剂，避免全身用药。   【预防】        预防性用药是预防肺孢子菌病的主要措施。 艾滋病患者是肺孢子菌病的高危人群。艾滋病患者 PCP 的发病率与 CD4⁺T细胞计数密切相关， CD4⁺T细胞计数低于 200/μl者必须予以预防性用药。CD4⁺T细胞计数虽大于 200/μl的艾滋病患者，但若 CD4⁺T细胞百分比低于 14％或曾发生过艾滋病相关性机会性感染的患者也应予以预防性用药。        儿童的CD4⁺T细胞计数随着年龄变化有较大波动，因此艾滋病未成年患者预防性用药的时机需根据患者的年龄作相应调整。        对长期（大于6周）同时使用2种免疫抑制剂和同时使用 2种及2种以上免疫抑制剂（如糖皮质激素、磷脂酶抑制剂、西罗莫司、利妥昔单抗等）的患者都需予以药物预防， SMZ-TMP 已成为高危患者预防 PCP的首选药物。

       肺孢子菌病是由肺孢子菌（ pneumocystis）感染机体引起的真菌病。肺孢子菌肺炎（ pneumocystis pneumonia, PCP）是肺孢子 菌感染所导致的最为常见的疾病，多发生于免疫功能缺陷患者，尤多见于艾滋病患者，还有就是长期应用糖皮质激素及细胞免疫功能受损患者，这个人群的数量不在少数。 【病原】       1909年肺孢子菌被首次发现，只不过彼时的研究者误认其 为克氏锥虫（Trypanosoma cruai）生活史中的某种新形态。1912 年法国巴斯德研究所的 Delanoës等提出肺孢子菌是一种新物种，曾被认为是某种原虫，因而也曾名为肺囊虫或肺孢子虫。 直到近年，分子生物学研究分析显示，肺孢子菌的超微结构，以及基因和编码蛋白均更类似于真菌。肺孢子菌具有严格的宿主特异性，为了避免混淆，特别将人肺孢子菌病的病原体命名 为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci)，以区别感染啮齿类动物 的卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii)。       肺孢子菌在繁殖及生长过程存在两种不同形式：滋养体和包囊。肺孢子菌滋养体直径为1~4μm，最外层为质膜，无坚硬细胞壁。滋养体通过二分裂等方式进行增殖，包囊为圆形，直径达8~10um，由单倍体滋养体接合生殖后形成。显微镜下观察成熟包囊内可见8个孢子，有坚硬的包囊囊壁。囊壁主要成分为（1,3)-β-D﹣葡聚糖，功能为支持和稳定包囊。成熟包囊破裂后释放出新的滋养体，可以继续生存。患者体内肺孢子菌主要以滋养体形态为主，包囊仅占10％左右。  【流行病学】        1942年，vanderMeer和Brug等人首先报道了一种流行于欧洲早产、营养不良婴幼儿的间质性肺炎。1952年，尸检结果确认了肺孢子菌是导致此类肺炎的病原菌。随后，PCP病例主要存在于血液系统恶性肿瘤患者中。20世纪80年代，伴随艾滋病的流行，PCP发病率显著上升。耶氏肺孢子菌在免疫功能正常者体内，多表现为不引起症状的肺部定植菌。当宿主免疫功能下降时，潜伏在肺内或新入侵的肺孢子菌得以大量繁殖，诱发炎症，导致PCP。在PCP预防用药及抗反转录病毒疗法应用前，艾滋病患者中约70％会发生PCP，病死率高达10%~20%%。预防用药及抗反转录病毒疗法应用后，PCP的发生率显著下降。        非HIV感染者发生PCP的主要危险因素包括长期应用糖皮质激素及细胞免疫功能受损。导致免疫功能受损的因素包括：服用免疫抑制剂、恶性肿瘤（特别是血液系统的恶性肿瘤）患者、造血干细胞或实体器官移植受者、先天性免疫功能缺陷及严重营养不良等。 【发病机制与病理】         肺孢子菌经呼吸道吸入肺内，黏附于I型肺泡上皮细胞。肺泡巨噬细胞是宿主内的主要嗜菌细胞、艾滋病及恶性肿瘤患者等，其肺泡巨噬细胞功能受损，无法有效清除肺孢子菌，促进了PCP的发生。