王智刚

流感病毒多年来一直严重威胁人类的健康，据估计，在世界范围内，每年约有10亿例流感临床病例、300万-500万例重症病例，造成约29万-65万人死亡。去年肺炎支原体热度居高不下，今年则是流感病毒席卷全国，导致各地医院门急诊及住院患者激增。中国疾病预防控制中心2025年第1周（2024年12月30日-2025年1月5日）流感周报显示：全国急性呼吸道传染病哨点医院呼吸道样本检测阳性病原体中，门急诊流感样病例主要为流感病毒、人偏肺病毒、鼻病毒，住院严重急性呼吸道感染病例主要为流感病毒、肺炎支原体、人偏肺病毒，流感病毒都高居第一（注：流感样病例指体温≥38℃，伴咳嗽或咽痛之一，同时缺乏其他实验室诊断依据者）。目前流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）四型，其中甲型流感病毒根据病毒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）分为多种亚型，目前发现的HA和NA分别有18个（H1-H18）和11个（N1-N11）亚型，而乙型流感病毒分为Victoria系和Yamagata系。目前造成人类感染的主要病原体是H1N1和H3N2以及乙型流感病毒的两个亚型。疾控周报显示当前流感样病例监测实验室检测结果主要是A型，均在99%以上，这也是今年我们在各大新闻听到“目前流感病毒99%以上为甲流”的数据来源。当然不同流感流行季的流行亚型不同。今年冬季以A（H1N1）pdm09亚型为主，而2023年冬季至2024年春季的流行高峰则是以A（H3N2）亚型和B型Victoria系为主。目前流感疫苗分为三价及四价，三价流感疫苗组分含有A（H3N2）亚型、A（H1N1）pdm09亚型和B型流感病毒株的一个系，四价流感疫苗则包含了B型流感病毒株的两个系。所以如果2024年下半年若接种了流感疫苗，无论三价还是四价均覆盖了今年的流行株。据疾控中心流感周报耐药性监测显示，2024年4月1日以来除51株A（H1N1）pdm09亚型流感病毒株对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低或高度降低外，其余均敏感；所有A（H3N2）亚型和B型流感株均对神经氨酸酶抑制剂敏感，所有A（H1N1）pdm09、A（H3N2）亚型和B型流感病毒株均对聚合酶抑制剂敏感。目前临床上应用最多的抗流感病毒药物为奥司他韦和玛巴洛沙韦，根据耐药性监测目前大部分流行株对这两种药物均敏感，但需根据具体耐药情况选择合适的药物，这两种药物不同年龄使用剂量也有所不同，需要在医生指导下服药。目前有这样一种情况普遍存在，“人家在流感，没病的人在服用奥司他韦胶囊或者玛巴洛沙韦片”，医生提醒，切不可在没有流感感染的情况下就服药。要不要服药，务必咨询医生。

     现在临床上用的宏基因二代测序检查，即高通量测序检查项目，在三甲医院普遍被应用，价格昂贵，而且属于自费项目。我们来进一步认识一下这项高通量测序检查项目的详细分类和最新检测技术进展。       感染性疾病是全球致残和致死的主要疾病之一，对于感染性疾病致病性微生物的检测一直是临床上的重点。传统的病原体检测技术面临培养阳性率低、时间长、难以检出苛养菌等局限性、近年来，高通量测序（ high - throughput sequencing , HTS ）的快速发展给病原体的检测带来新的突破， HTS 在临床实验室中最常见的应用包括宏基因组高通量测序（ metagenomics high - throughput sequencing , mHTS )、全基因组测序（ whole genmoe sequencing , WGS )、靶向高通量测序（ targeted high - throughput sequencing , tHTS ）等。目前， mHTS 应用最为广泛。        mHTS 测序深度大、覆盖面广、测序效率高，可以在一次测序过程中测出样本中所有的核酸序列，在检测出病原微生物的同时对病原体进行种属鉴定。       相较于传统的病原学检测， mHTS 的优势如下：①更高的灵敏度和准确性，弥补了传统病原学检测方法的不足：②更快的检测速度，可以早期提供临床信息；③更广的检测范围，可以同时检出临床标本中的细菌、真菌、病毒、非典型病原体和寄生虫，在检测罕见、新发病原体方面更具有优势：④检测结果受抗菌药物经验治疗的影响小。        mHTS 的局限性如下：①检测结果易受人源序列的影响：②同时只能进行单一的脱氧核糖核酸（ deoxyribonucleic acid ，DNA ）或核糖核酸（ ribonucleic acid , RNA ）测序；③价格昂贵等；④结果解读困难；等等。 mHTS 仍在不断地创新和发展， tHTS 的出现从技术原理上弥补了 HTS 在病原学诊断中的部分不足。         一、靶向高通量测序的技术原理        tHTS 是一种基于 HTS 的靶向富集的测序技术，通过对目标基因组感兴趣区域（ regions of interest , ROI ）进行富集，确保 ROI 有足够的测序深度和覆盖度，这是确保 HTS 应用有效的关键步骤，目前， tHTS 的靶向富集技术主要分为2种：基于超多重聚合酶链反应（ polymerase chain re - action . PCR ）扩增的 PCR 扩增法和基于探针杂交捕获的探针杂交法。        1．基于超多重 PCR 扩增的 PCR 扩增法 其主要流程是针对感兴趣的目标基因区域，利用目的基因区域两侧的序列设计多重 PCR 引物进行扩增富集，并将这部分区域放大几千倍并进行测序。在核酸序列数量和质量有限的情况下，该方法也可以产生足够的序列进行测序。通常需要多个引物同时工作，得到的扩增序列需要测序适配器连接完成文库制备，之后进行测序分析。        2．基于探针杂交捕获的探针杂交法        根据目的基因区域设计具有特异性序列的单链寡核苷酸（被称为"探针"或者"诱饵")，这些探针可以是 RNA 或 DNA ，与特定基因组序列杂交后分离，以捕获目标基因组序列。捕获成功后进行测序适配器连接和少量 PCR 循环，以富集成功连接的片段并进行测序分析。与 DNA 探针相比， RNA 探针在与 DNA 序列结合时具有更好的杂交特性和更高的稳定性，从而提高捕获的总体效率。 RNA 相对不稳定限制了其使用，而 DNA 探针应用更为广泛。        以上2种方法对比，基于超多重 PCR 扩增的 PCR 扩增法具有核酸需求量低，工作流程更快、更简单，脱靶测序率更低，适用于目的基因靶点较少的样本，但其测序失败率相对较高。基于探针杂交捕获的探针杂交法虽然无基因靶点数量的限制，且测序失败率低，但其工作流程更加复杂、核酸需求量高。总的来说，上述这2种方法均适用于 HTS 目标富集，具体选择哪种方法，应根据测序目的和测序条件综合考虑。        与 mHTS 相比：① tHTS 针对特定的病原微生物序列进行扩增，可以减少甚至无视人源序列对检测结果的影响；② tHTS 可以同时进行 DNA / RNA 测序，可以一次检测包括 RNA 病毒在内的病原微生物；③由于 tHTS 的病原检测图谱是经过筛选的，检测病原微生物的种类有限，故所需成本更低。        二、靶向高通量测序的临床应用        1．靶向高通量测序对病原微生物的检测效力 传统病原学检测方法，灵敏度低、耗时长。现有的分子诊断方法，如定量聚合酶链反应（ quantitative polymerase chain re - action , qPCR ）检测范围窄， mHTS 在技术原理上仍存在诸多不足。 tHTS 作为新兴的 HTS ，在技术原理上弥补了传统病原学检测的不足，改正了 mHTS 的一些缺陷。         Li 等设计了一个包括153种呼吸道感染病原体的 tHTS 测序平台，可以覆盖95％的常见呼吸道感染病原体。结果显示，102例呼吸道感染患者中 tHTS 的检出率为82.17%, mHTS 为86.51%，两者检出率的差异无统计学意义（ P =0.41)。 tHTS 的成本仅为 mHTS 的1/4，故在保持高灵敏度的基础上， tHTS 在成本方面更具有优势。 tHTS 可以同时进行 DNA / RNA 测序，一次测序就可以完成对细菌、真菌、病毒和非典型病原体的检测。此外， tHTS 还单独检出了鼻病毒，其在临床应用上更具实用性。        临床上常需要面对多种病原微生物引起的感染，这就需要一种能同时检测多种微生物的技术手段。研究表明， Sanger 测序在检测多重感染标本时，通常无法解释检测结果。虽然， mHTS 有助于多重感染的鉴定，但是并不能有效区分定植菌和病原菌。近年来，有研究提出基于16S rRNA 的 HTS 在多重微生物感染标本中有准确鉴定病原微生物种及定量细菌丰度的能力。 Pitashny 等进一步探索了基于16SrRNA的 tHTS 对多重感染的检测效力。研究发现，在 Sanger 测序阴性的标本中， tHTS 检测出8例阳性，均为多重细菌。 Robin 等纳入了2146例临床实践中的组织和液体标本，包括肺组织、浆膜液、骨组织、脑脊液、脓肿组织、心脏瓣膜等，分别使用培养方法、 Sanger 测序及 tHTS 对标本进行检测。在肺组织中，相较于 Sanger 测序， tHTS 的阳性率提高了300%。多重感染标本， tHTS 具有强大检测能力，故早期选择 tHTS 具有重要临床价值。        tHTS 对低载量微生物、苛养菌的检出也具有优势。研究发现，利用靶向捕获技术结合 mHTS 可以增加90%病毒核酸的载量，从而扩大目标微生物检测覆盖度，提高检测的可信度。研究表明，通过靶向捕获富集后，检出病毒的序列数增加了674倍，病毒基因组的覆盖度从2.1%提升至83.2%。得益于覆盖度的提高，捕获的 tHTS 可以用于分析基因组变异度高达58％的指环病毒。由此可见， tHTS 在一定程度上降低了检验结果的解读难度，更适合在临床上被广泛使用。       综上所述， tHTS 对于病原微生物的诊断效力不亚于现有分子诊断技术，且弥补了现有分子诊断技术的部分不足，在临床应用上具有更广的适用范围。此外，在不同类型的临床样本中， tHTS 也被证明了其在诊断方面的潜能，具体的诊断效力仍需要更多针对性的研究来探索。        2．靶向高通量测序对耐药基因的检测效力 基于培养的药敏试验是临床最常用检测耐药细菌的方法，但其过程烦琐、需要专业人员解读结果、灵敏度低。 mHTS 得到的微生物测序序列数不足样本总序列数的5%，故无法胜任耐药基因的解读任务，而基于 tHTS 的新一代耐药基因检测技术将有助于临床快速检测耐药基因。         Wu 等的研究比较了 tHTS 与表型药敏试验（ phenotypic drug susceptibility testing , DST ）对结核耐药基因检测的结果。结果显示， tHTS 的灵敏度和特异度分别为97.0％和99.1%，与 DST 结果高度一致。可见， tHTS 对耐药基因的检测具有高度灵敏性。 Sibandze 等使用 tHTS 检测患者的粪便标本并同时进行耐药性预测。56例结核患者中 tHTS 检测出38例（68%)，同时38例阳性患者中的28例(74%）检测出的结核分枝杆菌复合体耐药性预测报告，与痰 DST 结果高度一致（ k =0.82)。 tHTS 在检测结核分枝杆菌同时可以检测耐药基因，极大地缩短了时间。另有研究发现，结核病患者， tHTS (75.5%）与结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测（ GeneXpert MTB / RIF , Xpert ）灵敏度(74.5%）高度一致。因此，在结核的诊断中， tHTS 具有一定的指导意义。       Patricia 等纳人了201例支气管肺泡灌洗液样本，分别进行 mHTS 、 tHTS 及抗菌药物敏感试验（ antimicrobial susceptibility testing , AST )。结果显示， mHTS 的总体准确性为67.1%, tHTS 的总体准确性为65.6%,2种检测方法具有相似的检测效力。其中， tHTS 检测出16种具有耐药标志物的潜在病原微生物， AST 检测出13种可评估表型耐药性的病原微生物， tHTS 检测出的耐药表型与药敏试验结果的一致率为54.8%。在1例大肠埃希菌与铜绿假单胞菌混合样本中，药敏试验提示大肠埃希菌对美罗培南敏感，而 tHTS 检测出 BLAOXA 基因。铜绿假单胞菌产生 BLAOXA 基因是本例基因型和表型矛盾的原因。该研究认为， tHTS 检测耐药基因需要考虑基因的突变、耐药表型和基因型，以制定更完善的结果解读方法。        总之，现有的基于 tHTS 的耐药基因检测技术灵敏度不弱于传统方法，且适用于多种标本。未来随着 tHTS 的，该技术将部分取代传统药物敏感试验，在指导临床用药方面发挥重要作用。        目前， tHTS 还存在一些不足：① tHTS 的检测结果是根据已知病原体设计的，只能检测设计目标范围内的病原体，无法检测出新发病原体，在临床实践中需要根据具体的需求设计针对性的病原体谱；②测序前的文库制备需要大量人工和时间成本，且操作人员需要具有较高的专业水平。        综上所述， tHTS 作为一种新兴技术在呼吸系统感染的临床应用中具有极大的潜能。相较于 mHTS , tHTS 可以针对临床初筛需求设计检测范围，覆盖常见病原体、简化解读流程、靶向扩增针对性提高病原体的检出可信度。未来，随着 tHTS 的发展，其应用有望得到更大的拓展。

一、首先5岁以下儿童是重点关注人群，尤其是2岁以下的婴幼儿。二、其次根据北京协和医院撰写的《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识》（2022版），成人中重症高危人群可以简单记为“PICO-65”，即：1、Pregnancy：妊娠或产后4周女性；2、Immunedeficiency：免疫功能低下人群，肿瘤及免疫功能抑制或缺陷；3、Comorbidities：伴有以下基础疾病患者，如慢性呼吸系统疾病（如哮喘、气管肺发育不良、囊性纤维化、慢性支气管炎和肺气肿）、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、影响呼吸道分泌物清除能力的神经系统和神经肌肉疾病（如认知功能障碍、脊髓损伤、癫痫发作、神经肌肉障碍和脑瘫）、代谢及内分泌系统疾病；4、Obeseness：肥胖患者（体重指数BMI＞30kg/m2）；5、65岁以上人群。