主要表面糖蛋白（majorsurfaceglycoprotein,MSG）是肺孢子菌表面含量最丰富的抗原物质，变异的MSG可帮助肺孢子菌逃避宿主的免疫反应。        在和肺孢子菌的相互作用过程中，肺泡巨噬细胞和上皮细胞会产生大量促炎的趋化因子、细胞因子及炎症介质。激活的CD4⁺T细胞在肺孢子菌抗原的作用下，可活跃复制并产生IFN-Υ及淋巴细胞趋化因子，进一步募集和激活单核细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞，参与免疫炎症反应。PCP病情严重时，过多的中性粒细胞浸润可通过释放蛋白酶、氧化物及阳离子蛋白，直接损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致弥漫性的肺泡损害和气体交换功能受损，进而导致呼吸衰竭。       PCP的肺部组织病理学表现具有特征性。患者肺组织标本行HE染色后，可见肺泡内充满泡沫样、嗜酸性渗出液。严重者表现为肺组织水肿、肺纤维化及透明膜形成等间质性病变。 【临床表现】        (一）肺孢子菌肺炎免疫功能正常者感染肺孢子菌多无明显的临床表现或仅有轻微的临床症状。 艾滋病患者合并PCP多逐渐起病，数天至数周内出现包括发热（80%~100%)、干咳（95%）和呼吸困难（95%）在内的典型临床表现。呼吸困难等症状逐渐加重，严重者发生呼吸窘迫。查体可发现80％以上的患者有超过38℃的体温升高，60%以上存在呼吸急促，肺部听诊较少闻及干湿啰音。部分患者症状较为隐蔽。脓痰、寒战和胸痛等在PCP患者中并不常见。5%~10％患者可无症状。        严重艾滋病合并PCP患者在抗PCP治疗的同时予以高效抗反转录病毒治疗（HAART)，并在治疗3~6周后出现原有肺部感染加重，这和抗反转录病毒治疗后机体免疫功能重建所引发的免疫反应相关。 非艾滋病患者出现PCP时，多呈爆发性的呼吸衰竭伴有发热和干咳，病情重且进展较迅速，预后差。多见于长期应用糖皮质激素等免疫抑制药物的患者，临床症状严重程度随着免疫抑制剂用量的减少而上升，这是由于随着免疫抑制剂用量的减少而导致炎症反应增强。不过，近年来随着对非HIV感染者出现PCP临床意识的提高，早期诊断和干预的患者可表现为轻到中度的呼吸困难和咳嗽。几乎所有PCP患者均存在低氧血症或肺泡﹣动脉血氧分压差（PA-aO2）升高。      （二）肺外感染肺孢子菌肺外感染极少发生，相较于肺部感染其发病率仅为其千分之一，通常见于晚期艾滋病患者，以及接受氨苯砜和喷他脒对PCP进行二级预防者。肺外肺孢子菌感染发生时，肺孢子菌肺炎并不一定同时发生或曾经发生。目前所报道肺孢子菌肺外感染部位包括眼、耳、中枢神经系统、骨髓、淋巴结甚至多器官播散性感染，多因在组织中找到肺孢子菌包囊或滋养体而确诊。 【实验室检查】      （一）血气分析 PCP最显著的实验室检查异常为低氧血 症，轻度（PaO2>70mmHg或PA-aO2<35mmHg）、中度（PA-aO2 <45mmHg）而重度（Pa O2<70mmHg或PA-aO2>45mmHg)。疑为 PCP的患者，入院时必须进行血气分析以评估病情。       （二）外周血检测 在 HIV感染者中，乳酸脱氢酶（LDH) 升高（>5000mg/L）常可作为可能存在 PCP的提示。β-D﹣葡聚糖试验（简称G试验）阳性对于诊断 PCP有一定提示意义。合 并 PCP的艾滋病患者，其外周血 CD4⁺T细胞计数多小于200/μl。       （三）肺弥散功能检查 肺一氧化碳弥散量（DLCO）用于衡量身体通过肺泡毛细血管膜转移氧气的能力。若患者DLCO 正常（≥70%预计值），PCP可能性极低。      （四）影像学检查        1.胸片 胸片典型表现为双肺弥漫性实质和／或间质浸润，呈点状或磨玻璃样模糊影，一般由肺门向外扩展的蝶形影有明显的融合趋势。