        支气管扩张、和支气管哮喘、和慢性阻塞性肺疾病一样，都是一种气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型。        支气管扩张（ bronchiectasis ）是常见的气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型，且不同表型的诊疗及预后也不同。        随着对支气管扩张探索的逐渐深入，发现支气管扩张患者气道炎症的异质性与肺功能、恶化风险、入院率等密切相关。        下面从嗜酸性粒细胞型支气管扩张的形成过程、诊断及治疗等方面进行探讨，为嗜酸性粒细胞作为支气管扩张新的潜在生物标志物和可治疗特征提供参考。        支气管扩张是一种支气管或周围组织发生慢性炎症或纤维化的病症，其严重损伤支气管壁的弹性，易使支气管长期处于扩张状态或变形。支气管扩张主要临床表现为咳嗽、咳痰、咯血，可以由多种病因引起，包括细菌、病毒或分枝杆菌感染、自身免疫病、超敏反应性疾病和囊性纤维化及原发性纤毛运动障碍等遗传性疾病。全球支气管扩张的患病率呈上升趋势。2013年，美国调查研究显示，其成人支气管扩张的患病率为139/10万人。意大利的支气管扩张的患病率从2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英国女性支气管扩张患病率从2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率从2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中国成人支气管扩张的患病率则从2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且随着年龄增长呈上升趋势。支气管扩张已被认为是继慢性阻塞性肺疾病（ chronic obstructive pulmo - nary disease , COPD ，简称"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常见的慢性气道疾病。         一、概述        支气管扩张与支气管黏膜纤毛清除功能的损害、气道感染和炎症相关，气道炎症是支气管扩张病理生理的重要组成部分。根据不同的病因及临床表现，支气管扩张可分为临床表型、影像学表型及微生物学表型。根据其气道炎症类型，支气管扩张可分为中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞混合型。支气管扩张患者气道中存在许多炎症细胞浸润，其中以中性粒细胞最为多见，因此支气管扩张也曾被认为是一种中性粒细胞疾病，被称为中性粒细胞型支气管扩张。1998年， Gaga 等研究发现，支气管扩张患者支气管黏膜活检组织中的浸润嗜酸性粒细胞比正常健康对照者更多，引起了大家对嗜酸性粒细胞型支气管扩张（ eosinophilic bronchiectasis , EB ）的研究。 Tsikrika 等发现，约20％的支气管扩张患者的痰细胞计数中有嗜酸性粒细胞增多现象（嗜酸性粒细胞百分比≥3%)。        在一项来自5个国家的951例患者的分析中发现，痰嗜酸粒细胞计数与血嗜酸性粒细胞计数显著相关，22.6%的支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/L，同时发现对比血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/ L 的患者，血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10⁹/ L 患者的支气管扩张程度［支气管扩张症严重程度指数（ bronchiectasis severity index , BSI ）评分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影响后分析发现，血嗜酸性粒细胞计数增多的患者，病情在短期内急性加重的风险更高。然而， Wang 等的研究表明，血嗜酸性粒细胞计数＞0.1x10°/ L 的支气管扩张患者的急性加重支气管扩张严重程度分级（ FACED combined with exacerbations , E - FACED ）评分和 BSI 评分、加重次数和住院次数较血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10/L的支气管扩张患者显著降低，且全身炎症水平更低。除此之外，在 Miguel 等的研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与患者病情严重程度存在 U 形关系，即支气管扩张患者在血嗜酸性粒细胞＜0.05x10⁹/ L 及嗜酸性粒细胞＞0.3x10⁹/ L 时，其急性加重风险均高，但前者病情加重发生风险更高。一项906例来自西班牙支气管扩张登记处患者的观察性研究发现，血嗜酸粒细胞数＞0.1x10⁹/L患者中，70％的受试者支气管扩张严重程度较轻，其临床结局、营养状况和肺功能较好，全身炎症较低，提示血嗜酸粒细胞计数可能是轻度支气管扩张患者预后较好的生物标志物。最新研究发现， EB 患者较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者严重程度更高、气道梗阻更严重、 E - FACED 评分和 BSI 评分更高、糖皮质激素药物的使用率、住院费用及受影响的肺段数量均较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张的患者更多。       综上所述，不同程度的血嗜酸性粒细胞水平的支气管扩张临床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支气管扩张的气道炎症表型与其病情严重程度、恶化风险、肺功能密切相关。因此，进一步探索嗜酸性粒细胞型支气管扩张的特征，可以更好地指导嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的诊疗。        二、病理生理机制       支气管扩张与高Th2炎症反应相关。1986年， Mos mann 等发现，鼠CD4⁺ Th 细胞根据产生细胞因子的不同可以分为2个主要的功能不同的亚组，即 Th1和Th2。而 Th1细胞能够产生γ 干扰素（ interferon - γ, IFN - γ ）和淋巴毒素 α ( lymphotoxin α, LTα ),Th2细胞则产生白介素（ inter - leukin , IL )-4、 IL -5和 IL -13。Th2﹣高炎症是指血液嗜酸性粒细胞计数≥0.3x10°/ L 或呼出气一氧化氮（ fractional exhaled nitric oxide , FeNO )≥25 ppb 。研究发现，支气管扩张时高水平的 FeNO 与嗜酸性粒细胞增多、 IL -13驱动的炎症和肺功能降低有关。当设置血嗜酸性粒细胞计数＞0.3X10⁹/L）或 FeNO >25 ppb 为临界点，31％的患者存在Th2型支气管扩张，其病情更重，症状也更严重。综上所述，支气管扩张与高Th2炎症反应相关。        嗜酸性粒细胞源于骨髓中CD34＋的祖细胞， IL -33及 IL -5在嗜酸性粒细胞的分化阶段起重要调节作用。粒细胞﹣巨噬细胞祖细胞通过ST2受体对 IL -33的应答，诱导嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞前体分化，并促进细胞膜上 IL -5受体形成。 IL -5受体在嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞、嗜酸性粒细胞的高度表达提示， IL -5在嗜酸性粒细胞终末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外， IL -5还通过核因子 κB ( nuclear factor - κB , NF - κB ）介导的 Bcl - xl 抑制嗜酸性粒细胞凋亡，并在嗜酸性粒细胞存活中发挥作用。在Th2炎症反应中，变应原进入呼吸道后刺激上皮细胞产生大量 IL -25、 IL -33及胸腺基质淋巴细胞生成素（ thymic stromal lymphopoietin , TSLP ）等，其可激活下游免疫细胞Th2和2型固有淋巴细胞（type2 innate lymphoid cell ,ILC2)。激活后的Th2和ILC2细胞生成并释放出大量 IL -4、 IL -5、 IL -13等细胞因子。 IL -4和 IL -13可促进免疫球蛋白 E ( immunoglobulin , IgE ）抗体的产生、黏液的分泌及气道重塑， IL -5则可促进嗜酸性粒细胞的成熟、迁移和活化。此外， IL -4可通过激活信号传导转录激活因子6( signal transducer and activator of transcription 6,STAT6)信号通路，促进关键转录因子 GATA 结合蛋白3( GATA binding protein 3,GATA3）表达，GATA3进一步促进 IL -4、 IL -5和 IL -13的转录。当肺部存在炎症， IL -4和 IL -13还可增强嗜酸性粒细胞募集过程关键蛋白嗜酸性粒细胞趋化因子的产生，而 IL -5可与嗜酸性粒细胞趋化因子协同作用，进一步强化对嗜酸性粒细胞的特异性募集，使嗜酸性粒细胞在外周组织中浸润，最终导致气道炎症。        三、诊断        目前，嗜酸性粒细胞型支气管扩张的定义尚未统一，不同研究间探讨的嗜酸性粒细胞的范围差异很大。支气管扩张的诊断有赖于影像学检查，同时还需要关注高危人群、高危因素和病情发展的严重程度，如血嗜酸性粒细胞计数、痰嗜酸性粒细胞计数及 FeNO 等指标。在 Shoemark 等的一项研究报告发现，支气管扩张患者平均血嗜酸性粒细胞计数约为0.00017x10⁹/ L ，而西班牙支气管扩张登记处的数据提示，支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数约0.0002x10⁹/ L。         目前，世界上多数研究以痰嗜酸性粒细胞百分比＞3％来判断是否存在嗜酸性粒细胞气道炎症，而血嗜酸性粒细胞计数、 FeNO 等指标因其无创、易获取、经济等优点也被认为是评估支气管扩张气道炎症表型的重要指标。         一项英国的前瞻性研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与痰嗜酸性粒细胞计数的具有相关性，且当血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/L预测患者为嗜酸性粒细胞气道炎症的特异度为82.0%，而血嗜酸粒细胞计数＞0.0001x10⁹/L时，患者嗜酸性粒细胞气道炎症的灵敏度为85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒细胞增多的支气管扩张患者外周血中可以观察到相似比例升高的嗜酸性粒细胞，而痰嗜酸性粒细胞计数升高的支气管扩张患者的痰上清液中， IL -13水平及 FeNO 水平更高，而中性粒细胞炎症的支气管扩张患者痰上清液中的 IL -8的水平更高。 Cho 一项关于气道慢性炎症疾病的研究发现， FeNO 水平与嗜酸性粒细胞计数之间存在显著相关，与第1秒用力呼气容积（ forced ex - piratory volume in one second ,FEV1）呈正相关，但相关性略弱。血嗜酸性粒细胞计数及呼出气 FeNO 水平似乎可能成为支气管扩张患者气道痰液嗜酸性粒细胞百分比预测的替代指标，除此之外，随着T2炎症反应发生而显著表达的 IgE 、 IL -13、 IL -4、 IL -5等细胞因子能否成为新的评估指标仍有待进一步探索。        四、治疗        支气管扩张是一种气道慢性炎症性疾病，其治疗包括治疗潜在病因、改善症状及提高患者生存质量。除常规的气道廓清、祛痰、改善通气功能障碍、清除病原体抗感染、治疗并发症等治疗外，进行抗嗜酸性粒细胞炎症也可改善患者的症状及预后。尽管应用吸入皮质类固醇治疗支气管扩张仍存在争议，但血嗜酸性粒细胞已被证明是评估慢阻肺和哮喘患者是否应用吸入类固醇药物的指标。 有研究表明，痰嗜酸性粒细胞≥3％或者≥血嗜酸性粒细胞计数0.1x10⁹/ L 的患者经吸入丙酸氟替卡松治疗后可显著提高其生活质量。此外，其他的前瞻性研究发现，给予糖皮质激素吸入3个月后，痰嗜酸性粒细胞计数增多的支气管扩张患者的症状有所改善、生活质量显著提高，且患者急性加重入院的次数并未增多。但上述研究规模均较小，缺乏大规模的多中心研究，故吸入类固醇药物对嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的疗效仍需更多研究来验证。 因嗜酸性粒细胞型支气管扩张是高Th2型炎症，除类固醇药物外，目前针对抗 IL -5单抗、抗 IL -4/IL-13单抗等靶向治疗研究也逐步开展。美泊利珠单抗（ mepolizumab )和瑞利珠单抗（ reslizumab ）是靶向 IL -5的抗体，可阻止 IL -5与嗜酸性粒细胞表面的受体结合，减少重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者急性加重次数，减少口服激素剂量，甚至停用口服激素，缓解患者临床症状、提高生活质量，也可降低该类患者重度急性加重频率，即美泊利珠单抗和瑞利珠单抗可降低以嗜酸性粒细胞为主要气道炎症的急性加重频率。        贝那利珠单抗（ benralizumab ）直接竞争性结合嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达的 IL -5Rα, IL -5Rα活化自然杀伤淋巴细胞（ natural killer cell , NK cell ）和巨噬细胞，诱导抗体介导的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的细胞毒性作用使嗜酸性粒细胞直接消耗。         在多项研究显示，美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗可减少哮喘发作，改善肺功能并减少类固醇药物的使用。         综上所述，支气管扩张作为一种呼吸道慢性疾病，具有多种表型异质性表型，需要生物标志物来帮助确定不同的疾病表型，并提供疾病预后和疗效的临床相关信息。血嗜酸性粒细胞及 FeNO 测定可以预测支气管扩张的炎症表型及临床特征，此外，一些吸入性类固醇药物及针对T2炎症反应的靶向治疗可能成为嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的新型治疗策略。但目前多数相关研究规模较小，缺乏大规模、多中心的研究进一步探索支气管扩张患者的个性化诊疗，为临床医师管理支气管扩张患者提供理论基础。

       现在是信息时代，好多慢阻肺患者及其家属会通过互联网获得治疗慢性阻塞性肺疾病的新药信息，会直接来咨询，我能不能用度普利尤单抗治疗慢性阻塞性肺疾病？我能不能用‌Ensifentrine恩塞芬汀‌治疗慢性阻塞性肺疾病？         对于这些问题，还是要专业医生给慢性阻塞性肺疾病患者找到靶点，才有可能精准治疗取得疗效。这里就谈谈慢性阻塞性肺疾病的2型炎症问题。        慢性阻塞性肺疾病（ chronic obstructive pulmonary disease , COPD ，简称"慢阻肺"）的药物治疗至今仍局限于吸入支气管扩张剂，如长效抗胆碱药（ long - acting muscarinic antagonist , LAMA ）和长效β₂受体激动剂（ long - acting beta2- agonist , LABA )，或在此基础上联合吸入性糖皮质激素（ inhaled corticosteroid , ICS )，疗效有限；主要制约因素在于慢阻肺发病机制的异质性，涉及多种炎症细胞的活化，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞（ eosinophil , EOS ）等。近年来的研究显示，2型炎症可能在慢阻肺发病机制中发挥作用。2型单克隆抗体，如抗白介素( interleukin , IL )-5、抗 IL -4R、抗 IL -33、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（ thymic stromal lymphopoietin , TSLP ）等，最初用于重症哮喘的治疗，目前陆续开展了针对具有2型气道炎症特征的慢阻肺的临床试验，有的研究结果令人鼓舞，有的令人期待。        一、2型炎症在慢性阻塞性肺疾病中的意义        2型炎症是指以 EOS 、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞、固有淋巴样细胞2( type 2 innate lymphoid cell , ILC -2）和产 IgE 的 B 细胞在组织内积聚为特征的炎症反应。经典的2型炎症细胞因子包括 IL -4、 IL -5和 IL -13，在上述免疫细胞的增殖、活化、动员和积聚中发挥主要作用。2型免疫的主要功能是保护宿主抗御细胞外的寄生虫，维持组织稳态，以及促进组织损伤后修复。但在某些易感个体可发生2型免疫失调，导致2型细胞因子和效应细胞过度产生，引发如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系统，持续性2型炎症环境可导致气道结构改变：上皮增生和化生，引起黏膜渗漏；黏液腺体增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重构，引起黏膜下血管增多和血管高渗透；平滑肌肥大和增生，引起气流阻塞和气道高反应性。尽管上述特征有的可见于慢阻肺，但大多数慢阻肺患者并不存在持续的经典2型气道炎症。         EOS 在慢阻肺发病机制中是否作为一种效应细胞，仍需研究明确；但 EOS 作为糖皮质激素治疗反应的生物标志物，已被广泛认可。对于慢阻肺则采用血 EOS 计数来反映慢阻肺的2型炎症，尽管确切的界值仍存在争议，大多采用≥300/μ l 表示"嗜酸性粒细胞增多"。血 EOS 的中位数在健康人和慢阻肺人群都是约为150/μ l ；因此，绝大多数具有"嗜酸性粒细胞增多"(≥300/μ l ）的慢阻肺患者，其血 EOS 计数实际上位于临床实验室检测值的正常范围；只有极少数（<1%）慢阻肺患者的血 EOS 计数超过正常范围的上限（>500/μ l )。        所谓嗜酸性粒细胞性慢阻肺（ eosinophilic COPD )，就是基于血 EOS 计数提出的一种慢阻肺表型：与 EOS 计数较低者相比，血 EOS 计数较高（如≥300/μ l ）的患者总体上对 ICS 的反应更好，急性加重的风险通常较高，特别是在有吸烟史的患者。不过需要说明的是，慢阻肺的血 EOS 计数并不能准确地反映气道的 EOS 。目前的研究资料不支持 EOS 是慢阻肺发病机制中关键性的2型炎症效应细胞。但值得关注的是，近年来的大型队列研究进一步证实血 EOS 计数是慢阻肺的独立危险因素。例如，韩国的一项纳人359456例成年人（排除有哮喘病史的个体）的队列研究发现，血 EOS 计数与发生阻塞性肺疾病【支气管扩张剂前的一秒率（ forced expiratory volume in one second / forced vital capacity ,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼气容积（ forced expiratory volume in one second ,FEV1)<80%预计值】的风险呈正相关；在从未吸烟、曾吸烟和现吸烟亚组中，这一相关性也是如此。丹麦的一项研究也发现，在慢性气道疾病（包括慢阻肺）人群中血 EOS 计数和呼出气一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide , FeNO ）水平较高与 FEV1 加速下降相关。这些结果提示，进一步明确 EOS 和2型炎症在慢阻肺发生发展中的作用和意义是将来推进精准治疗策略所亟须的。        如上所述，经典的2型细胞因子包括 IL -4、 IL -5、 IL -13和嗜酸性粒细胞趋化因子（ eotaxin ）等，一起促进炎症细胞如 EOS 的趋化和外渗至气道损伤部位。虽然这些细胞因子的作用存在明显重叠，但它们的功能也有其特异性。例如， IL -5对于 EOS 前体在骨髓中的分化和成熟发挥关键作用，诱导其释放到循环，延长其在循环和组织中的存活。 IL -5对其他2型效应细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞也有类似作用。 EOS 在组织中存活2~5天，然后发生凋亡；如果微环境中含有促进 EOS 的细胞因子（如 IL -5)，其存活可延长。 IL -5的主要来源是Th2细胞；但是其他免疫细胞如 ILC -2、肥大细胞和 EOS 也能产生 IL -5。        IL -13和 IL -4具有相似的功能，而 IL -13在气道中的丰度要高于 IL -4。 IL -13主要通过调节杯状细胞、黏液合成、气道平滑肌细胞，引起黏液高分泌和气道收缩性增加。 IL -13还可以上调巨噬细胞和其他免疫细胞一氧化氮的产生。在高 IL -13环境中（如哮喘）, FeNO 浓度升高。与哮喘不同，大多数慢阻肺患者 FeNO 水平正常甚或降低，提示 IL -13单独并不在慢阻肺发病机制中发挥重要作用。 IL -13还可通过诱导上皮细胞嗜酸性粒细胞趋化因子产生和释放促进 EOS 趋化。在2型炎症中， IL -4的主要功能是促进初始 T 细胞向Th2细胞分化。 IL -4也增加内皮细胞的黏附分子表达，促进 EOS 动员、附着到内皮表面，向组织渗出。        除上述功能外， IL -4和 IL -13在 B 细胞类别转换和 IgE 产生，以及肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒方面发挥关键作用。 IL -4和 IL -13增多能增加气道黏膜表面的渗透性，还能诱导气道内的巨噬细胞向M2表型分化，活化转化生长因子﹣β1( transforming growth factor -β1, TGF -β1)，增加上皮下基质中的纤维素沉积，引起气道重构。需要指出的是，尽管 IL -4和 IL -13都利用共同的 γ链相关 IL -4受体或 α 链（ IL -4Rα）进行信号转导，但只有 IL -4能通过1型受体（ IL -4Rα- γc ）进行信号转导，而 IL -13是通过2型受体(IL4Rα-IL13Rα1）进行信号转导。因此，同时消减 IL -4和 IL -13相关炎症级联反应的有效方法是抑制IL4- Rα，亦即同时关掉1型和2型受体的信号通路。         二、2型炎症作为慢性阻塞性肺疾病的可治疗特质        以2型炎症通路为靶点的生物制剂在慢阻肺治疗中的临床试验结果可以说是"有喜有忧"。例如，前几年发表的针对 IL -5、 IL -33和 IL -33受体的 Ⅲ期或 II 期临床试验结果并未取得预期效果。考虑慢阻肺中2型炎症的特点，亦即 FeNO 水平或血清 IgE 水平在正常范围甚或降低，单独针对某一细胞因子的单抗可能疗效有限，而更好的策略是阻断 IL -4Rα以同时靶向 IL -4和 IL -13通路。度普利尤单抗（ dupilumab ）是一种人源化单克隆IgG4抗体，特异性结合 IL -4和 IL -13受体复合物 IL -4Rα亚单位。在一项 III 期、双盲、随机对照试验（ BOREAS 研究）中，研究者纳入血 EOS 计数≥300/μ l 、在标准三联（ ICS / LABA / LAMA ）治疗基础上仍有急性加重高风险的慢阻肺患者（ n =939)，分别接受度普利尤单抗300 mg 皮下注射（ n =468）或安慰剂( n =471)，每2周1次，持续52周。结果发现，度普利尤单抗治疗显著减少1年的中度或重度急性加重风险达30%,改善 FEV 1超过80 ml ，同时显著减少症状，提高生活质量。导致停药的不良事件、严重不良事件以及导致死亡的不良事件在两组无显著性差异。在最新发表的重复性 III 期临床试验（ NOTUS 研究）中，上述获益得到进一步证实。        度普利尤单抗在两项研究中明显的疗效获益，带来的问题是为什么靶向 IL -4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向单一的 IL -13、 IL -5、 IL -33或其他2型细胞因子的策略没有产生疗效。确切的答案目前还不清楚，推测可能与以下几个问题有关。        第一，慢阻肺的2型炎症与重症、未控制的哮喘是不同的，一个明显的差异就是 EOS 的作用；哮喘患者的气道内存在明显的 EOS 浸润，而慢阻肺患者的气道内更突出的免疫细胞是中性粒细胞和巨噬细胞／单核细胞；而且对于慢阻肺患者，血 EOS 并不能很好地反映气道内的 EOS 。        第二，2型炎症的炎症信号非常复杂，存在很大程度的冗余性，或许单独抑制 IL -4或 IL -13能下调气道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重叠，仅通过抗体的抑制可能不足以把2型免疫压制到产生有效的临床意义的程度；而对于多条通路的联合抑制，则有可能产生有临床意义的治疗结局。        第三，考虑慢阻肺中2型炎症的复杂性，要达到有意义的临床治疗反应，可能有必要靶向多个炎症特征，包括 NO 通路、 EOS 增多、免疫球蛋白类别转换、气道高反应性、黏液高分泌等。        第四，临床研究纳入的病例特征也是一个重要问题，度普利尤单抗的两项研究都是纳入血 EOS 较高的病例，目前进行的多个靶向2型炎症的生物制剂临床试验也采用了类似的病例纳入标准。无论如何，既然观察到了临床疗效，就需要通过进一步研究明确抑制 IL -4/IL-13通路改善慢阻肺健康结局的机制；这将有助于促进新的生物标志物的研发，促进更为精准的表型分型和靶向治疗，以及发现新的、效果更好的治疗靶点。        总之，目前认识到 EOS 在慢阻肺的作用远不如哮喘显著，而且在慢阻肺中血 EOS 并不能可靠地反映2型气道炎症，因此靶向 EOS 及其相关通路的治疗策略，估计在慢阻肺疗效可能有限。度普利尤单抗治疗慢阻肺的"成功"，表明靶向 IL -4/IL-13分子及其相关2型通路，会改善慢阻肺患者的健康结局。靶向其他2型细胞因子的治疗策略仍值得期待，目前进行中的 III 期临床试验结果有待观察。与其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致残率和病死率仍在持续升高，迫切需要更为有效的治疗策略。进一步认识慢阻肺中的2型炎症通路，揭示在气道炎症中发挥关键作用的分子，进而开发新的治疗药物，是亟须推进的重要工作。        综上所述，治疗慢性阻塞性肺疾病的新药的疗效还是有限的，需要临床医生根据研究成果谨慎使用和临床实践为慢阻肺患者服务。

        阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？       大环内酯类药物这个名称，可能大众不是太熟悉。提起阿奇霉素，这个大环内酯类药物的代表药物，还是有很多大众熟悉的，而且很多大众知道阿奇霉素治疗支原体感染。       那么大环内酯类药物阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？        一、大环内酯类药物概述       大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。临床上常作为需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、非典型病原菌和厌氧球菌等感染的一线治疗药物，或作为β﹣内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。随着大环内酯类药物临床应用的增加，近年来细菌耐药性也有明显上升。       1949年McGuire等从菲律宾群岛的土壤样品中提取到红色链霉菌代谢产物即红霉素，1952年第一代大环内酯类药物﹣﹣红霉素上市。之后，研究人员又以红霉素的化学母核为基础，通过化学修饰法、半合成法产生新的衍生物，如第二代大环内酯类药物克拉霉素（6﹣甲基红霉素）、阿奇霉素（红霉素的氮杂衍生物）。然而，近10年来临床常见病原菌对大环内酯类药物耐药性明显上升，针对大环内酯类药物耐药性开发第三代大环内酯类药物（泰利霉素）和第四代大环内酯类药物（索利霉素）等，但由于存在较严重的肝毒性，临床应用受限。       1．化学结构及作用机制       大环内酯类药物指由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物。其作用机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。此外，大环内酯类药物脂溶性强，易渗透和被吞噬进入免疫细胞内，在炎症状态下随免疫细胞移行聚集到感染部位，这种"特洛伊木马现象"使胞外菌和胞内菌暴露在高药物浓度作用下，具有较强的抗菌作用和抗生素后效应。       2．分类临床应用的大环内酯类药物按其化学结构可分为：①14元环，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等；②15元环，如阿奇霉素；③16元环，如麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等。某些品种如竹桃霉素、三乙酰竹桃霉素、罗沙米星等，临床较少使用。       3．耐药机制       细菌对大环内酯类药物的耐药方式主要有以下几种。(1）产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使大环内酯类药物分解失活。(2）改变靶位结构：细菌耐药基因激活合成一种甲基化酶，使细菌核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。(3）摄入药物减少：细菌膜成分或通路改变，减少大环内酯类药物进入菌体内的量，但药物与核糖体的亲和力不变。革兰氏阴性菌的耐药性系由细菌的脂多糖外膜屏障，使脂溶性的大环内酯类药物难以进入菌体内而导致耐药。(4）外排药物增多：细菌通过基因编码产生外排泵，通过主动外排系统有针对性地泵出菌体内的大环内酯类药物而呈现耐药性。        4．耐药现状       我国很多地区大环内酯类药物对包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体等呼吸道病原体耐药率逐年上升。成人社区获得性肺炎中肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率达75％以上，儿童感染患者的耐药率已超过80%。中国肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率已超过80%。目前，临床上更多的是利用大环内酯类药物的非抗菌作用。           二、大环内酯类药物的免疫调节作用机制研究         1979-1984年，日本首次发现红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB)，可有效降低DPB患者的死亡率，提高生存率，由此开启了探索大环内酯类抗菌外作用的新时代。研究者发现，14元环和15元环的大环内酯类药物除抗菌作用外，还兼有免疫调节作用。        既往研究表明，14元环、15元环大环内酯类药物通过抑制（炎性反应中枢）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB)，减少释放γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfacto-αr,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、转化生长因子﹣β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β）等炎症因子的释放，使机体免于过度炎症和细胞损伤；在抗微生物效应方面可抑制微生物黏附和迁移、阻断毒性因子、抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构；降低细菌活性，使细菌恢复到浮游状，减少细菌群体感应。大环内酯类药物尚可调节气道黏液分泌和离子转运，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，保护纤毛上皮等。       2020年（柳叶刀》(TheLancet）杂志发表综述，阐述大环内酯类药物具有显著的调节免疫反应、诱导促炎和抗炎效应、纠正危重患者免疫失衡的作用。其免疫调节机制为：①减弱细菌毒力，抑制细菌群体感应和生物膜形成；②减少细菌病原体相关分子模式（pathogen-associatedmo-lecularpattern,PAMP）分泌、抑制免疫细胞膜上Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）的表达与传导，增强单核细胞的吞噬作用和杀菌能力；③抑制促炎性细胞因子和趋化因子释放；④降低肺内抗菌肽（髓过氧化物酶和弹性蛋白）的水平；⑤刺激中性粒细胞调亡（高浓度下也介导单核细胞和淋巴细胞）;⑥促进巨噬细胞向M2型转化，促进损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern,DAMP)释放，防止炎症延续。大环内酯类药物广泛的免疫调节特性，是通过多靶点、多机制对中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进行免疫调节，总体效果是减少了由过度炎症引起的组织损伤，同时促进有效的免疫调节和组织修复。大环内酯类药物的免疫调节效应复杂，受环境、时间、机体等病情严重程度的影响，有可能纠正危重症感染患者的免疫失调，而不会影响关键的抗菌防御功能。        1984年从日本筑波地区土壤链霉菌属分离出的23元环大环内酯类药物﹣﹣他克莫司（tacrolimus,FK506),是在23元环中嵌入有a、β二酮酰胺外罩的半缩醛的药物，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过干扰钙依赖信号传导途径，抑制IL-2的释放，阻断T细胞激活，其免疫抑制作用较环孢素强100倍。1989年他克莫司首次作为新型免疫抑制剂应用于临床器官移植的患者。1975年从智利复活节岛上的土壤中发现的吸水链霉菌次生31元环药物﹣西罗莫司（sirolomus)，为低毒性抗真菌药物，1977年发现西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（IL-2、IL-4和IL15）激发的T细胞的活化和增殖，其作用比环孢素强50~500倍，1999年上市用于器官移植患者抗排斥反应。        2019年，王以光教授带领的中国研发团队，以异戊酰螺旋霉素（isovalerylspiramycin,ISP)I、II和II为主组分，在遗传改造后的螺旋链霉菌中发酵产生16元环的可利霉素，是全球首个利用合成生物学技术获得的新型大环内酯类药物。现有研究表明，可利霉素对某些耐药菌（如对产β﹣内酰胺酶的革兰氏阴性菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等）均有效。其作用机制除牢固结合细菌核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白合成外，还具有抗菌外作用，包括：①增加固有免疫细胞巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞的数量，并促进免疫细胞向炎症部位迁移；②提高TNF-α表达，诱导M2型巨噬细胞向M1型转化，诱导M1型细胞免疫反应对抗病原体入侵，同时通过抑制IL-10的释放，避免了细菌在巨噬细胞内的生长；③抑制脂多糖（lipopo-lysaccharide.LPS）所诱导的FN-γ、IL-6和IL-12释放，能够对抗过度激活的T细胞所释放的炎症因子，并通过降低NF-κB水平，以及L-1β和TNF-α水平，具有抗炎作用；④促进病原体人侵后的免疫识别与应答：⑤快速启动树突状细胞（dendriticcell,DC细胞）介导的T细胞应答反应，诱导Th0细胞向Th1细胞方向分化，对Th2细胞有轻微诱导效果，使总T细胞（CD3⁺细胞）增加，CD4⁺和CD8⁺细胞增加，促进CD4⁺T细胞介导的杀菌作用。         此外，可利霉素具有抗肿瘤作用，有研究者通过7种方法确定分子靶标﹣SH蛋白，观察到抑制SH蛋白诱导活性氧类（reactiveoxygenspecies,ROS）积累，激活ROS/c-Jun氨基末端激酶2(c-JunN-terminalkinase.JNK2)/TIF1A通路，使rRNA转录受到抑制，P53增加，抑制肿瘤生长和转移，诱导细胞调亡。可利霉素可靶向细胞核内硒蛋白家族中的核仁活性氧清除酶﹣硒蛋白H(selcnoproteinH.SELH)，诱导SELH加速降解，导致氧化应激，破坏核糖体生物发生及促进肿瘤细胞调亡。在肿瘤脓毒症患者中，特别是经历过免疫抑制的患者，可利霉素通过增加人类白细胞抗原﹣DR(humanleucocyteantigen-DR,HLADR）和CD8*T细胞水平，有效调节免疫应答，从而发挥抗感染作用。        综上所述，让人们重新认识大环内酯类药物的免疫调节作用。大环内酯类药物不仅有如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等的抗细菌和抗炎症反应免疫调节作用，还有如他克莫司、西罗莫司等极强的免疫抑制作用，甚至可以看到可利霉素具有较强的抗耐药菌作用，同时又有免疫增强作用。因此，开发免疫调节作用的大环内酯类药物具有很大的拓展空间。         三、大环内酯类药物临床应用治疗DPB等疾病        1970-1979年 DPB 的患者生存率约26%。1980-年 DPB 患者未应用红霉素治疗的5年生存率为62%:1985-1990年 DPB 患者长期小剂量应用红霉素治疗后，5年生存率上升至94%，有效降低了死亡率。近几十年，国内外学者相继将大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）应用于慢性气道炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、间质性肺疾病、囊性肺纤维化等的治疗，发现大环内酯类药物可能有助于危重症感染患者机体免疫系统稳态的恢复，在纠正危重症感染患者免疫失衡中具有较大的治疗潜力；体内、体外及多中心临床试验均证实，大环内酯类药物在慢性气道炎症性疾病、间质性肺疾病及危重症感染疾病中起到积极作用但证据不足，目前仍存在一些疑问：其在不同疾病表型之间是否存在差异；不同年龄人群对于大环内酯类药物的反应是否存在差异；不同疾病类型，应如何选择大环内酯类药物；如何确定起始治疗剂量、疗程及维持方案；如何判断大环内酯类药物治疗有效；长期、低剂量大环内酯类抗菌药物的使用是否合理。对于这些问题，仍需更多高质量的临床和基础研究证据。        综合以上三方面所述，大环内酯类抗生素代表药物阿奇霉素治疗常见的临床问题支原体感染，目前基本耐药，很难获得预期的临床疗效，对于儿童、婴幼儿，尤其小于8岁的孩子如果支原体感染了，怎么办？的确面临巨大的医学挑战，中西医结合治疗可能是解决当前这个问题的一个路径，更加迫切需要高质量的临床和基础研究证据。

       近期临床上碰到多例有症状或者无症状的支原体感染患者，多种抗生素轮番治疗后就是支原体不能转阴。这个其实就是难治性肺炎支原体感染，如果是肺炎，就是难治性肺炎支原体肺炎。肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae,MP）是中国社区获得性肺炎中最常见的病原体之一。肺炎支原体肺炎(Mycoplasmalpneumoniaepneumonia,MPP)，尤其在5岁及以上的儿童中具有较高的发病率。据文献报道，MPP每隔3~7年会出现一次流行高峰。然而，难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP）是一种较为严重的MPP形式，其特征是患者在感染肺炎支原体后，即使经过7天及以上的大环内酯类抗菌药物正规治疗，仍然持续发热，临床征象及肺部影像学所见加重，并可能出现肺外并发症，如脑炎、心肌炎、血小板减少症、溶血性贫血和荨麻疹等，这些都可能导致多器官功能衰竭的危象。特别是在2023年新型冠状病毒感染大流行之后，中国出现了大规模的MPP暴发，导致大量的大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎病例，从而增加了RMPP患者的住院治疗需求，给医疗资源带来了巨大的压力。RMPP的发病机制复杂，免疫机制在其发生和发展中起关键作用。        一、难治性肺炎支原体肺炎的免疫机制1．免疫应答失衡RMPP患者在感染MP后，常表现出强烈的免疫应答，但这种免疫应答可能并不完全有效对抗MP感染。过度的免疫应答可能导致肺部组织的进一步损伤。研究表明，RMPP患儿的细胞因子反应和免疫应答常更强烈，这可能与MP感染后机体产生的多种细胞因子有关。2．细胞因子的作用MP感染后，可诱导机体产生多种细胞因子，如肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-10、IL-12等。这些细胞因子在免疫反应中起关键作用，但过度产生可能导致免疫炎症的过度激活，进而加重肺部损伤。有研究显示，RMPP患者的细胞因子水平较普通MPP患者明显升高。3.T细胞免疫应答T细胞在RMPP的免疫应答中起到重要作用。MP感染后，CD4⁺辅助性T细胞被激活，并分泌多种细胞因子，协助巨噬细胞和B细胞的活化与增殖。然而，在RMPP中，Thl细胞介导的免疫反应减弱，Th2细胞介导的免疫反应增强，导致对MP的清除效率降低。4.B细胞免疫应答B细胞通过产生特异性抗体来中和MP，对MP的清除起关键作用。然而，在RMPP中，B细胞的应答可能受到抑制或抗体产生不足，导致对MP的清除效果不佳。5．免疫炎症免疫炎症是RMPP的重要病理过程。MP感染后，机体内的免疫细胞被激活，释放大量炎症介质，导致肺部炎症反应的持续和加重。这种免疫炎症的过度激活可能导致肺部组织的坏死和纤维化。6.MP耐药与免疫应答中国大环内酯类抗生素耐药较普遍，可能也是RMPP发病的重要原因之一。MP对大环内酯类抗生素的耐药可能导致治疗效果不佳，使MP在体内持续存在，进一步刺激机体产生强烈的免疫应答。通过外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell,PBMC）单细胞转录组测序发现了RMPP患者固有免疫系统中干扰素反应的失调，单核细胞的多个基因表达发生变化，如SOCS3和S-100家族蛋白的上调，表现出髓样来源的抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC）样状态，巨噬细胞表型和抗原提呈能力的改变阻碍了适应性免疫反应的激活。          二、难治性肺炎支原体肺炎的临床特征 1．临床表现 儿童和青少年是 MPP 的主要受累群体。年龄较小的儿童由于肺部功能和对 MP 的免疫反应尚未完全成熟，更容易发展为 RMPP ，呈现低龄化的发展趋势。 RMPP 与重症肺炎支原体肺炎（ severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia , SMPP ）的区别在于， SMPP 主要关注疾病的严重程度，而 RMPP 强调即使在合理治疗后，病情也仍无改善甚至继续恶化的情况，因此 RMPP 的重点在于治疗效果的评估。 2．影像学表现  MPP 患者的早期肺部体征可能不明显，且与症状及影像学表现不完全一致。因此，在临床上，若怀疑 MPP ，则建议及时进行胸部影像学检查。影像学表现多样， X 线检查可能显示点状或小斑片状浸润影、间质性改变、节段性或大叶性实质浸润影，以及单纯的肺门淋巴结肿大。胸部 CT 检查可能揭示肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至坏死性肺炎和肺脓肿。常见表现包括结节状或小斑片状影、磨玻璃影、马赛克征、支气管充气征、支气管扩张和胸腔积液等。初步入院时临床症状不严重的 MPP 患儿，可能仅进行了 X 线检查。若抗感染治疗效果不佳，临床表现未见改善甚至加重，则应考虑进展为难治性 MPP 的可能性，并尽早进行胸部 CT 检查。这样的检查可能有助于及时发现肺部病变的进展，从而调整治疗方案，加快治愈进程。          三、难治性肺炎支原体肺炎的治疗 1．一般治疗 一般治疗措施主要包括保持呼吸道通畅、维持水电解质平衡、提供营养支持等。这些措施的目的是提高患者的整体状况，为后续治疗打下基础。根据患者情况，适当给予氧疗，酌情使用镇咳药物，应用祛痰药物，并可采用机械排痰、叩击排痰等物理治疗手段。 2．抗菌药物的治疗 (1）大环内酯类抗生素：大环内酯类抗生素是 MPP 的初始治疗首选，常用药物包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。这类药物主要通过抑制支原体蛋白质的合成来达到抗菌的目的。然而，近年来抗生素的滥用，导致大环内酯类抗生素耐药性增加，从而使大量患者发展为 RMPP 。在治疗过程中，如果患者出现明显的炎症指标（如白细胞计数、 C 反应蛋白、乳酸脱氢酶、 IL -6、 IL -8）升高，或合并肺脓肿、脓胸、胸腔积液等情况，应考虑存在混合感染，并评估药物疗效，及时联合用药，给予经验性抗菌治疗。 (2）新型四环素类抗生素：新型四环素类抗生素，如多西环素和米诺环素，主要用于治疗耐药的 MPP ，或可疑及确诊为 MP 耐药的 RMPP 。这类药物通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。需要注意的是，这类药物仅适用于8岁以上儿童，因为它们可能导致牙齿发黄或牙釉质发育不良。8岁以下儿童，应用时需要充分评估利弊，酌情使用。 (3）喹诺酮类抗菌药物：如左氧氟沙星、盐酸莫西沙星，主要用于治疗耐药的 MPP ，也可用于可疑及确诊为 MP 耐药的 RMPP 。它们通过抑制细菌 DNA 复制和转录来发挥抗菌作用，疗效确切。然而，这类药物适用于18岁以上人群，因为它们存在使幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险。18岁以下儿童，使用喹诺酮类抗菌药物属于超说明书用药，应充分告知并评估利弊。 3．免疫治疗 (1）糖皮质激素： MP 感染可引起免疫应答紊乱，进而导致肺部损伤加重。糖皮质激素通过有效抑制炎症反应和减轻组织损伤来发挥作用，特别是在存在肺外并发症时。早期应用糖皮质激素可能有效改善病情、延缓病情进展，减少闭塞性支气管炎的发生，并改善预后。然而，糖皮质激素的用药剂量、用药时机和治疗疗程存在争议，考虑糖皮质激素可能引起的免疫抑制和骨骼发育不良反应，因此在用药时需特别注意安全性，以减少副作用。 (2）丙种球蛋白：丙种球蛋白主要适用于对激素治疗不敏感或存在激素禁忌证的 RMPP 患者，以及合并肺外并发症的患者。它作为激素的替代药物，通过 IgG 等多效价抗体产生抗原抗体复合物，阻止病原体损害，抑制细胞因子和炎性反应因子作用，减轻患者免疫损害，提高机体抗感染能力，发挥免疫替代和免疫调节的双重作用。但丙种球蛋白价格较高，且作为血液制品，存在传播血液疾病的风险，因此在使用时应综合考虑。 (3）免疫调节剂：常用的免疫调节剂包括匹多莫德、胸腺五肽和脾氨肽。这些药物通过调节机体的免疫功能来发挥作用，加快 T 细胞增殖，加强脏器免疫功能，并对免疫功能起到双向调节作用。 4．支气管镜下治疗 在RMPP的治疗中，传统上以药物治疗为主。然而，随着支气管镜技术的推广和普及，支气管镜下治疗显示出显著成效。影像学检查怀疑有黏液栓阻塞和塑形性支气管炎的重症患儿，应尽早进行治疗。常见的镜下治疗包括肺泡灌洗、负压吸引、活检钳（或异物钳）、冷冻、刷检等。通过支气管镜下治疗，可以有效清理患者呼吸道内的黏液栓，加快清除MP及细胞因子，明显改善支气管阻塞现象。肺泡灌洗后的送检可以明确病原学，实现精准的抗感染治疗，显著提高患者预后，缩短疗程，甚至挽救患者生命。这种治疗方式直接有效，治疗效果显著。 5．抗凝治疗    在高热、炎症因子释放和血液呈高凝状态的情况下，重症患者可能出现D﹣二聚体水平明显升高，即使没有肺栓塞的临床表现，也可以考虑进行预防性抗凝治疗。 6．混合感染的治疗      MP感染由于其病程较长，容易合并其他病原体感染。患者通常先感染MP，后期可能合并其他病原菌，从而加重病情。因此，应及时明确病原体，及时给予抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。 7、中药辨证论治治疗，有利于纠正患者的免疫应答失衡，加快清除MP及细胞因子，促进Thl细胞介导的免疫反应增强，促进B细胞的免疫应答。 RMPP的发病率逐渐升高。RMPP的免疫机制与免疫应答失衡、细胞因子的作用、T细胞免疫应答、B细胞免疫应答、免疫炎症、MP耐药与免疫应答等因素有关。然而，对RMPP的免疫机制和治疗仍需进一步研究和探讨。在RMPP的免疫机制和治疗中，免疫引起的肺损害和免疫炎性反应是关键的发病机制，而且即使没有临床不适症状，即使目前没有支原体肺炎，即使暂时没有支原体对脏器的损害，如果长期支原体携带感染状态，持续存在的免疫失调及损伤也是需要高度重视的。临床治疗方法包括抗生素、糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫调节剂治疗及支气管镜下治疗，但这些治疗方法尚未形成统一标准，而且疗效未取得较好的循证结论。 RMPP的治疗仍然是临床上的难点，应根据患者具体情况和严重程度进行个体化治疗。具体治疗方法有待进一步讨论和研究。