X线改变可归纳为4种类型：①肺间质浸润；②轻度弥漫性肺渗出病变；③中度融合性肺实变；④重度弥漫性肺实变。此外，也可有一些非典型的表现如结节影、肺大疱或囊肿、上叶局限病灶及气胸等。 HIV感染者发生气胸时应考虑PCP可能。一般无空洞、淋巴结肿大及胸腔积液。       2.高分辨率胸部 CT 对胸片正常或不典型者，高分辨率 CT有助于发现病变。其典型改变是肺部磨玻璃样阴影。肺部高分辨率 CT呈阴性结果者，PCP可能性小。        3.核医学检查 PCP患者的肺组织可摄取放射性核素标记的单克隆抗体。常用的标记物有⁶⁷Ga、¹¹¹In 和⁹⁹Tc。如果扫描阴性，诊断PCP的可能性较小。       （五）病原学检查        1.病原体检测从呼吸道或肺组织标本中检出包囊是确诊依据。各种病原体检测方法的敏感性如下。 ①痰液检查：痰液检查方便且廉价，盐水雾化诱导排痰可大大提高检出率。 ②支气管肺泡灌洗术：支气管肺泡灌洗大大提高了肺孢子菌的检出率，阳性率达30%~70%。③其他：支气管镜适用于轻中度患者。 检测 PCP各种方法的敏感率及评价如下 ①自然排痰，敏感率／%为10~30，很少使用。 ②诱导排痰，敏感率／%为10~97，许多医院采用。 ③非纤支镜灌洗，敏感率／%为可变，少数医院应用。比纤支镜操作简单。 ④纤支镜洗涤，敏感率／%为30~70，很少使用 ⑤纤支镜刷洗，敏感率／%为30~70，很少使用。 ⑥支气管肺泡灌洗，敏感率／%为95~99，根据病情选用。 ⑦经气道活检，敏感率／%为70~90，很少用于诊断PCP。 ⑧开胸活检，敏感率／%为99，很少使用。         2．病原体染色方法        甲苯胺蓝染色、六胺银染色只能检出包囊，吉姆萨染色、Diff-Quick 染色、免疫荧光技术可以同时检出包囊和囊内孢子。 ①六胺银（GMS）染色：是检查包囊的最好方法。包囊多呈塌陷形空壳或乒乓球样外观，直径为2~ 5μm，囊内容物不着色。同时作吉姆萨染色，可以提高特异性。  ②吉姆萨染色：包囊呈圆形或椭圆形，直径为1.5~4μm，囊壁不着色，胞质呈淡蓝色，核为蓝紫色，有4~8个深红色囊内孢子，形态多样，胞质为淡蓝色，核为深紫色。该方法操作简便， 但敏感性较低。 ③其他染色：甲苯胺蓝染色和 Diff-Quick染色只能缩短染色时间，并不能提高敏感性。免疫荧光技术快速方便，现逐渐被采用，其敏感性高，但存在假阳性。         3. 核酸检测技术         可用于检测的标本有肺组织活检标本、支气管肺泡灌洗液、痰液、口腔含漱液等。宏基因组二代测序检测可用于检测上述标本（如肺组织标本，支气管肺泡灌洗液，痰液等），在少部分呼吸道感染患者的血液标本中也可检测到PCP序列。因该技术通过单次检测可检测到多种合并感染病原体，所以在 PCP通常存在的免疫抑制人群中有重要价值。

       过敏性哮喘是基因﹣环境相互作用下携带易感基因的个体在环境变应原的作用下引起和／或诱发的一类哮喘，通常始于儿童时期，与湿疹、变应性鼻炎或食物、药物过敏等过敏性疾病和／或家族史有关。          一、过敏性哮喘的精准诊疗新进展          1、哮喘两种主要“内型”生物标志物与精准医疗发展        高辅助型T细胞2(Th2）和低Th2哮喘是当前哮喘的两种主要内型。高Th2哮喘诊断生物标志物包括痰／血嗜酸性粒细胞、血清总IgE水平、呼出气FeNO分数和血清骨膜素。此外，上皮细胞因子包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP)、IL-25、IL-33，以及2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）也是重要的生物标志物。低Th2哮喘的生物标志物包括痰／血中性粒细胞、高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox1,HMGB1)、钙卫蛋白等。