       血清标志物用于CTD-ILD及其亚型的诊断研究日益增多，唾液酸化糖蛋白（krebsvondenlungen-6,KL-6）是一种由II型肺泡细胞分泌的糖蛋白，当II型肺泡上皮细胞损伤时细胞，血清KL-6浓度升高，通常认为与肺纤维化程度相关。目前研究发现血清KL-6可作为筛查CTD-ILD的依据及评估肺部病变、判断严重程度和预后的指标，SSc患者血清KL-6浓度与用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC)(r=-0.317,P<0.001)、一氧化碳弥散量（diffusioncapacityforcarbonmonoxideoflung,DLCO)(r=-0.335,P<0.001）和纤维化程度（r=0.551,P<0.001）显著相关，可用于评估肺纤维化的严重程度。在CTD-ILD患者，血清KL-6浓度与胸部HRCT评分呈正相关；血清高浓度KL-6(>800U/ml）的pSS相关ILD患者死亡风险升高(P=0.02)。RA合并ILD患者血清KL-6浓度显著高于未合并ILD者，且血清KL-6浓度与FVC、肺活量、DLCO呈负相关（P<0.05)，与RA28个关节疾病活动度评分(diseaseactivityscore28,DAS28）呈正相关。另有研究提出，抗黑色素瘤分化相关基因﹣5(melanomadifferntiationassociatedgene-5,MDA-5）抗体阳性的皮肌炎（dermatomy-ositis,DM）相关ILD患者基线血清KL-6浓度（≥1000U/ml）是死亡的独立危险因素，另外研究发现，如接受免疫抑制治疗的前4周内，血清KL-6浓度升高可能提示快速进展型间质性肺疾病（rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease,RP-ILD）的发生。       表面活性蛋白A(surfactantproteinA,SP-A）和表面活性蛋白D(surfactantproteinD,SP-D）是一种由Clara细胞和II型肺泡上皮细胞产生的大型亲水蛋白，其血清浓度与毛细血管﹣肺泡屏障的损伤程度相关。研究发现，与未合并ILD的RA患者比，RA相关ILD患者血清SP-A浓度较高，且与FVC、肺活量（vitalcapacity,VC)、DLCO呈负相关，与DAS28呈正相关，提示SP-A可反映ILD的严重程度及RA疾病活动度。SP-D与VC和DLCO呈负相关，与未合并ILD的DM/PM患者比，合并ILD的DM／多发性肌炎（polymyositis,PM）患者血清SP-D浓度显著升高，提示SP-D可能是DM/PM相关ILD的血清生物标志物。然而另有研究表明，II型肺泡上皮细胞在纤维化改变后由再生的纤毛上皮细胞所替代，从而减少SP-D的产生，因此较低的SP-D浓度（<100ng/ml）可作为DM/PM相关ILD患者死亡的预测指标，亦可能提示抗MDA5抗体阳性DM患者RPILD的发生。SP-A和SP-D与ILD密切相关，可用于评估CTD相关ILD的疾病活动、ILD严重程度和预后的血清学指标。        抗MDA5抗体阳性相关皮肌炎相关ILD的发病机制尚未完全明确。有研究认为，抗MDA5抗体可通过促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，诱导上皮细胞损伤和促炎性细胞因子释放，进而促进ILD的发生。60%~80％抗MDA5抗体阳性患者合并ILD，其中约50％发展为RPILD，且对免疫抑制剂治疗反应欠佳，6个月内的病死率高达50%~70%。外周血低淋巴细胞血症是MDA-5阳性皮肌炎患者特征性表现，且根据外周血淋巴细胞计数可以分为3种临床表型：淋巴细胞计数正常（≥1100/pl）的MDA-5阳性皮肌炎以青年起病、常有关节炎、血清铁蛋白多正常，淋巴细胞明显减少（<550/μl）组患者则表现为皮肤溃疡、快速进展性ILD，且3~6个月的病死率明显低于其他组。因此，抗MDA5抗体是DM/CADM患者合并ILD及预后不良的有力预测因子。         Xue等将223例RA患者（其中85例RA-ILD）的血浆基质金属蛋白酶﹣3(matrixmetalloproteinase3,MMP3）水平、人口学特征、临床特征和实验室指标纳入训练队列和验证队列，通过分析发现，男性、吸烟、RF为256IU/ml、C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）为4.6mmol/L(82mg/dl)、基质金属蛋白酶3(matrixmetalloproteinase3,MMP3）为0.66ng/ml可作为RA-ILD诊断模型，提高RA-ILD的诊断效率。Guiot等为研究血浆中循环游离细胞核小体（circulatingfreenuclearbody,cf﹣核小体）的水平，并探究循环细胞游离核小体水平与其他SSc或肺纤维化相关生物标志物如：血清生长因子胰岛素样生长因子结合蛋白﹣1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein-1,1GFBP-1）和基质金属蛋白酶﹣9(matrixmetalloproteinase9,MMP9）是否可以作为SSC-ILD潜在生物标志物，纳入了SSC患者98例，其中31例ILD患者（SSC-ILD）和67例非ILD患者，分为T1队列（基线）和T2队列（治疗6~18个月），研究发现，循环游离细胞核小体H3.1和MMP9升高，同时IGFBP-1降低可作为SSc-ILD诊断模型，提高SSC-ILD的诊断效率。一项回顾性研究纳入IIM-ILD患者55例（RP-ILD17例，non-RP-ILD38例），患者接受18F﹣氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像（¹⁸F-fluorode-oxyglucosepositronemissiontomographyandcomputedtomography,¹⁸F-FDGPET/CT）检查，使用最大标准摄取值（maximumstandarduptakevalue,SUVmax）评估肺FDG摄取，接着使用视觉评分（HRCT评分）评估HRCT,旨在评估¹⁸F-FDGPET/CT和HRCT评分与IIM-ILD不良预后的关系，研究发现在多变量模型中，PET评分＞18分、HRCT评分＞140分与IIM-ILD不良预后相关。德国一项大型队列研究纳入5831例SSc患者的临床数据，将其分成四组SSc患者［PH-ILD患者、无PH的ILD(ILD-w/o-PH）患者、无肺部受累患者和PAH患者］。研究发现PH-ILD患者的生存率显著降低，其次是PAH和ILD-w/o-PH。PH-ILD和PAH患者的生存率无显著性差异。无肺部受累患者的5年总生存率为96.4%,ILD-w/o-PH和PAH患者的总生存率存在显著性差异，而PH-ILD患者的总生存率最低。女性（HR0.3)、较高的体重指数（HR0.9）和较高的DLCO值（HR0.98）与较低的死亡风险相关。法国研究团队同样发现，SSc-PH-ILD患者生存率要低于SSc-PAH组患者，多因素回归分析，发现合并ILD(HR5.22,95%CI2.18~12.46.P=0.0002）或慢性肾脏病（HR2.11,95%CI1.18~3.78,P=0.01）会增加SSc患者的死亡风险，而基线时更长的6min步行距离（HR0.996,95%CI  0.993~0.998，P=0.003）是预后较好的标志。         无论怎样诊断、筛查，都最终是为了治疗，取得临床效果        2022年中华医学会风湿病学分会制定的《结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范》指出CTD-ILD治疗目标，即CTD相关ILD治疗的短期目标是控制CTD和ILD的病情延缓进展，远期目标是最大限度地延长患者生存期，提高患者生活质量。因此，CTD相关ILD的治疗目标是CTD和ILD同时达到病情缓解，即双重达标。        白介素﹣6(interleukin-6,IL-6）参与SSc-ILD的发病机制，IL-6受体抑制剂托珠单抗于2021年3月被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于治疗SSc-ILD，成为首个获批用于延缓SSc-ILD患者肺功能恶化的生物制剂，为SSc-ILD患者群体提供了一种新的治疗选择。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验﹣-FocuSSced研究中，是研究托珠单抗在SSc的疗效。该研究一共纳入210例早期、活动性弥漫性皮肤型SSc(activediffusecutaneoussystemicsclerosis,dc-SSc）患者，随机分配接受托珠单抗（n=104）或安慰剂（n=106）治疗，治疗48周。48周后，在关键次要终点中，托珠单抗组FVC％预测值下降超过10％的患者有8.5%，而安慰剂组FVC％预测值下降10％的患者达到25%。在SSc-ILD患者中，FVC％预测值较基线变化﹣0.4%，安慰剂组较基线变化﹣4.6%(P=0.0002)。进行HRCT事后分析，对ILD和肺纤维化定量分层，发现托珠单抗对于肺功能的维持作用与QILD和肺部纤维化程度均无关。另外，48周时，安慰剂组有21％的受试者接受了免疫调节补救治疗，而托珠单抗组为9%。该研究提示，托珠单抗可以稳定SSc患者肺功能，延缓FVC％下降。         改善病情抗风湿药(diseasemodifyinganti-rheumaticdrug,DMARD)RA的主要治疗药物，艾拉莫德作为一种新型传统DMARD药物研究显示其可减轻RA-ILD患者的疾病活动度、肺泡炎症，改善肺功能，在治疗肺纤维化方面也具有一定潜力，但关于其治疗RA-ILD的用药剂量和长期安全性仍需进一步探索和验证。        目前CTD-ILD中前瞻性研究多数关于SSc-ILD，亟须更多的前瞻性临床研究来探索新的方式和方法，CTD-ILD领域的规范化诊疗方案以及新药探索仍是今后CTD-ILD领域的焦点和热点，而关于不同ILD的诊断和预后相关生物标志物的探索、人工智能技术应用于ILD的影像学解读等也将会是2024年及之后ILD诊断探索领域的热点，期待更多的研究发表助力CTD-ILD诊断和治疗。

       美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）发布指南《2023年美国风湿病学会关于系统性自身免疫性风湿病相关间质性肺疾病的筛查、监测和治疗指南》[2023AmericanCollegeofRheumatology(ACR)GuidelinefortheTreatmentofInterstitialLungDiseaseinPeoplewithSystemicAutoimmuneRheumaticDisease]，本次ACR指南使用了系统性自身免疫性疾病(systemicautoimmunerheumaticdiseases,SARD)-ILD来替代目前常用的CTD-ILD，是将ILD的易患人群更进一步聚焦在CTD中的自身免疫患者群，针对类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、混合性结缔组织病（mixedcon-nectivetissuedisease,MCTD)、干燥综合征（Sjogrensyn-drome,SS)、系统性硬化症和特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)（包括多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病）这些疾病相关ILD的筛查、监测和治疗提供循证建议。       关于如何筛查SARD-ILD，指南提出8条建议：①存在ILD进展风险增加的SARs患者，有条件地建议使用肺功能检查（pulmonaryfunctiontest,PFT）予以筛查；②存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography,HRCT）予以筛查；③存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部HRCT和PFT予以筛查，而不是仅用PFT;④存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用六分钟步行试验（six-minuteswalkingtest,6MWT）予以筛查；⑤存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以筛查；⑥存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用动态血氧饱和度测试予以筛选；⑦存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用支气管镜予以筛查；⑧存在ILD风险增加的SARD患者，强烈反对手术肺活检予以筛查。        如何监测SARD-ILD，指南提出11条建议：①SARD-ILD患者，有条件地建议使用PFs予以监测；②SARD-ILD患者，有条件地建议使用胸部HRCT予以监测；③SARD-ILD患者，有条件的建议使用胸部HRCT和PFT予以监测，而不是仅使用PFT;④SARD-ILD患者，有条件地建议使用动态血氧饱和度测试予以监测；⑤SARD-ILD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以监测；⑥SARD-ILD患者，有条件地反对使用6WMD予以监测；⑦SARD-ILD患者，有条件地反对使用支气管镜予以监测；RIIM-ILD和SSc-ILD患者，建议第1年每3~6个月监测一次PFT；一旦病情稳定，可降低监测频率；⑨对于RA-ILD、SS-ILD和MCTD-ILD的患者，建议第1年每3~12个月监测一次PFT，然后在病情稳定后降低频率：⑩SARD-ILD患者，不提供关于常规胸部HRCT监测ILD频率的指导，但建议有临床指征时进行HRCT;11.SARD-ILD患者，建议每3~12个月评估一次动态血氧饱和度。        在治疗方面，SARD-ILD治疗方案的选择应综合考虑SARD病情活动度、ILD严重程度和进展倾向，以及治疗的疗效、安全性和耐受性等。        关于一线ILD治疗，指南推荐：①除SSc-ILD外的其他SARD-ILD，条件性推荐糖皮质激素作为一线ILD治疗；②SSc-ILD患者，强烈反对糖皮质激素作为一线ILD治疗；③SARD-ILD患者，条件性推荐吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF)，硫唑嘌呤（azathioprine.AZA),利妥昔单抗（rituximab,RTX）和环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作为一线ILD治疗的选择；④SSc-ILD和MCTD-ILD患者，条件性推荐托珠单抗作为一线ILD治疗的选择：⑤SARD-ILD患者，条件性反对来氟米特（lefluno-mide.LEF)，甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)，肿瘤坏死因子抑制剂（tumornecrosisfactorinhibitor,TNFi）和阿巴西普作为一线ILD治疗的选择；⑥SjD-ILD、IIM-ILD和MCTD-ILD，条件性反对尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑦SSc-ILD患者，条件性推荐尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑧RA-ILD患者，未达成共识是否推荐尼达尼布作为一线ILD治疗选择；⑨SARD-ILD患者，条件性反对吡非尼酮作为一线ILD治疗选择；⑩应用MMF、无ILD进展依据的SARD-ILD患者，条件性反对在MMF基础上加用尼达尼布或吡非尼酮；11.SARD-ILD患者，条件性反对初始即联合MMF与尼达尼布或吡非尼酮优于MMF单药作为一线ILD治疗选择；12.IIM-ILD患者，条件性推荐Janus激酶抑制剂（Januskinaseinhibitor.JAKi）作为一线ILD治疗选择：13.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对JAKi作为一线ILD治疗选择；14.IIM-ILD患者，条件性推荐钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor,CNI）作为一线ILD治疗选择；15.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对CNI作为一线ILD治疗选择；16.SARD-ILD患者，条件性反对静脉注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或血浆置换作为一线ILD治疗选择；17.SARD-ILD患者，条件性推荐优化的药物方案优于转诊行干细胞移植或肺移植作为一线ILD治疗选择。       一线ILD治疗后SARD-ILD仍有进展，指南建议：①一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD患者，强烈反对长期应用糖皮质激素；在其他SARD-ILD中条件性反对长期应用糖皮质激素。②一线ILD治疗后仍有SARD-ILD进展的患者，条件性推荐MMF、RTX、CTX和尼达尼布作为治疗选择。③一线ILD治疗后仍有RA-ILD进展的患者，条件性推荐加用吡非尼酮作为治疗选择。④除RA-ILD外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对加用吡非尼酮作为治疗选择。⑤一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD、MCTD-ILD和RA-ILD，条件性推荐托珠单抗作为治疗选择。⑥一线ILD治疗后仍有进展的SJD-ILD和IIM-ILD，条件性反对托珠单抗作为治疗选择。⑦一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐CNI作为治疗选择。⑧除IIM-ILD之外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对CNI作为治疗选择。⑨一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐JAKi作为治疗选择。⑩一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD和MCTD-ILD条件性推荐加用IVIG作为治疗选择。11.一线ILD治疗后仍有进展的SARD-ILD，条件性反对用血浆置换作为治疗选择。12.一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD，条件性推荐转诊行干细胞移植和／或肺移植。         SARD伴快速进展的间质性肺疾病(rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease,RP-ILD)RP-ILD患者，指南推荐：①SARD伴RP-ILD，条件性推荐静脉甲泼尼龙冲击作为一线RP-ILD治疗。②SARD伴RP-ILD，条件性推荐RTX、CTX、IVIG、MMF、CNI和JAKi作为一线RP-ILD治疗选择。③SARD伴RP-ILD，条件性反对MTX、LEF、AZA、TNFi、阿巴西普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮和血浆置换作为一线RP-ILD治疗选择。④RP-ILD患者，条件性推荐提前联合治疗（三联治疗用于确诊或疑似抗MDA5抗体阳性皮肌炎；二联或三联用于非确诊或疑似MDA5阳性皮肌炎）要优于单药治疗作为一线治疗。⑤SARD伴RP-ILD，条件性反对干细胞移植优于优化口服药物作为一线RP-ILD治疗。⑥SARD伴RP-ILD，条件性推荐在应用最优药物方案后仍有进展的患者，早期转诊行肺移植优于晚期转诊。        由25例临床医师（13例呼吸科医师、12例风湿科医师）参与讨论后提出的美国SSc-ILD诊疗共识，就SSc-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价。①筛查：建议有呼吸系统症状或ILD高危的SSc患者，全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸部HRCT和肺功能（包括通气和弥散）筛查是否合并ILD，建议每年常规筛查是否合并动脉型肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)，尤其是气短程度与ILD程不匹配时要重点排查肺动脉高压。②开启治疗的时机：用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC）占预计值百分比＜80%、胸部HRCT提示ILD范围超过肺部20%，或范围超过10%（轻症ILD）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降。③推荐的治疗方案：初始治疗吗替麦考酚酯用量为2~3g/d；一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者则可以单药尼达尼布；早期伴有炎症因子水平升高的SSc-ILD患者，在不能耐受环磷酰胺、吗替麦考酚酯或尼达尼布时建议用托珠单抗。④随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸部HRCT来评价疗效，病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。        由此可见诊治结缔组织病相关间质性肺疾病不是简单的服用几个抗纤维化药物就解决了。结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是一种复杂的疾病，其诊治不能仅仅依靠服用几个抗纤维化药物。首先，CTD-ILD 的发病机制复杂，涉及免疫系统的异常激活、炎症反应、纤维化过程等多个环节。因此，治疗需要综合考虑多个方面，包括控制原发病（结缔组织病）、抑制炎症反应、抗纤维化等。其次，不同患者的病情严重程度、临床表现、病理类型等存在差异，需要个体化的治疗方案。医生需要根据患者的具体情况，选择合适的药物组合和治疗策略。此外，除了药物治疗，患者的生活方式调整也很重要。例如，戒烟、避免接触有害物质、适当的运动和营养支持等，都有助于改善患者的病情。总之，诊治 CTD-ILD 是一个复杂的过程，需要综合考虑多个因素，制定个体化的治疗方案，而不是简单地服用几个抗纤维化药物就能解决问题。

      结缔组织病（connectivetissuedisease,CTD）是一大类与自身免疫功能紊乱相关，可引起多器官、多系统损害的风湿性疾病的总称。部分CTD合并间质性肺疾病（inter-stitiallungdisease,ILD)，进而出现咳嗽、气促及肺功能受相等症状，导致生活质量降低、预后差、病死率高，成为呼吸内科、风湿免疫科关注的重点。         目前，CTD-ILD病因尚不清楚，研究认为，CTD-ILD的发病机制涉及3个阶段，即在环境及易感基因的遗传背景下，上皮细胞受到损伤和异常修复，引起中性粒细胞募集和氧化应激；随之具有易感基因宿主的免疫耐受性被打破，导致细胞和体液免疫自身免疫慢性炎症反应，同时内皮细胞功能发生障碍，导致肉芽肿形成和肺泡巨噬细胞的激活，进一步加重炎症阶段；随着疾病进展，间质性肺炎从早期的肺泡炎转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，最终导致肺泡结构破坏和纤维化。         高通量测序的广泛应用已经成功鉴定出许多可预测发展为CTD-ILD的风险及预测不良预后的基因位点。Newton等发现端粒相关变异基因在ILD患者中具有不同作用，如具有罕见端粒相关变异TERT、TERC、PARN或RTEL1基因的患者，可表现出不同的肺纤维化特征，且不同基因突变患者的平均诊断年龄存在统计学相关性，TERC突变携带者患者可在早期（平均年龄51岁）被识别，且较容易合并并发症。黏蛋白5B(mucin5B,MUC5B)是一种由黏膜下腺分泌的黏蛋白，存在于哺乳动物呼吸系统黏膜纤毛间隙和固有免疫系统中，在气道黏膜免疫防御和保护气道的表面上皮中起关键作用。多项研究表明MUC5B小等位基因与具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures.IPAF)和CTD-ILD患者肺功能恶化和生存率有关，猜测基因驱动的MUC5B蛋白过表达可阻碍纤毛清除能力或破坏正常的肺修复机制，提示MUC5B参与了CTD-ILD的发病机制，而这可能是未来CTD-ILD的一个治疗靶点。         中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartrapNET）由核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。研究证实，NET在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoidarthritisassociatedinterstitiallungdisease,RA-ILD）中发挥重要作用，目前研究认为吸烟和细颗粒物(particulatematter2.5,PM₂.₅）等环境影响因素在遗传易感人群中，可通过诱导肺泡细胞中的肽基精氨酸脱氨酶导致瓜氨酸化蛋白的产生，从而导致遗传易感个体打破对瓜氨酸化蛋白质的免疫耐受，诱导自身抗体产生。主要参与因素有滤泡树突状细胞、T细胞、B细胞和随后的中性粒细胞，前三者聚集组成第三淋巴器官，即"诱导性支气管相关淋巴组织"(inducedbroncho-associatedlymphoidtissue,iBALT)。iBALT具有生发中心活性，如诱导浆细胞分化，产生高亲和力抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体（anticycliccitrullinatedpeptideanti-body,anti-CCPantibody)。抗CCP抗体可诱导中性粒细胞坏死，导致NET释放。NET可诱导肺成纤维细胞活化，分化为肌成纤维细胞表型，导致肺纤维化形成，这表明NET与自身抗原引发和维持自身免疫性疾病之间存在直接的因果关系。许多自身抗体促进中性粒细胞活化与NET形成和／或抑制NET的清除，进一步促进自身抗原的产生和修饰。NET还携带免疫刺激蛋白，可激活其他免疫细胞和基质细胞，诱导血管损伤，促进I型干扰素途径和NLRP3炎性体途径在其他细胞中的诱导作用促进肺纤维化，提示NET是CTD-ILD的发病机制中的关键细胞。        系统性硬化症被认为是主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。而抗拓扑异构酶A抗体（anti-topoisomeraseAantibody,ATA）水平与这类患者罹患ILD等风险具有相关性。与健康对照相比，系统性硬化症伴间质性肺疾病（sys-temicsclerosiswithinterstitiallungdisease,SSc-ILD)中具有促炎Th17表型的特异性ATACD4+T细胞水平与肺容量下降有关。T细胞在炎性肌病中同样具有重要作用，一项关于快速进展性ILD患者的队列研究发现，这类患者淋巴细胞明显下降，但CD4＋与CD8+T细胞比值增加，表明细胞毒性活性增加，细胞破坏、组织损伤加重，随之需广泛的组织修复而导致肺纤维化。       了解结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制，有利于我们医生对结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断、筛查、治疗作出更合理的决策

       对于肺康复治疗，我发布过三个科普，一个科普是视频学习八段锦促进肺康复，这个科普同时附上了慢性阻塞性肺疾病肺康复的临床进展。另一个科普是实用肺康复训练。第三个科普就是慢性阻塞性肺疾病稳定期如何呼吸锻炼。      今天我们来谈谈危重症患者在危重治疗期的肺康复。       对于呼吸危重症患者合并各种原因导致的呼吸衰竭，临床上会给予常规氧疗、经鼻高流量氧疗、无创机械通气、有创机械通气乃至体外膜氧合（extracorporealmembraneoxygenation.ECMO）等措施进行呼吸支持，从而改善患者的氧合，纠正呼吸衰竭。许多患者常需要接受数周乃至数月的机械通气，由此导致这部分患者被限制在床上，容易继发呼吸机相关性肺炎、肌肉萎缩、深静脉血栓、压疮等并发症。       既往研究显示，对膈肌完全失活的脑死亡患者在接受有创机械通气18~96h后进行膈肌活检，病理显示膈肌纤维显著萎缩。这提示患者在机械通气早期即可出现膈肌失用性萎缩。相类似地，当临床给予患者过度的呼吸支持、深度镇静、肌松治疗时，包括膈肌在内的呼吸肌收缩负荷显著降低、肌原纤维内在张力负荷下降，导致呼吸肌失用性萎缩，从而引起撤机困难。但如果给予的呼吸支持力度明显不够则会导致呼吸肌疲劳，同样会造成撤机困难。研究表明，在重症监护病房（intensivecareunit,ICU）的第一周内，机体肌肉质量的下降可能超过10%。2014年有学者提出了ICU获得性衰弱（ICUacquiredweakness,ICU-AW)的概念，是危重症患者常见的获得性神经肌肉功能障碍，会导致肢体和呼吸肌无力。除机械通气外，长期制动、脓毒症、多器官功能障碍、高血糖、神经阻滞剂、糖皮质激素等也是导致ICU-AW的高危因素。ICU-AW是导致撤机困难、增加再插管率、延长住ICU时间和总住院时间、降低出院率、增加住院病死率、严重影响健康相关的生活质量等的重要因素。而早期开展肺康复是缓解治疗ICU-AW的有效手段，可以降低病死率，减少医疗消耗。        根据美国胸科学会／欧洲呼吸病学会的定义，肺康复是一种基于个体化治疗，对患者深入评估后采用的综合干预措施，包括但不限于运动锻炼、健康教育、行为干预，旨在改善慢性肺疾病患者的生理和心理状态，促进长期坚持的健康行为。肺康复最早是在慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）患者中开展。一项旨在针对英国慢阻肺患者每个质量调整寿命年成本的研究显示，肺康复的医疗成本远低于使用噻托溴铵等吸入药物的成本。目前肺康复已不仅针对患有诸如慢阻肺、间质性肺疾病、肺动脉高压等慢性呼吸系统疾病的患者，也针对包括机械通气、气管切开等的危重症患者。         ICU中通过肺康复主要希望达到如下目标：①减少气道分泌物潴留，改善肺不张、肺炎：②维持或改善肺容量：③优化通气，改善氧和；④降低气道阻力，改善顺应性，降低呼吸做功；⑤降低对机械通气的依赖。研究显示，机械通气超过7天， ICU - AW 的发生率高达26%~60%，而在72h内开始康复干预能够防治 ICU - AW 的发生，减少机械通气时间和澹妄时间，减少住 ICU 和住院时间。有鉴于此，建议患者进入 ICU 后一旦病情相对稳定即可开展肺康复，最好是在入 ICU 后72h内给予康复干预。考虑到 ICU 中患者病情危重，因此在开展肺康复前需要从心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度、吸氧浓度、呼气末正压、神志等方面对患者进行综合的安全性评估，开展过程中要密切观察患者的生命体征，必要时应及时终止康复干预。        呼吸危重症患者的肺康复手段主要包括3个方面：① 体 位摆放；②气道廓清；③运动训练。         一、 体 位摆放        最简便的 体 位摆放是定期翻身，也可根据患者肺部病变的部位进行 体 位引流，有条件的 ICU 还可配备电动起立康复床。俯卧位通气已被广泛应用于急性呼吸窘迫综合征患者。通过俯卧位通气可以减少心脏、膈肌等对肺组织的压迫，改善肺的通气功能；重力再分布，使得肺顺应性更均一，减少机械通气相关性肺损伤；促进肺后背部分泌物的引流，改善肺不张，这些作用机制有助于改善顽固性低氧血症和高碳酸血症。既往俯卧位通气多应用于给予镇静的气管插管患者，但清醒俯卧位通气在此次新型冠状病毒感染的治疗中发挥了重要作用。我国的诊疗方案指出，具有高危因素、病情进展较快的普通型患者就应当给予规范的俯卧位治疗。         二、气道廓清        气道廓清技术有助于气道分泌物的引流。相比中央气道，分泌物更多的产生于外周气道。外周气道主要依靠黏液﹣纤毛清除分泌物，而中央气道主要依靠呼气气流或咳嗽来清除分泌物，因此，气道廓清技术分为以下两大类。        1．松动气道分泌物，降低其黏稠度，促进分泌物由外周气道向中央气道移动① 体 位和活动：早期活动，翻身， 体 位引流；②胸壁外振荡：拍背，叩击与振动，高频胸壁振荡；③气道内振荡：气道内振荡＋呼气正压，MetaNeb，肺内叩击通气。        2．将气道分泌物从中央气道移除    ①增加通气：呼吸锻炼，诱发肺量计，无创呼吸支持，间歇正压通气；②主动性清除（咳嗽）：指导性咳嗽，用力呼气技术，主动循环呼吸技术，自然引流，机械性吸﹣呼气；③被动性清除：经鼻／口／导管内吸引，床旁纤维支气管镜吸引。        翻身、 体 位引流是依赖重力作用促使各肺叶或肺段气道分泌物的引流，促进肺部的扩张。高频胸壁振荡技术是先让患者穿戴可充气的背心，脉冲主机将少量气体以一定频率和幅度，快速交替注入背心或撤回，来产生高频率低振幅运动（2~25Hz)。它均匀地作用于整个胸壁，并通过胸壁传到肺部各级支气管，反复产生类似咳嗽的剪切力，使气道分泌物松解，促使其从外周气道向中央气道移动。气道内振荡＋呼气正压装置是通过吹气，振动装置上的摇杆，直接带动气道振动，通过剪切力使黏在气道内的痰液等分泌物松动，使其从气道表面脱离。Acapella装置的振动频率（10~23Hz）还与肺纤毛的振动频率（5~20Hz）相似，还可以产生共振，更加有利于分泌物的松动。肺内叩击通气则是设备在患者吸气时向气道内注入短而快速的脉冲气流，在气道内产生一个正压，进而依赖胸壁弹性回缩力引起被动呼气，有利于纤毛的清理能力。MetaNeb设备通过持续呼气正压模式防止肺不张，促使肺膨胀；持续高频振荡模式促进分泌物排出；此外还具有雾化模式。床"旁气管镜不仅可以清除气道分泌物，也是评估气道廓清效果的手段。        2020年发表的《重症患者气道廓清技术专家共识》详细介绍了气道廓清相关技术的使用原则，包括适应证、使用目的、治疗流程、禁忌证以及注意事项等，并且给出了气道廓清技术流程。对于有创机械通气的患者尤其应注重气道廓清，同时要关注患者自身的咳嗽能力和肺功能。对于有创机械通气时间超过24h的患者，在拔管前建议评估患者的咳嗽能力和肺功能。患者在清醒意识状态下通过插管测定呼气峰流速评估咳嗽能力，通过插管检测用力肺活量评估肺通气功能，从而评估患者的拔管潜力，并且给予不同的气道廓清方法；拔管后通过测定咳嗽峰流速同样需要评估患者的咳嗽能力，并给予不同的气道廓清措施，从而有效降低拔管后再插管的风险性。开展气道廓清后要对疗效进行评估，诸如患者的氧合状况、呼吸力学参数、影像学、肺功能等指标有无改善。        三、运动训练        运动训练包括耐力训练、抗阻训练、经皮神经肌肉电刺激，以及呼吸机训练。通过制定科学合理的训练处方，提高患者的运动心肺功能，从而尽量缩短其机械通气的时间。抗阻训练相比耐力训练有着更大的增加肌肉质量和力量的潜能，可以减少运动期间呼吸困难症状，患者更易耐受。重症患者接受经皮神经肌肉电刺激可以提高骨骼肌肌力，从而缩短卧床时间。呼吸肌训练包括吸气肌训练和呼气肌训练。有研究显示，在运动员中单纯进行吸气肌训练、联合吸气肌与呼气肌训练均能提高运动员的成绩，但单独进行呼气肌训练则无显著改善。而临床上很多患者也正是因为吸气肌疲劳导致呼吸衰竭进而实施机械通气。实践中可以使用阻力型吸气训练器、诱发性肺量计等锻炼患者的呼吸肌。膈肌是最主要的呼吸肌，可以采用体外膈肌起搏器增加膈肌移动度、膈肌肌力及耐力，从而改善患者的通气功能。对于机械通气的患者应及早开展运动训练。可以根据RASS镇静程度评分和Glasgow昏迷量表评分，结合患者的肌力分级，给予患者不同程度的运动训练。        尽早开展肺康复有利于缩短呼吸危重症患者住ICU和总住院时间，提高患者出院时的身体功能，但也面临着诸多方面的障碍。一方面，患者处于镇静状态、有机械通气、血流动力学不稳定、身上管路过多等因素限制了肺康复的实施。另一方面，医护人员对肺康复重要性的认识程度不够，担心并发症的出现，缺乏专业从事肺康复的团队，以及缺少细致可行的规范、流程同样影响了肺康复的实施。危重症患者在危重治疗期的肺康复的开展可谓任重道远。