生物标志物有助于区分哮喘的不同内型。哮喘两种主要内型所包含的表型也有所差异。高Th2型哮喘临床表型主要为过敏性哮喘。《支气管哮喘防治指南（2020年版）》、2021年的GINA指南和《EAACI重度哮喘生物制剂推荐指南》(2020年），均强调需要对患者进行表型识别，并根据表型指导治疗。并且，2021版GINA指南建议考虑了经济、给药频率等因素后，给予过敏性哮喘患者靶向IgE治疗。随着生物标志物的发现及靶向生物标志物生物制剂的临床应用，过敏性哮喘的治疗又向前迈进了一步，哮喘进入精准医学时代，精准医疗是指根据每位患者的个体特征定制治疗策略，细分疾病内型并接受内型特异性诊断和治疗是精准医疗的核心内容，它考虑了患者所有的特征，通过遗传学、暴露组学、多组学多方面挖掘患者疾病特征，帮助临床医师为哮喘患者选择最佳的治疗方案。        2．抗IgE靶向治疗过敏性哮喘取得良好成效        美国胸科学会一项旨在确定导致重度不受控制哮喘患者管理差距的因素的研究发现，IgE是影响医师处方决策的最重要生物标志物，在决策时有44％的医师会考虑IgE水平。无论是儿童患者还是成年患者，靶向IgE的奥马珠单抗都是当前过敏性哮喘治疗中最常使用的生物制剂。一项欧洲儿童哮喘患者调查发现，在接受生物制剂治疗的儿科哮喘患者中，88％使用了奥马珠单抗。另一项纳人入1109例美国严重哮喘的患者的研究显示，34％的患者接受了奥马珠单抗治疗，其他非奥马珠单抗的生物制剂使用率为33%。奥马珠单抗治疗可减少激素的使用，有效且安全性良好。一项评估奥马珠单抗治疗中国重度过敏性哮喘患者激素减量作用的研究发现，在治疗16周后，基线接受OCS治疗、接受高剂量ICS/LABA或中剂量ICS/LABA+0CS治疗患者分别有74.5％和75.3％患者激素减量，80.5％的患者未发生哮喘急性发作。另有研究发现，无论变应原数量和致敏类型如何，过敏性哮喘患者在奥马珠单抗治疗后均获得相似的疗效，急性发作次数均显著下降。        3、奥马珠单抗治疗过敏性哮喘合并其他过敏性疾病的疗效        奥马珠单抗可以有效控制过敏性哮喘及其过敏合并症。《中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年)》指出，对于过敏性哮喘，尤其是血清IgE明显升高并排除其他引起IgE升高的疾病，或者合并其他过敏性疾病者，若需求强烈、经济条件许可，其适应证可放宽至第3级治疗。奥马珠单抗联合吸入激素治疗中、重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎儿童患者，可显著改善鼻炎症状和哮喘控制。除此之外，奥马珠单抗治疗中、重度过敏性哮喘合并鼻息肉患者、可以显著缩小鼻息肉，改善鼻部症状和哮喘控制。彭俊争等发现吸入激素十奥马珠单抗治疗的中、重度过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿16周后，儿童哮喘控制评分／哮喘控制评分（C-ACT/ACT)、鼻炎和咳嗽视觉模拟评分、儿童哮喘生活质量问卷（PAQLQ／儿童生存质量量表（pedsQLTM3.0）哮喘模块评估较治疗4周后均得到进一步改善。隋海晶等研究发现，应用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘并发鼻息肉患者16周后，鼻炎总症状评分下降，鼻息肉体积明显缩小，哮喘症状得到有效控制。 除了合并变应性鼻炎、慢性鼻窦炎，特应性皮炎也是哮喘患者的常见合并症。研究发现，奥马珠单抗可以显著减轻过敏性哮喘合并特应性皮炎患儿皮损严重程度，减少皮炎面积，提高生活质量。对于伴有多种过敏合并症的过敏性哮喘患者，奥马珠单抗可带来更多获益。Just等发现奥马珠单抗治疗12个月后，合并≥3种过敏合并症的患者的年住院率比＜3种过敏合并症的患者降幅更大，且过敏合并症改善的患者比例更高。        总结一下，抗IgE靶向治疗过敏性哮喘的临床疗效还需要更多研究证实，尤其远期疗效和安全性有待进一步观察，有必要建立过敏性哮喘患者样本数据库，将环境、过敏因素等纳入其中，这可能推进过敏性哮喘发病机制研究及挖掘出诊治新靶点，更有助于未来过敏性哮喘的个体化预防和治疗。