       流行性感冒流行性感冒（简称"流感"）是一种易在人际传播的急性病毒感染。在全球范围内传播，可感染任何年龄组的人群，在高危人群中可造成严重疾病和死亡。世界卫生组织估计，在全球范围内，流感流行每年造成300万～500万严重病例，29万～65万例与呼吸道疾病相关的死亡。流感流行可使劳动队伍丧失生产能力，从而造成经济损失，并可加重卫生服务的负担。       流行性感冒病毒在人类中，引起流行性感冒病毒（简称"流感病毒"）感染的病因主要是甲型或乙型流感病毒，在较小程度上是丙型流感病毒。流感病毒是由8个负义RNA的片段编码的11种不同蛋白质，其中8种被包装成具有感染力的有包膜的病毒体。在病毒表面的是病毒的两个主要抗原决定簇，即刺突糖蛋白：血凝素（hemaggluti-nin,HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA)。HA介导病毒进入细胞并具有受体结合和膜融合活性。NA在感染后期介导病毒受体的酶促裂解，从而释放后代病毒粒子。流感病毒M2离子通道是病毒复制所必需的，它充当质子通道，在病毒内部的转变过程中酸化病毒内部，导致子代病毒核糖核蛋白复合体（virusRibonucleoprotein,vRNPs）释放到细胞质中，vRNPs随后迁移到细胞核中，在细胞核中发生病毒转录和复制。此外，RNA依赖型RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase，RdRP)及在合并感染期间RNA 的片段的重配为甲型流感病毒提供了进化机会，并可促进新宿主之间的传播。病毒复制的关键因素是病毒血凝素有效结合α-2，6﹣唾液酸（由人类上呼吸道上皮细胞高度表达）的能力，以及RdRP病毒有效转录和复制RNA基因组的能力。      流感的抗病毒治疗用药有哪些呢？      目前治疗方法，理论上，任何涉及流感病毒进入及复制过程的位点都可能用作治疗靶点，目前疫苗是减少流感影响的最佳方法，但病毒的抗原性漂移和偶尔的抗原性变化及疫苗的普及率低，限制了疫苗预防流感的作用。抗病毒药物M2通道抑制剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，只能有效对抗甲型流感病毒，更兼耐药性病毒的出现，导致M2抑制剂的临床应用非常有限。人们对开发新的普遍免疫策略非常感兴趣，各种抑制性药物已经上市，还有许多仍在研究中，尚未通过临床试验。       抗流感药物分类如下:       1．神经氨酸酶抑制剂       普遍认为，NA有助于流感感染早期作用于黏多糖以使病毒附着于靶细胞，以及感染后期病毒在病毒HA上出芽以释放离散的病毒颗粒。所有神经氨酸酶抑制剂（neuraminidaseinhibitor,NAI）都通过与NA的活性位点特异性结合来模拟唾液酸过渡状态，从而阻断其酶功能，防止子代病毒体感染其他细胞。        (1）扎那米韦：研发的第一种NAI是扎那米韦，利用类似物2,3﹣脱氢﹣2﹣脱氧﹣N﹣乙酰神经氨酸及带正电荷的胍基，以高度保守的方式与NA的活性位点结合，生成扎那米韦。吸入用扎那米韦被推荐用于治疗具有甲型、乙型流感典型症状的患者。该药物在包括欧盟和澳大利亚在内的大多数国家被授权用于成人和儿童（≥5岁）流感的治疗，在美国和加拿大被授权用于7岁及以上的患者。扎那米韦作为标准治疗方案，通过吸入器服用，每天2次，每次10mg，持续5天。        2019年静脉输注的扎那米韦溶液获得欧洲药品管理局的批准，正在接受临床监测，旨在治疗患有危及生命的甲型或乙型流感病毒感染的重病住院患者。扎那米韦静脉注射许可用于成人、青少年和6个月以上的儿童。建议剂量为每次600mg，每天2次，持续5~10天，应在流感症状出现后的前6天开始治疗。II期和II期临床试验报告了一些与该药物相关的不良反应。最常见的是胃肠道事件，包括腹泻、皮疹、肝细胞损伤等肝脏反应及转氨酶水平升高。        (2）奥司他韦：奥司他韦和帕拉米韦在结构上相似，引入戊基醚侧链从而抑制NA与宿主结合。奥司他韦标准方案是口服给药，每次75mg，每天2次，持续5天。奥司他韦的治疗应在症状出现后48h开始。然而，在住院、重症及合并高危并发症的特殊情况下，建议无论发病时间如何，都立即开始使用奥司他韦进行治疗。该药物耐受性良好，最常见的不良反应是头痛和消化系统疾病。其他报道的不良反应虽然发生的可能性要小得多，但非常严重，包括过敏反应、中毒性表皮坏死松解、心律失常、肝衰竭（包括肝炎）等。        尽管NAIs被认为是控制流感暴发的有效药物，但各种变异病毒对目前可用的NAIs表现出耐药性。最近的一项研究表明，NAIs的使用与药物诱导的病毒突变成正比，从而导致NAI的耐药性。此外，NAI耐药性也可能发生于NA活性位点的突变，在免疫功能低下患者中尤其成问题。在严重或致命流感病例的NAI治疗过程中，容易出现耐NAI毒株。因此，越来越多新的NAIs正在研发中。      （3）帕拉米韦:帕拉米韦注射液和磷酸奥司他韦疗效相当，而且能够有效对抗耐奥司他韦的流感病毒，且剂型为注射液，适应流感危重病人和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳患者的救治。这个药规格100ml/瓶;100ml∶帕拉米韦三水合物（按C15H28N4O4计）0.3g与氯化钠0.9g。用量用法:静脉滴注给药。在出现流感症状的48小时内开始治疗。成人：一般用量为300mg，单次静脉滴注，滴注时间不少于30分钟。严重并发症的患者，可用600mg，单次静脉滴注，滴注时间不少于40分钟。症状严重者，可每日一次，1~5天连续重复给药。另外可以根据年龄和症状等酌情减量。儿童：通常情况下可以采用帕拉米韦一日一次，每次10mg/kg体重，30分钟以上单次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5天。单次给药量的上限为600mg以内。这个药不良反应:主要是支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。消化系统不良反应小。       (4）安石榴苷：Li等证明安石榴苷是一种靶向NA的新抗流感抑制剂，对各种类型的流感都有效，包括对奥司他韦敏感和耐药的甲型流感病毒，可同时对抗甲型、乙型流感。安石榴苷作为一种天然产物，在自然界中分布较少，仅在石榴、木耳科和诃子等少数植物中发现。安石榴苷的作用机制研究表明，该化合物可抑制病毒NA活性，不同于奥司他韦的作用途径，阻断子代病毒的释放。        (5）一种非两性离子结构的奥司他韦类似物（24a):Zhang等发现一种含尿素的非两性离子神经氨酸酶抑制剂(24a)，它对第1组（H5N1和H1N1）和第2组（H3N2）亚型的神经氨酸酶表现出强有力的抑制作用，对H274Y突变体的神经氨酸酶表现出比奥司他韦更强的抑制活性。无论是口服还是静脉注射，与奥司他韦相比，该化合物在大鼠体内的药代动力学特征均得到改善。口服绝对生物利用度提高到8.8%，为开发具有良好口服生物利用度的新型强效非甾体类药物提供了新的思路。        2.RNA抑制酶              流感中的RNA依赖型RNA聚合酶（RdRP）复合体由3个亚单位组成，即聚合酶碱性蛋白1、聚合酶碱性蛋白2和聚合酶酸性蛋白，形成病毒转录和复制所必需的异三聚体，因此成为抗病毒药物的潜在靶点。       (1）巴洛沙韦：巴洛沙韦是一种相对较新的治疗流感的药物。巴洛沙韦作为前药口服给药，在胃肠道中水解为巴洛沙韦酸。巴洛沙韦酸通过特异性结合聚合酶酸性蛋白来抑制病毒mRNA的形成，聚合酶酸性蛋白负责捕获宿主细胞mRNA帽，是启动vRNA转录过程的关键步骤。在欧盟，该药物的使用适应证是治疗急性无并发症流感和暴露后预防。由于巴洛沙韦的半衰期＞79h，建议采用单剂量方案。剂量基于体重：体重40~79kg的患者一次剂量为40mg，体重80kg的患者一次剂量为80mg。III期临床试验表明，针对流感并发症高危人群，分别接受巴洛沙韦、奥司他韦或安慰剂治疗，巴洛沙韦组流感症状改善的中位时间明显短于安慰剂组，与奥司他韦组相似（分别为73.2h、102.3h和81.0h)。然而，对于B型流感病毒感染，巴洛沙韦组流感症状改善的中位时间比奥司他韦组短27.1h。此外，在症状出现后的前12h开始治疗的患者，这一时间明显更短，而在巴洛沙韦组，与安慰剂相比，平均差异为48h。        (2）法匹拉韦：另一种抗病毒药物是法匹拉韦，一种靶向RdRP的核苷类似物，通过终止延伸进而阻止互补病毒RNA的合成，从而抑制病毒RNA的合成。法匹拉韦已在日本和美国进行了季节性流感的临床试验，并于2014年在日本被批准作为新的抗流感病毒药物。       3.血凝素            HA介导病毒进入细胞并具有受体结合和膜融合活性。主要的步骤包括：HA宿主细胞表面的唾液酸受体（a-2,6﹣唾液酸或a-2,3﹣唾液酸）；受体介导的内吞作用发生，病毒进入宿主细胞；病毒包膜与内体膜的膜融合。抑制透明质酸HA意味着阻断病毒感染的初始步骤。        (1）阿比多尔：目前进入临床的阿比多尔是一种抗病毒小分子，在俄罗斯和中国用于治疗流感和其他呼吸道疾病；然而，需要大剂量才能达到治疗效果。最近证明，它与甲型及乙型流感病毒透明质酸茎上部的一个特定疏水腔结合，稳定透明质酸的预融合构象，抑制膜融合，这可能解释了它的抗流感病毒作用。尽管如此，阿比多尔需要广泛的优化以提高透明质酸的亲和力和药代动力学稳定性，并且迫切需要寻找靶向透明质酸其他表位的小分子。      (2）白桦木酸衍生物：白桦木酸是一种天然的羽扇豆型五环三菇，广泛分布在植物界，尤其是白桦树的树皮中。白桦酸及其衍生物表现出多样的药物活性，其中两种衍生物已经进入临床试验，一种作为第一代成熟抑制人类免疫缺陷病毒的药物，已完成III期临床试验。Chen等发现白桦木酸的六价衍生物CYY1-11,1，具有抗流感病毒（H1N1)活性（IC50=5.2μm）且无明显细胞毒性（SI>38.4)。CYY1-11,1可靶向流感表面糖蛋白HA，阻止其与宿主细胞的附着。更重要的是，该结合物表现出较低的诱导病毒耐药性倾向。这些发现可能为白桦酸衍生物作为潜在抗流感药物打开了新方向。      (3)CBS1194:Du等通过高通量筛选发现一种新的抗病毒药物化合物CBS1194，其对第2组的甲型流感病毒具有特异性，而对第1组的甲型流感病毒没有影响。CBS1194靶向HA茎区，结合融合肽附近的化学基团空腔，导致空间位阻，阻止低pH诱导的HA重排，抑制病毒和核内体膜的膜融合，在病毒感染的早期表现出明显的抑制作用。CBS1194的出现进一步提高泛亚型抗流感药物的开发潜力。       (4)JNJ4796:JNJ4796是Dongen等发现的一种在体外结合并中和广泛的甲型流感病毒的先导化合物。通过检测基于CR6261设计的小蛋白置换结合分析，筛选了最有前途的抑制剂JNJ4796。JNJ4796靶向保守透明质酸茎区，抑制透明质酸酸碱度敏感的构象变化，这种变化触发了病毒和内体膜的融合，以及病毒基因组向宿主细胞的释放，从而中和第1组甲型流感病毒。口服JNJ4796可保护小鼠免受H1N1病毒致死剂量的25倍攻击，口服剂量的JNJ4796在亚致死性病毒攻击后也产生剂量依赖性的功效，以15mg/kg和5mg/kg每天2次给药可获得100％的存活率，并且该化合物具有中等程度的减肥作用，仅限于治疗后的一段时间。值得注意的是，该化合物能有效中和病毒在完全分化的人支气管上皮细胞培养物中的感染。当在感染后96h进行评估时，用该化合物孵育感染了H1N1病毒的培养物可显著降低病毒滴度。        总结，目前，预防流感病毒传播最有效的两种方法是流感疫苗和抗流感药物。由于疫苗预防和治疗的滞后，抗流感病毒药物对于流感治疗至关重要。然而，耐药菌株不断出现，导致许多治疗方法逐渐失效，为了优化抗流感治疗，联合疗法是一个有吸引力的选择，具有独立运作的不同抗病毒机制，协同作用于病毒生命周期的不同阶段。与抗病毒单一疗法相比，因为缓解了抗药性问题，抗病毒药物的联合使用可能更有吸引力。当然，抗病毒药物联合治疗的研究目前还没有更多的循证依据。

       间变性淋巴瘤激酶（ Anaplastic lymphoma kinase , ALK ）是非小细胞肺癌（ non - small cell cancer , NSCLC ）的一种致癌驱动因子。 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ ALK - TKI )对 ALK 融合阳性（ ALK +）肺癌患者有显著疗效，因为相对其他靶点突变具有更长的生存时间而被冠以"钻石突变"。已有5种 ALK - TKI 获得美国及中国食品药品监督管理局的批准用于治疗晚期 ALK + NSCLC ，算得上"三代同堂"，还有更多正在临床开发中。但是耐药是必然要出现的，因此，探索 ALK 耐药机制成为延缓肺癌耐药，以及开发新一代 ALK 抑制剂的必由之路。          一、间变性淋巴瘤激酶基因及融合突变         ALK 基因于1994年首次克隆，当时在间变性大细胞淋巴瘤（ anaplastic large cell lymphoma , ALCL ）中被鉴定。天然 ALK 蛋白被认为对神经系统的发育和功能至关重要， ALK 被激活时会导致二聚化和自磷酸化，继而影响细胞增殖、存活和分化。肺癌 ALK 融合突变可以导致下游信号级联的异常激活，棘皮微管相关蛋白样4(EML4)- ALK 是 NSCLC 中最常见的 ALK 融合，在大约85％的病例中发现。在EML4- ALK 的情况下， MAPK 通路是一个关键的下游效应器，其激活由EML4的 HELP 结构域介导。与天然 ALK 不同，大多数 ALK融合缺乏跨膜区，而且存在结合伴侣、相互易位和断点变异的不同， ALK + NSCLC 的基因组存在的异质性给治疗带来不确定性，和其他驱动基因突变相比， ALK 融合肺癌患者更年轻、从不或少量吸烟以及易发生脑转移，这些现象仍需要开展进一步的基础和临床研究进行探索。        二、临床靶向间变性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制剂        目前， ALK ⁺NSCLC 领域经历了三代 TKI 的发展，高选择性、高效力和脑穿透性更强的 ALK - TKI 不断研发并进入临床。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，是一种多靶向 TKI ,2011年，克唑替尼获得了美国食品药品监督管理局的加速批准， I ~ II 期研究显示，克唑替尼在晚期ALK ⁺ NSCLC 中具有临床活性；随后进行的两项大型3期试验证明，克唑替尼在该患者群体中优于化疗。其不足之处是接受克唑替尼治疗的患者的无进展生存期（ median progression - free survival , mPFS ）仅8~11个月，药物对血脑屏障的渗透性差。后续开发的第二代 ALK - TKI 在克唑替尼治疗耐药或中枢神经系统转移患者中显示出临床活性，并克服了一些常见的克唑替尼难治性 ALK 耐药性突变。第二代 ALK - TKIs 在没有克唑替尼耐药性 ALK 突变的情况下也有效，因此，第二代 ALK - TKI 实际上已取代克里唑替尼作为晚期 ALK ＋肺癌的初始治疗。在一线治疗中，阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼均和克唑替尼进行过头对头比较研究，显示出了第二代 TKI 的优越性。 ALEX 研究将阿来替尼确定为一线治疗，与克唑替尼相比，阿来替尼可显著延长 mPFS (34.8个月 vs .10.4个月， HR 0.43), ALTA -1L研究显示，布格替尼延长 mPFS (24.0个月 vs .11.1个月， HR 0.48)，全球开放多中心随机对照 II 期临床研究eXalt3数据显示，恩沙替尼延长 mPFS (25.8个月 vs .12.7个月， HR 0.51), ASCEND -4研究显示，色瑞替尼延长 mPFS (16.6个月 vs .8.1个月， HR 0.55)。作为第三代 ALK - TKI ，洛拉替尼设计更为高效、选择性和中枢神经系统穿透性更强。临床前研究表明，洛拉替尼对野生型 ALK 和对第一代和第二代 TKI 难治的大多数已知 ALK 突变具有强大的活性，包括主要的ALKG1202R突变。经过 I ~ II 期研究，洛拉替尼便在晚期 ALK⁺二线或三线非小细胞肺癌中获得了 FDA 的加速批准。与克唑替尼相比， PFS 显著延长，中枢神经系统进展的风险显著降低。        尽管 ALK - TKI 的迭代取得了成功，但仍有一半接受阿来替尼治疗 ALK + NSCLC 的患者将在大约2年内经历疾病进展，这也是肺癌靶向治疗过程中无法逾越的鸿沟，破局的首要任务是阐明其耐药机制，才能有效研发敏感药物和治疗方法。        三、间变性淋巴瘤激酶耐药机制及解决方案       1．耐药机制探索 对 ALK 靶向治疗的耐药性可大致分为 ALK 依赖性和 ALK 非依赖性。 ALK 依赖性主要是由 ALK 基因中出现单一或复合突变使肿瘤细胞持续依赖 ALK 活性，即 ALK 基因本身发生继发突变或扩增，降低了 ALK 靶向药物的结合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突变是常见的 ALK 靶内耐药突变。最早发现的 ALK 耐药突变是 ALK 守门突变（如L1196M）可导致第一代 ALK - TKI 克唑替尼耐药。另一类突变被称为 ALK 溶剂前沿突变，包括G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y和S1206C，对第一代和第二代 TKI 产生耐药性，占第二代 ALK - TKI 靶内耐药的50％左右。最近研究显示，新型 FAK / ALK /ROS1抑制剂 APG -2449可有效应对第二代 ALK 耐药。洛拉替尼对大多数单一的 ALK 突变（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也会出现耐药，在序贯使用第一代、第二代 TKI 并最终使用第三代 TKI 洛拉替尼而导致的 ALK 耐药突变以复合突变为主，如G1202RL1196M和G1202RTF1174C/ L ，这也显示了对第四代 ALK 抑制剂的需求。        2．新型药物开发        两种洛拉替尼类似物（LA7和LA9）分别显示出对ALKI171N和ALKG1202R单一突变体和化合物突变体的选择性。这些表明，针对不同类别的化合物 ALK 突变可能需要不同的 ALK - TKI ，一种新的 ALK - TKI 不太可能克服洛拉替尼的所有靶向耐药性。 TPX -0131和 NVL -655是第四代 ALK - TKI ，具有针对单个和一些化合物 ALK 突变体（如ALKG1202R/L1196M、ALKG120R/G1269A、ALKG202R/L1198F）的临床活性，这两种制剂目前都处于阶段测试。与洛拉替尼类似物一致， TPX -0131缺乏对抗ALKLI1171突变的活性，但对基于ALKG1202R和ALKG1201R的双突变和三突变具有高效力。即使第四代 ALK - TKI 的早期试验证明其具有良好的安全性，但如何将其整合到已经拥挤的 ALK 靶向治疗队列中仍任重而道远。       3．其他方案       通过变构、共价抑制或蛋白质降解靶向 ALK 可作为一种辅助治疗方法，以突破 ALK - TKIs 导致的复杂靶向耐药突变。另外一种策略是利用蛋白质水解靶向嵌合技术，涉及共价 ALK 抑制剂对位于活性位点之外的半胱氨酸残基进行标记。还有一种以EML4- ALK 通过EML4内的卷曲螺旋结构域，涉及破坏蛋白﹣蛋白质相互作用，这种相互作用的破坏消除了 ALK 融合的转化能力。        这些药物能否在临床上成功开发，以及它们能否与 ALK - TKIs 一起或代替 ALK - TKIs 应用于临床，目前尚不清楚。然而，尽管 ALK 受到最大限度的抑制，但仍有相当一部分患者会产生 ALK 非依赖性耐药性，需要采用靶向旁路或肿瘤微环境因子等替代治疗策略。 MET 扩增是ALK ⁺ NSCLC 中一种典型的旁路通路，临床病例报告显示了获得性 MET 扩增的 ALK ⁺患者对克唑替尼单药治疗或氯拉替尼与 MET 抑制剂联合治疗有反应。另外一些基于 ALK - TKI 的联合试验正在进行中。         四、间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌的免疫治疗         以 PD -1/PD-L1信号通路为代表的免疫检查点抑制剂已经改变了非小细胞肺癌的治疗方式，但其在 ALK ⁺肺癌患者中的疗效很低，即使在 PD -L1高表达的患者中也是如此。回顾性和现实世界研究数据表明，与 ALK - EGFR 野生型疾病相比， ALK ⁺或 EGFR 突变型 NSCLC 患者的免疫检查点单药治疗应答率更低， PFS 更短。 ALK ⁺具有较低的肿瘤突变负荷，并且 PD -L1表达与CD8⁺浸润淋巴细胞的低共定位，这可能是抗肿瘤免疫反应不足的基础。尽管 ALK ⁺ NSCLC 单免治疗效果不佳，但免疫联合化疗的疗效仍有待更多数据。         有研究表明， ALK 可作为一种肿瘤抗原，并且在 NSCLC 和 ALCL 中检测到抗 ALK 的自身抗体，这表明一些患者可能能够产生自发的抗 ALK 免疫应答，因此， ALK 是疫苗的一个有吸引力的靶点。2015年开发的第一个 ALK 疫苗在原位 ALK ⁺肺肿瘤小鼠模型中产生免疫微环境重塑和CD8⁺介导的细胞毒性反应。 ALK 肽疫苗的首次人体试验业已展开。        五、ALK ⁺肺癌治疗方向        ALK ⁺肺癌的治疗代表了精确肿瘤学的一个方向，自从在 NSCLC 中发现EML4- ALK 融合以来，在很短的时间向治疗的发展取得了巨大的进步，从而显著改善了患者的生存时间。但越来越多耐药出现也对阐明耐药分子机制、开发创新疗法提出了更高要求。此外，关于 ALK - TKIs 在早期 ALK ⁺癌的辅助治疗和新辅助治疗中的潜在应用价值正在开展，最终结果尚需等待揭晓。对 ALK ⁺肺癌独特生物学的深入理解和持续关注将最终催化转化研究的浪潮，致力于延长 ALK ⁺肺癌患者的生命直至治愈的总体目标。

        随着CT筛查技术的广泛应用，临床发现越来越多的肺小结节，这些小结节具有不同的大小、形态、密度，或单发、或多发，如何评价小结节的性质，给予合适的医疗建议，对患者至关重要。同时肺结节的概念也呈现逐渐变化的趋势，随着影像组学、影像基因组学、介入肺脏病学技术的不断推进，对肺结节的定义标准也从最初的6cm下降为3cm，而对于1cm到3cm的肺结节临床上也有了广泛认可的检查治疗方案。我们所面临的临床问题也逐渐转向了对可疑恶性的不确定性质肺结节（indeterminatepul-monarynodule,IPN）的临床决策上。       一、难定性肺结节的概念       对IPN的定义目前还没有完全统一，但基于临床实践经验，IPN被定义为：在目前的临床实践中，无法通过非手术活检明确诊断，且高度怀疑为早期肺癌的肺结节。肺内小结节通常在查体或其他疾病诊治时偶然被发现，几乎没有任何临床症状。我国开展的社区肺癌高危人群低剂量胸部CT(LDCT）筛查结果显示，肺结节阳性率高达22.9%(804/3512)，其中恶性结节患者比例达6.34%(51/804)，肺癌检出率为1.5%(51/3512)。研究显示，早期诊断并且完全切除的原位腺adenocarcinomainsitu,AIS）和微浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA),10年疾病特异性生存率均为100%，总生存率分别为95.3％和97.8%，而I期浸润性腺癌完全切除后的5年复发率高达10%~30%。综上所述，提高肺癌生存率的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗，而早期诊断又是重中之重，IPN概念提出的初衷也是旨在提醒医患双方及时发现隐藏在这些肺结节中的早期肺癌。而目前无法通过手术活检明确诊断的肺结节大小多为长径1cm左右或更小的结节，临床中一方面怕漏诊肿瘤易引起过度治疗，一方面想避免过度诊疗又很容易造成IPN的延误诊断。为此，如何做好IPN的精准判断即早期肺癌精准诊断，成为临床需要不断探讨的一大难题。       二、难定性肺结节的临床决策      IPN的临床决策与管理是一项涉及多方面的系统工程，既需要专家经验，更需要客观评估工具的评估。       （一）IPN指南建议       目前影像评估是IPN临床决策的主要手段，最大轴长径是肺结节评估的主要指标，并辅以肺部影像报告和数据系统（Lung-RADS）分级标准和临床风险预测模型的建立，为IPN的临床评估提供了帮助。包括我国的早期肺癌筛查专家共识及美国国家综合癌症网络（NationalCompre-hensiveCancerNetwork,NCCN）的肺癌筛查指南在内的各大指南，均推荐依据肺结节LDCT检查结果给出随访意见。肺结节按数量分为单个病灶即孤立性肺结节和2个及以上病灶的多发肺结节；按密度分为实性肺结节、亚实性肺结节，后者又分为纯磨玻璃密度肺结节和磨玻璃与实性兼有的混杂性肺结节；按大小分为微结节（直径＜5mm)、小结节（直径5~10mm）和结节（直径10~30mm)。实性结节：对于小于6mm的结节建议随访，对于大于15mm的结节建议穿刺或者活检以明确诊断。但对于6~15mm大小的结节建议密切随访及正电子发射体层成像（positronemissiontomography,PET)-CT鉴别。对于亚实性肺结节，实性成分大于8mm的结节，建议明确诊断，而实性成分在6~8mm的结节，建议密切随访，在合并有高危因素的情况下，建议活检或者手术切除。非实性结节，就是更常见的磨玻璃结节，指南推荐以20mm为界，但在临床工作中，这个结节的大小可能被大大高估了，但需要进一步的研究数据来挑战此类型结节的随访推荐。       关于患者的危险因素评估，NCCN指南指出，高危因素包括患者的临床因素：年龄、吸烟史、既往肿瘤病史、家族史、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病；同时包括影像学特征：肿瘤的大小、形态、密度、18F﹣脱氧葡萄糖PET-CT等。国内早期肺癌诊断中国专家共识对肺癌发生相关危险因素的界定更明确，使医师在实践中询问评估更可行。包括吸烟、被动吸烟，室内外环境污染，长期接触砷、铬、石棉、镍、镉、镀、二氧化硅、柴油和汽油废气及煤焦油等，或接触放射性物质，如铀、镭等职业致癌物质暴露史、既往恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史，以及慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺结核等慢性肺部疾病及其他危险因素。      （二）人工智能影像评估在 IPN 临床决策中的作用       随着新硬件和软件的引入、验证和实施，肺部成像取得了巨大进步。从单纯的放射学图像的视觉评估到异常生物标志物的量化，以及有助于确定诊断或预后的"非视觉"标志物的评估等。 CT 的最新发展包括对肺结节进行超低剂量 CT 成像的潜力，以及基于光子计数探测器技术的新一代 CT 系统的出现。影像组学已经显示出预测和预后任务的潜力，特别是在肺癌中，以前放射科医师无法通过目测检查来实现，现在利用医学影像数据上的多维模式得以实现。深度学习技术则彻底改变了人工智能领域，人工智能算法的性能正在逐渐接近人类在各项任务中的表现。越来越多的研究者就人工智能影像评估工具在 IPN 临床决策中的作用进行研究。研究结果显示，与研究者对 IPN 患者胸部扫描成像数据独立评估结果相比，在恶性 IPN 中，联合使用人工智能评估工具，可以使 IPN 患者平均恶性肿瘤风险估计值从60.2％提高至69.0%( P <0.001)。在良性 IPN 中，使用与不使用 AI 工具，两者对于 IPN 患者恶性肿瘤风险估计没有显著差异。使用人工智能工具与做出适当管理决策的病例平均比例从79.5％增加至84.1%。结果表明，先前使用人工智能工具提高诊断准确性可能会转化为临床管理决策的变化，并提升恶性 IPN 早期诊断评估的准确率。      （三）生物标志物在 IPN 临床决策中的作用        1．传统的肺癌标志物         生物标志物检测也是 IPN 临床决策的主要参考因素，但目前受限于生物标志物的灵敏度和特异度的问题，虽然被广泛应用，但临床参考价值有限。细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1）是在临床常用的肿瘤标志物，但在临床应用中，其在判断是不是恶性结节的问题上，价值有限。但随着高敏及超高敏检测手段的改进，包括CYFRA211在内的生物标志物的检测敏感性得到了明显改善，从而使其临床应用价值也得到了重新评价。研究显示，应用高敏感游离溶液分析法检测的 hs - CY -FRA21-1联合临床特征与影像组学分析（ CBM 策略）在 IPN 的临床决策方面优于梅奥临床风险预测模型，尤其是在梅奥临床模型5%~65％的中风险人群中，良性结节的有创操作率从62.9％减少至50.6%，而恶性结节的诊断时间从60天缩短至21天。其他原发性肺癌血清肿瘤标志物如癌胚抗原（ CEA )、神经元特异性烯醇化酶（ NSE )、胃泌素释放肽前体（ ProGRP ）和鳞状上皮细胞癌抗原（ SCC )，亦推荐作为肺癌诊断、随访及疗效评估的参考。但是，上述标志物对早期肺癌的敏感度和特异度均不太理想，可酌情组合检查。        2．新型肺癌标志物        (1）肺癌血清7种自身抗体：肿瘤自身抗体是肿瘤发生时体液免疫针对肿瘤异种抗原所形成的抗体。针对我国人群，国内研究机构自主研发了肺癌7种自身抗体（p53、GAGE7、PGP9.5、 CAGE 、MAGEA1、SOX2、GBU45),高于临床常用的抗原类肺癌标志物，但其真正的临床诊断价值还有待进一步临床验证。        (2）循环肿瘤细胞（ circulating tumor cell , CTC ): CTC 是从实体瘤脱落进入体液的肿瘤细胞。但 CTC 在临床应用中面临诸多难题，如检测方法不够灵敏，早期肺癌患者的外周循环中检出率低等。与传统的抗原抗体依赖 CTC 检测方法相比，叶酸受体靶向 PCR 技术能提高 CTC 的检测效能，对 I 期 NSCLC 患者诊断敏感度可达67.2%，特异度达84.1%, CTC 辅助诊断早期肺癌下一步还需要更多的大样本临床试验数据支撑。       (3）循环肿瘤 DNA ( ctDNA ): ctDNA 是指坏死或调亡的肿瘤细胞释放到血液中的 DNA 。有研究通过二代测序检测 I ~ IV 期肺癌患者 ctDNA ，结果提示： I 期肺癌检出率为50%，特异度为90%, II ~ IV 期肺癌的检出率为100%，提示 ctDNA 对肺癌早期诊断具有一定潜力，但仍缺大样本临床研究证据支持。         (4) DNA 甲基化： DNA 甲基化是一种主要的表观遗传修饰，甲基化模式的改变在肿瘤发生发展中起着关键作用。由于 DNA 甲基化几乎存在于包括癌前病变的肿瘤发生发展全程，因此，它可能是癌症早期诊断的理想生物标志物。随着甲基化特异性 PCR 的应用，在许多样本类型的肺癌中，各种异常的基因启动子甲基化被评估为生物标志物。国内相关研究显示，在肺泡灌洗液中联合SHOX2和RASSF1A甲基化检测对肺癌的总体诊断效率显著高于细胞学检查和血清生物标志物癌胚抗原。但 BALF 检测取样需气管镜操作，同时需要虚拟导航或磁导航定位灌洗部位，应用受到限制。近期有研究血液甲基化检测：采用外周静脉血样本进行靶向 DNA 甲基化测序及深度学习方法，构建肺结节良恶性诊断模型 PulmoSeek ，用于早期肺癌的诊断效果较好。因此，甲基化在肺癌早期诊断中的应用潜能已受到重视，但还需通过大样本临床研究进一步验证。      (5）循环异常染色体细胞检测：染色体异常是肿瘤的重要生物标志物，染色体不稳定如染色体臂／全染色体级的变化、中短规模的单拷贝的变化，以及长尺寸的单拷贝变化等可发生在肿瘤细胞形成的早期。多癌种综合分析显示，全臂／全染色体级别的变化是置信度最高、出现频次最高的分子特征，接下来是中短规模的单拷贝本化及长尺寸的单拷贝变化。超过75％的肺腺癌和肺鳞癌均可观察到这些染色体的变化。国内Feng等的前瞻性研究共纳入205名（2019年10月至2020年1月）四家三级医院影像检测出≤30mm肺结节患者，所有患者经进一步组织病理学检查证实为肺癌或良性疾病。所有患者分别在活检手术前进行血液CAC和肿瘤标志物检测，患者被分为试验组和验证组，采用ROC分析CAC的诊断价值。结果显示，CAC检测不受肿瘤大小及性质影响，检测效能达到准确率均＞80%，阳性预测值均＞90%。       (6）呼出气检测：在呼出气体检测中，主要有两种检测方法，一种是气相检测，另一种是将呼出气液化进行检测。较早的研究者就已发现肺癌患者与健康对照者之间质谱峰值分析图不同，进而提出呼出气体中的多种有机化合物可作为候选的肺癌标志性气体成分，主要是烷烃类及其衍生物、苯及其衍生物。呼出气液化检测甚至可检测出呼出气温度在肺癌患者与正常对照者之间存在差异。呼出气检测在经过大样本的临床验证后，其在早期肺癌患者的筛查诊断应用中前景广阔。        （四）影像基因组学在 IPN 临床决策中的作用 影像基因组学是新一代组学技术，它结合了医学成像技术与高通量基因测序技术，既推测影像特征下病灶的生物学机制，也预测了基因组的宏观影像"非创伤性"生物标志物，是建立影像特征与基因组分子特征之间联系，实现疾病非创伤性诊断，以及预后评估评价的跨学科技术。影像基因组学目前在 IPN 的研究中还较少，但在亚实性结节术后患者的影像基因组学评估中显示出的影像特征与临床特征一致，可以作为潜在基因突变预测的参考。        综上所述，IPN 的精准诊断是目前临床面临的一道难题。借助影像基因组、人工智能技术及液体活检技术的应用综合评定，可能为 IPN 的临床决策提供帮助，以提高 IPN 恶性结节的早期诊治概率，降低过度诊疗概率。