       哮喘能不能免疫靶向治疗，回答是能够的。 近 20年来，在支气管哮喘（简称“哮喘”）规范化阶梯治疗得到进一步普及的同时，以免疫靶向治疗为主导的皮质类固醇替代疗法取得了巨大进步，为基于不同表型和内型哮喘患者的治疗提供更多可能。靶向参与哮喘发病机制的关键细胞因子及其受体的单克隆抗体已经逐步应用于哮喘，尤其是激素不敏感型哮喘。在目前已有的小分子靶向药物中，针对嗜酸性气道炎症（又称2型或 T2型气道炎症）的新型生物制剂在改善疾病症状方面最为成功。目前哮喘治疗可用的单克隆抗体包括抗免疫球蛋白（immunoglobulin, IgE)单克隆抗体，抗白介素（interleukin, IL)-4受体α亚单位、抗IL-5、抗IL-5Rα、抗IL-33单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体。尽管已经研发出一系列有潜力的治疗药物，全球哮喘控制目标目前仍设立为适度降低恶化率（40%~60%)。目前，哮喘个体化治疗仍存在巨大缺口，尤其在治疗非嗜酸性炎症或非T2 哮喘的药物开发过程中仍存在很多的问题和障碍。         一、哮喘免疫靶向治疗研发的必要性        一直以来，以糖皮质激素为基础的治疗方式是哮喘标准治疗的基石，其在改善患者症状、降低哮喘死亡率等方面发挥了关键作用。不可否认的是，基于糖皮质激素的传统治疗方法具有明确且难以避免的局限性。应用糖皮质激素（包括吸入型和口服型）普遍存在依从性低和操作错误，这与哮喘病情加重直接相关。此外，对于部分患者尤其是重症哮喘患者而言，即使在规律服用（吸入型）糖皮质 激紧的情况下，有时仍不能控制其恶化和死亡风险。更糟糕的是，口服糖皮质激素在临床实践中具有不可忽视的不良反应。        作为一类公认的异质性综合征，支气管哮喘是由不同种炎症反应引发多种表型共存的疾病，既往“一刀切”的治疗方式已经远远满足不了患者日益增长对症状改善的需要。即使采用规律吸入糖皮质激素或联合长效支气管扩张剂治疗，仍有部分重症患者哮喘的病情未得到有效控制。重症哮喘患者虽然仅占哮喘患者总数的一小部分，其治疗费用却高居哮喘相关医疗费用总额的60％以上，造成了沉重的社会负担和经济负担。已有研究发现，在全球不同地区，成年人严重持续性哮喘的患病率为 12.5%~20.5%。进一步深入研究表明，重症哮喘的在不同区域的流行程度不同，这与其定义相关。重症哮喘管理的核心是开展个体化治疗，因此，基于表型和生物标志物水平应用生物靶向药物的个体化治疗是重症哮喘管理的必经之路。        二、哮喘靶向治疗药物发展所面临的问题与困境        多项已经完成的大规模临床试验证实，哮喘不同表型分型对靶向药物治疗反应的影响至关重要。然而目前观点认为，哮喘的不同内型可以相互共存并影响，最终导致患者复杂的病理生理改变和治疗反应。因此即使付出了很大努力，目前仍缺乏理想的、可以准确区分不同哮喘表型的检查手段和生物标志物。        到目前为止，血嗜酸性粒细胞数仍是鉴别哮喘表型和预测疗效的主要指标之一。然而，血液嗜酸性粒细胞难以反映气道局部效应，利用其对哮喘的分型无法为患者选择正确、合适的治疗方案，有些严重哮喘患者的血嗜酸性粒细胞并不会增多。除血嗜酸性粒细胞数外，呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）和IgE是目前最常用哮喘临床检验指标。在一项纳入近900例哮喘患者的研究中，研究者试图通过联合3种常用临床指标（血嗜酸性粒细胞数、FeNO、IgE）预测哮喘患者的气道嗜酸性炎症状态，结果显示，即使通过多指标联合分析，仍有超过40%的痰嗜酸性粒细胞增多（痰嗜酸性粒细胞百分比≥3%）患者不能被准确预测出。个别临床研究联合使用血液嗜酸性粒细胞、血清总IgE和骨膜蛋白及FeNO分数对患者进行综合表型分析发现，以上指标也不能精确反映潜在炎症内型的复杂性，且被证明不能准确监测治疗反应。 由于对哮喘复杂免疫性质缺乏充分了解，严重哮喘患者的本质上千差万别，以靶向药物为主导的精确医学实践仍未取得突破。为减少对个别患者的过度治疗，免疫内型分型需要得到广泛研究。尽管许多严重哮喘患者有相似的T2炎症或非T2炎症，但驱动炎症的潜在机制在不同患者间有巨大差异。从患者对生物治疗反应的明显差异可以看出，一些患者的疗效显著，而其余患者则可能只有部分改善甚至治疗失败。已有的研究发现并定义了一类治疗超反应（superresponser,SR）患者，即在疗程内，3个及以上哮喘相关临床指标得到改善，包括哮喘急性加重和控制得到改善。当前的目标是如何准确识别SR患者并确定哪些特征使他们易于对生物治疗产生显著反应。同时，我们需要更好地识别治疗失败和部分改善的患者，以确定潜在机制，以及导致他们与SR显著不同的内在分子机制。已有的临床研究均发现并强调了哮喘患者对生物制剂有良好反应的预测因素，但少有研究关注已接受靶向治疗却未能得到充分疗效的患者。我们需要密切关注单克隆抗体治疗无效的患者，以对他们实施更有效的个体化治疗。         三、哮喘靶向治疗药物的比较         目前已有6种上市的哮喘靶向治疗药物，仍有超过 10 种以上的靶向药物正处于研发／临床试验中。在 目前已有的研究中，直接比较哮喘靶向治疗的前瞻性临床数据仍然很少，仅有一些回顾性和间接的比较数据可用。一项真实世界回顾性研究比较了2组基线特征（性别、年龄、恶化率、哮喘控制试验评分和共病患病率）相似的难治性嗜酸性粒细胞哮喘患者接受抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗或贝那利珠单抗）的疗效情况。经过超过12个月的治疗后，2组患者在第1秒用力呼气容积（forced expirator volume in one second, FEV1)、哮喘控制评分、恶化率及激素维持剂量方面均有所改善。除相似的临床结果外，美泊利单抗似乎在肺功能方面的改善更显著，而贝那利珠单抗在哮喘控制评分方面的改善更明显。在一项2019年的系统文献综述和网状 meta分析中，研究者分析比较了嗜酸性粒细胞哮喘患者应用贝那利珠单抗和另一种L-5单克隆抗体（瑞利珠单抗）的疗效。研究结果表明，在改善哮喘控制、生活质 量、FEV1和恶化率方面，瑞利珠单抗有更好的疗效。        Agache等对目前市面已有的5 种靶向治疗药物（贝那利珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、度匹鲁单抗和奥马珠单抗）对严重嗜酸性粒细胞哮喘的疗效和安全性进行了广泛的系统评价。经过筛检后，研究纳人了19项临床试验， 受试者囊括了12~75岁的受试者（其中奥马珠单抗组包括 6~11岁受试者），治疗周期最长达56周。该研究发现， 所有生物制剂均具有高度确定性的证据证明其作为附加治疗能降低病情恶化率，并可改善哮喘症状、生活质量及肺功能。目前的证据认为，3 种生物制剂（贝那利珠单抗、 度匹鲁单抗和美泊利单抗）能降低维持性口服糖皮质激素的剂量。贝那利珠单抗、美泊利单抗和瑞利珠单抗轻微增加药物相关不良事件和药物相关严重不良事件的发 生，这也提示靶向药物的使用具有一定风险。到目前为 止，由于行业资助等原因，已有的大规模临床试验结果均可能存在潜在的赞助偏倚，同时存在对药物相关严重不 良事件确定性的担忧。除此之外，除奥马珠单抗和美泊利单抗外，相关生物制剂长期应用治疗的数据仍较少，尤其是在儿童中的应用。        四、哮喘靶向治疗药物的应用及选择考虑        靶向治疗药物的上市和应用改善了哮喘患者的症状和肺功能，并减少病情恶化和糖皮质激素使用的可能。然而，并不是所有的患者都能从单克隆抗体中获益。由于缺少证据，对于6岁以下的哮喘患儿暂无靶向治疗药物的应用指征和要求。虽然现有指南将6~11岁的哮喘患儿纳入疗治疗准入标准，但目前的临庆实践中哮喘靶向治疗主要针对成年和青少年（≥12岁）患者，靶向治疗药物可作为附加治疗用于5级重度哮喘患着。        当患者诊断为严重难控型哮喘  (severeuncontrolledasthma，SUA)应充分并综合评估患者全面的特征。首先，综合评估已有的哮喘表型分型相关的生物标志物（血、痰、灌洗液嗜酸性粒细胞，FeNO，血IgE，以及患者过敏状况）,包括其历史波动水平和激素治疗前、后水平。其次，评估影响治疗选择的关键共病［鼻窦炎、皮炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)、变应性支气管肺曲霉病（过敏性支气管肺曲霉菌病，ABPA）及嗜酸性粒细胞增多综合征等］。在了解上述情况的基础上与患者共同决策，评估用药频率、途径（静脉或皮下）、不同靶向药物的费用及潜在的不良反应，为患者提供个体化的靶向生物治疗选择。除目前已有的靶向IgE、IL-4、IL-5、IL-13生物制剂外，根据最新研究和全球哮喘防治创议（GlobalInitiativeforAsthma,GINA）推荐，在年龄≥12岁、中重度哮喘患者中应用抗TSLP治疗可能是有益 的。目前已上市的哮喘靶向治疗药物主要针对T2表型的哮喘患者，对于非T2表型的哮喘患者，即使是重症哮喘患者，目前还没有已证实对患者有益的免疫靶向疗法。除了支气管热成形术和阿奇霉素治疗外，对非T2表型哮喘患者而言，使用抗IL-6、抗上皮炎症细胞因子等上游因子靶向治疗可能存在潜在价值。        总结一下，基于现有的结论，仍需要更多针对哮喘靶向治疗药物的真实世界研究、注册和大数据分析。除奥马珠单抗外， 目前仅有有限的数据支持靶向生物制剂在儿童人群中应用的有效性和安全性。考虑到靶向生物制剂的高成本和潜在风险，其使用可能仅限于特定的情况，如严重的、不受控制的哮喘患者，其应用目的为降低恶化率或减少口服激 素。面对哮喘这一复杂疾病综合征，由于缺乏特定生物标志物，能否明确鉴别表型实体用于治疗和监测仍有争议。 就目前而言，未来的研究方向之一是开发实用的方法来识别导致哮喘患者呼吸道症状的可治疗特征，并根据可检测的反应性生物标志物（如2型炎症生物标志物）的变化来决定维持剂量。与此同时，我们还需要进一步的研究，结合生 物标志物导向的“渐进式”治疗，基于疗效、不良反应及成本， 以确定现有治疗方法达到控制哮喘的最佳水平。

抗新冠西药，无论奈玛特韦/利托那韦，还是国产的阿兹夫定片，不建议家庭自行囤这些药。这些药，是在医生指导下，在发生新冠感染后，严格病情评估后，才可能医生开具处方后拿药服用，大多数情况下，根本用不了这些药。发挥中医药特色优势，针对当前新冠病毒感染（其实也包括流感等其他病毒感染）的发病特点，防疫有以下普济三方。 第一张方，是用来预防新冠，扶正固表、疏风理气、健脾祛湿。 第二张方，适合用于新冠阳性无症状感染者，透表祛湿，芳香辟秽，宣肺健脾，清热解毒。 第三张方，是新冠感染了，发高热了，症状严重者服用。患者那时最需要的就是要求尽快退烧，改善难受的症状，度过痛苦的2-3天。这个方宣通气机，燥湿利水，开达膜原，辟秽化浊，清热解毒。这个方是我国用了数百年的著名防疫方剂藿朴夏苓汤、三仁汤、甘露消毒丹、达原饮以及麻杏石甘汤化裁而来。 当然这普济三方，还是应该在医生的互联网在线指导下，根据病情，具体问题具体分析，合理使用。希望每个人都要保持人与人社交距离，保持居室定时通风，勤洗手，戴口罩，尽可能避免各种病毒感染的机会。 希望普济三方，普遍济助大家安全度过疫情的冲击。