      四、肺间质异常的预后特征       1．肺间质异常影像学进展       据报道，有20％的ILA会在2年内发生影像学进展，78％的ILA会在5年内发生影像学进展。Araki等的研究观察到，不伴肺纤维化的ILA可能会进展为牵拉性支气管扩张、蜂窝影，或者出现寻常型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）征象。最近，笔者基于体检人群的研究报道了ILA亚型的影像学进展率：在4年的随访时间里，37.9％的非胸膜下ILA、43.6％的胸膜下非纤维化ILA、68.8％的胸膜下纤维化ILA会发生影像学进展。        ILA影像学进展的危险因素包括临床危险因素和影像学危险因素。临床危险因素包括吸烟、环境污染物暴露、药物（如化疗药物、免疫检查点抑制剂等）、放疗、胸部手术、肺生理或气体交换功能为正常下限等。影像学危险因素包括：非纤维化型ILA以肺底或外周分布为主，纤维化型ILA以肺底或外周分布为主但不伴蜂窝影（即表现为可能UIP的ILA)，纤维化型ILA以肺底或外周分布为主并伴蜂窝影（即表现为UIP的ILA)。除此之外，一些特定分布的影像学征象也与ILA影像学进展有关，包括胸膜下网格影、广泛分布的网格影、下肺分布为主的病变、牵拉性支气管扩张和蜂窝影。       2．肺间质异常与不良预后相关       ILA进展与肺功能下降有关。有研究显示，发生影像学进展的ILA人群的用力肺活量（FVC）平均每年下降约64ml，比未发生影像学进展ILA人群的FVC年下降量多出约22ml，比非ILA人群的FVC年下降量多出近30ml，但远低于IPF患者的FVC年下降量（约200ml)。另一项研究报道了16例经病理活检确诊为IPF但肺功能正常［FVC和一氧化碳弥散量（DLCO）均＞80％预计值］的患者，其第一年FVC平均下降83ml，与进展型ILA的年平均FVC下降量相似。然而，发生肺功能下降的进展型ILA是否最终会进展为具有显著临床意义的疾病及其进展率如何，目前仍不清楚。既往研究报道CT表现为肺气肿合并肺纤维化患者的FVC下降程度低于这2种征象单独存在时的FVC下降程度。Menon等进一步证实该结论在肺气肿合并ILA时同样适用：在非ILA人群中，CT显示肺气肿每增加5%,FVC下降110ml；但在ILA人群中，CT显示肺气肿每增加5%,FVC仅下降11ml；提示ILA可缓解肺气肿导致的FVC下降程度，推测与纤维化导致的肺弹性回缩力增加和肺气肿导致的肺弹性回缩力下降相互抵消有关。因此认为，当CT表现为重度肺气肿的患者未出现预期的FVC下降程度时，临床医师应警惕其合并ILA或ILD的情况。       ILA也与死亡风险增加有关。FHS研究和AGES-Reykjavik研究共同证实进展型ILA可显著增加人群全因死亡率。进一步对AGES-Reykjavik研究进行死亡原因分析发现，在5.4年的随访时间内，ILA死亡人群中仅有13％死于呼吸系统相关疾病，其中47％死于ILD，提示ILA死亡可能与衰老或其他原因相关，而非直接与ILD相关。       五、肺间质异常人群的管理        1．肺间质异常人群的监管和转诊策略        Fleischner 协会共识和 ILA 倡议均强调应对高危进展型 ILA 人群进行规范化监管，但监管的时机和方式仍未完全阐明，两者均建议高危进展型 ILA 人群至少应在12个月时开展首次随访（ Fleischner 协会共识建议3~12个月， ILA 倡议建议6~12个月）。 ILA 倡议建议每次随访时都应进行全套肺功能检测，但对是否复查 HRCT 未达成共识。 Fleischner 协会共识建议每12~24个月复查 CT ，一旦出现症状或肺功能进展，应及时行 CT 。        数据显示，临床实践中仅45％的 ILA 被报告，仅28％的 ILA 被推荐转诊至呼吸专科，导致大量 ILA 人群未接受规范化管理。 ILA 倡议建议放射科医师应对肺癌筛查人群在 CT 检查时发现的 ILA 进行规范报告，如参照美国放射学院制定的" Lung - RADS "报告系统，将肿瘤筛查时发现的可能具有重要临床意义的非肿瘤性发现报告为" S - modifier "。鉴于大多数肺癌筛查采用低剂量 CT , ILA 倡议认为，若 CT 观察到非重力依赖的胸膜下网格影、牵拉性支气管扩张、蜂窝影、小叶中心性磨玻璃结节或片状磨玻璃影等 ILA 征象，应推荐患者行 HRCT 和全套肺功能检查。        同时， ILA 倡议对 ILA 转诊制度进行了规范：对于肺癌筛查者行 CT 时发现蜂窝影的人群，应在影像学检查报告中推荐其至呼吸专科就诊。对于伴有症状或呼吸功能受损的 ILA 人群，或 CT 表现为异常征象广泛分布的人群（定义为在6个肺区域中，病灶累及≥3个肺区域），也应转诊至呼吸专科进行 ILD 的全面筛查和管理。        2．有创／微创检测技术在肺间质异常人群管理中的应用前景       有创／微创检测技术（如支气管肺泡灌洗、冷冻肺活检、外科肺活检等）在 ILA 人群管理中的应用价值还有待探索。有证据显示，无症状、肺功能正常且无异常实验室检查证据指向 ILD 的 ILA 患者，其病理活检可表现为 UIP 。是否对 ILA 人群实施支气管肺泡灌洗液检查或肺活检应根据每个个体的具体情况讨论后决定。有学者指出，不伴纤维化或不以胸膜下分布为主的 IL 患者的预后相对良好，可不行有创／微创检查； HRCT 表现为 UIP 的 ILA 人群可经多学科讨论后划分为亚临床 IPF 进行管理，也无须对其进行有创／微创检查；对于 HRCT 表现为纤维化或以肺底和外周分布为主的高危进展型 ILA ，对其进行支气管肺泡灌洗液检查或肺活检有助于区分早期 ILD 与 ILA 。        3．肺间质异常的治疗前景        有证据显示，对肺功能良好的早期 IPF 患者开展抗纤维化药物治疗可获得与肺功能受损 IPF 患者相似的疗效，提示对高危进展型 ILA （如纤维化或胸膜下 ILA ）患者实施早期抗纤维化治疗可能有利于降低进展风险。然而，由于 ILA 仅为一个影像学表现，其发展轨迹目前仍不清楚，因此，在临床实践中对其进行药物治疗仍存在多方面限制。未来需开展更多严格设计的研究来评估对 ILA 患者进行早期抗纤维化治疗的有效性、安全性和经济性。       随着影像学技术在疾病筛查人群中的广泛应用，越来越多的 ILA 患者被发现。未来需要更多的研究来探索其自然转归，寻找有助于识别有临床意义的进展型 ILA 标志物，规范 ILA 的报告和转诊制度，寻找可能的干预措施和合适的干预时机，为 ILA 的规范化管理策略提供循证医学证据。        综上所述，影像报告间质性肺病、肺间质异常，鉴于其疑难性、复杂性、多变性、尚未统一共识性，建议向有经验的呼吸与危重症医学科的专科医生咨询是最为妥当的。

     间质性肺疾病（ interstitial lung disease , ILD ）是一组严重危害人类健康的异质性呼吸系统疾病，早期起病隐匿，到晚期肺纤维化阶段往往已错过最佳诊疗时机，患者预后差。因此，早期识别 ILD 具有重要的临床意义，但也是临床难题。        由于胸部部计算机体层成像（ CT ）的普及，影像发现间质性肺病、肺间质异常的数量明显增多。从互联网上人们可以获得任何想要的信息和资料。因此,人们不需要听取专家的意见,只要通过互联网就可以很容易地学到他们需要的知识，这的确是个好的渠道。但正是因为这个渠道，获得似是而非的不完整的疾病判断信息，给还处于轻度肺间质异常的人们带来不必要的烦恼。为此有必要给肺间质异常的人群做一下科普。        肺间质异常（ interstitial lung abnormalitie , ILA )可能是 ILD 的早期影像学表现，深入研究 ILA 有利于更清楚地认识 ILD 的自然病程，但目前对 ILA 的研究还处于起步阶段。2020年， Fleischner 协会首次发布了 ILA 的专家共识（简称" Fleischner 协会共识")，规范了 ILA 的定义，并提出 ILA 的可能管理策略。2022年， ILA 研究小组发布的专家调查倡议（简称" ILA 倡议"）也提出了关于 ILA 的报告规范、转诊推荐和随访策略的共识意见。         一、肺间质异常的基本概念       ILA 是对未疑诊 ILD 的人群行胸部计算机体层成像（ CT ）时，偶然发现的至少存在5％非重力依赖的肺间质异常征象。 ILA 与 ILD 的主要区别： ILA 为未确诊或未疑诊 ILD 的人群行胸部 CT 时的偶然发现，是一个影像学上的概念；而 ILD 是一个临床疾病诊断，需要结合临床、影像、病理等多方面证据，经过多学科讨论后诊断。         Fleischner 协会共识进一步规范了 ILA 的范畴，并明确了 ILA 与临床前 ILD ( preclinical ILD )、亚临床 ILD ( sub - clinical ILD )、轻度 ILD ( mild ILD ）之间的联系和区别： ILA 并不意味着患者没有呼吸系统症状、体征或呼吸功能障碍，而当出现这些有显著临床意义的表现时， ILA 更可能代表轻度 ILD ，而不是亚临床 ILD 。对高危人群［如结缔组织疾病（如类风湿关节炎、系统性硬化症等）患者］或有 ILD 家族史的患者，在进行 ILD 筛查时发现的异常影像学表现也不能被视作 ILA ，由于是有目的的筛查，这种情况应被认为是临床前 ILD 。         二、肺间质异常的影像学特征        根据Fleischner协会共识，ILA包括5种影像学征象，即磨玻璃影、网格影、非肺气肿囊、牵拉性支气管扩张和蜂窝影。已有研究报道，这5种影像学征象与ILA进展风险相关。据此，ILA被分为非胸膜下ILA、胸膜下非纤维化ILA和胸膜下纤维化ILA3类。其中，纤维化被定义为伴有牵拉性支气管扩张或蜂窝影的肺结构扭曲。然而，网格影常被视作纤维化ILD的影像学征象，但在ILA分类中，仅牵拉性支气管扩张和蜂窝影被列为胸膜下纤维化型ILA的征象，这一分类导致了学者们的争议。最近一项基于体检人群的研究表明，伴有广泛网格影分布的胸膜下非纤维化型ILA与胸膜下纤维化型ILA具有相似的影像学进展风险，提示广泛分布的网格影更应被看作肺纤维化的特征，这一结论对ILA的最新分类标准提出了挑战，未来需要在严格设计的前瞻性队列中进一步验证这一结论。         除此之外，Fleischner协会共识还明确了不是ILA的几种征象，包括重力依赖性肺不张、局灶性脊柱旁纤维化（与胸椎骨赘相关）、吸烟相关的小叶中心性结节不伴其他征象、轻微的局灶性或单侧病变、间质水肿（如心力衰竭）、与误吸有关的病变（片状磨玻璃影、树芽征）等。          三、肺间质异常的危险因素特征         ILA与特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibro-sis,IPF）之间存在许多相似的危险因素，有以下几个方面。        1．人口学和环境暴露危险因素        老龄是IPF患者的重要特征，同时也被证实与ILA相关。ILA的患病率在老年人群中更高，几项大型队列研究证实ILA在老年人群（>60岁）中的患病率为2%~9%，高于中青年人群（40~49岁）1.2％的患病率。在吸烟人群和普通体检人群中，年龄每增长10岁可使ILA的发生风险分别增加2.2倍和4.1倍。鉴于ILA在老年人群中更常见，故有必要寻找能将具有临床意义的"进展型ILA"和随年龄增长而正常老化的"老龄肺"区分开来的标志物，以降低对老年群体过度管理的风险和避免对进展型ILD的延迟治疗。         男性也同样被认为是IPF和ILA共同的人口学危险因素。男性在ILA人群中的占比为55%~74%，显著高于非ILA人群（41%~66%)。相较于女性，男性的ILA发生风险增加1.7倍。        吸烟不仅是IPF的危险因素之一，也与ILA的发生密切相关。有研究证实，ILA与吸烟状态、吸烟量显著相关：未戒烟者的ILA发生风险相较于已戒烟者增加1.8倍；ILA人群的吸烟量（中位吸烟指数11~19包年）显著高于非ILA人群（中位吸烟指数0~11包年）。        环境暴露是ILD的重要危险因素，MESA研究和FHS研究共同证实交通环境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）与ILA显著相关。职业暴露（如蒸汽、灰尘、烟雾等）也显著增加了ILA的发生风险。         2．遗传因素         多项研究证实，与MUC5B表达增加相关的rs35705950启动子变异是 IPF 和 ILA 共同的遗传危险因素。最近，一项涵盖6个大型队列人群的 ILA 全基因组关联研究（ genome - wide association study , GWAS ）进一步发现了更多 ILA 与 IPF 重叠的遗传变异，以及 ILA 独立于 IPF 的遗传变异。该研究发现，在既往报道的12个 IPF GWAS 突变位点中，除MUC5B(rs35705950）外，还有4个与 ILA 显著相关，分别是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、桥粒斑蛋白（ DSP )rs2076295、家族序列相似性13成员 A (FAM13A)rs2609255和异戊酰辅酸 A 脱氢酶（ IVD )rs2034650，提示无论是在肺纤维化早期还是在晚期，这些突变位点都具有重要作用。还有研究显示，DPP9具有抑制炎性小体活性的作用，同时参与新型冠状病毒肺炎（ COVID -19）和 IPF 的发生、发展； DSP 主要在气道上皮细胞和肺泡上皮细胞中表达，在人气道上皮细胞中下调 DSP 表达可增加细胞外基质相关基因的表达并促进细胞迁移。有研究报道， IPF 患者肺泡上皮细胞中 DSP 表达下降，提示 DSP 可能参与 IPF 细胞外基质产生的过程。FAM13A已被报道与多种慢性呼吸系统疾病［如慢性阻塞性肺疾病（ COPD )、哮喘、肺癌、 ILD )］有关，但其具体的生物学功能目前仍不清楚。 IVD 是涉及亮氨酸分解代谢的基质酶。有研究显示， IVD 在不同人种中均与 IPF 显著相关，其功能尚待深人研究。         除此之外，有研究还发现了 ILA 独立于 IPF 的新遗传变异：输入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442与 ILA 显著相关；5﹣羟色胺受体1E( HTRIE )rs7744971与胸膜下 ILA 显著相关。IPO11是输人蛋白 B 家族成员，可介导蛋白跨核膜转运，与多种肿瘤（如结直肠癌、急性粒细胞白血病）相关，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是与正常基因相似但丧失正常功能的 DNA 序列，目前尚无FCF1P3在疾病研究中的报道，其功能仍不清楚。 htrie 参与气道上皮细胞的炎症反应调控。 上述研究进一步提示了 ILA 与 IPF 的发生、发展存在既共同又独立的生物学通路，具体机制尚待进一步研究。        3．生物标志物       多项研究表明， ILA 与衰老和炎症有关的生物标志物显著相关。基于流行病学调查的研究发现， ILA 的发生率与衰老呈正相关。 Sanders 等在2项大型队列研究（ FHS 研究和 COPDGene 研究）中探索了10个衰老相关生物标志物与 ILA 的关系，发现血浆生长分化因子15( GDF -15）水平与 ILA 显著相关，其自然对数水平每升高1个单位可使 ILA 发生风险增加3.4倍。 Buendia 等探索了炎症相关生物标志物与 ILA 的关系，发现相较于非 ILA 人群， ILA 人群的血清基质金属蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（ resistin ）水平显著增加，在校正混杂因素后，抵抗素仍与 ILA 显著相关（其血清水平每升高1个单位， ILA 发生风险增加1.12倍）。 Jennifer 等在 FHS 队列中证实了循环半乳糖凝集素﹣3( Galectin -3）水平与 ILA 显著相关（相较于最低四分位水平，当 Galectin -3处于最高四分位水平时，可使 ILA 发生风险增加超过2倍）。这些研究提示，衰老和炎症在 ILA 的发生、发展中起重要作用。 最近，一项基于 AGES - Reykjavik 和 COPDGene 队列人群的大型蛋白组学研究对1万多例受试者中超过4700个血蛋白的表达水平进行检测，发现其中与 ILA 相关性最强的蛋白是表面活性蛋白 B ( SFTPB )，其水平每升高1个单位，可增加 ILA 影像学进展风险3.08倍。另一项基于4项大型队列人群的研究证实，血单核细胞计数与 ILA 显著相关，且其水平每升高1个标准差，可增加 ILA 影像学进展风险1.2倍。         然而，以上研究均未发现有助于识别进展型 ILA 的生物标志物。鉴于仅一小部分 ILA 人群最终发展为 IPF （称临床前 IPF - ILA )，而这部分人群更需要规范的临床管理，因此，有必要在前瞻性 ILA 队列中研究能有效区分出进展型 ILA 的生物标志物。另外，上述研究队列人群主要由白种人构成，且部分队列由 ILA 高危人群构成（如 COPD - Gene 队列主要由吸烟者构成），这些结论是否可推广到其他人群仍不清楚。未来还需要在更为普遍的一般群体中验证这些结论，并寻找更多有意义的 ILA 生物标志物。       4．其他危险因素       对ILD患者的肺组织病理学研究发现，其肺部小血管狭窄、阻塞、减少，表现为"血管束修剪（vascularpruning)"。近期一项基于FHS队列人群的研究显示，通过CT评估的"血管束修剪"现象在ILD早期（即ILA阶段）就已显著存在，且血管容量每减少1个标准差，可使ILA的发生风险增加1.81倍，ILA影像学进展风险增加1.48倍，这一结论表明CT"血管束修剪"现象可能提示与进展型ILA相关的轻微肺血管病变。        肥胖被证实与限制性肺通气障碍有关。近期一项研究通过CT测量心包和腹部脏器的脂肪组织容量发现，其容量每升高1倍，可使ILA的发生风险增加1.2倍，进一步证实了肥胖可作为ILA的危险因素，未来可进一步研究肥胖是否可作为ILD进程中的干预靶点。       

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种慢性进行性疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，全球约3亿人受其困扰，是全球第三大死因。虽经规范治疗后，患者气流受限程度可有所改善，但因其病程长、易复发等特点，COPD可逐渐导致患者肺功能进行性减退，呼吸困难和运动耐力减低等症状日益加重，对患者日常生活及生活质量造成严重影响，也给患者及其家庭以及社会造成了沉重的经济负担。呼吸治疗对于改善患者的肺功能、促进疾病的预后和提高患者的生活质量具有重要意义。1．呼吸训练COPD患者合并肺气肿，肺的顺应性降低，故需要通过呼吸肌的辅助以保持呼吸运动，目前的呼吸训练主要有腹式呼吸、缩唇呼吸。这些呼吸方法可提高患者呼吸肌的肌力，提升肺部顺应性。在一项临床研究中，通过将80个COPD稳定期的患者随机分成两组，予对照组患者化痰、止咳及消炎等常规治疗，试验组在对照组的基础上加用呼吸训练，训练主要包括单举呼吸、腹式加呼吸和缩唇呼吸。通过观察比较两组的临床指标（动脉血二氧化碳分压、动脉血氧分压、第1秒用力呼吸量、最大肺活量）和两组的生存质量与舒适情况（分别采用生存质量评分、舒适状况量表评分进行评价）进行呼吸训练效果的判定。实验结果显示，训练前，两组患者的临床指标和生存质量与舒适情况均无差异（P>0.05)，训练后，试验组的动脉血氧分压、第1秒用力呼吸量、最大肺活量、生存质量评分、舒适状况量表评分均高于对照组，动脉血二氧化碳分压低于对照组（P<0.05)。结果表明，呼吸训练对稳定期的COPD的患者有着良好的效果，可以改善患者呼吸困难的症状，提高生存质量与舒适状况。呼吸训练能够有效地增加阻力呼气，使得呼气时间得以延缓，进一步增加气管内压及气道压力，避免患者出现外周小气道陷闭。此外，在实际的训练过程中，呼吸训练可以有效地排出肺内残留的气体，加速肺泡气体排出的速度，使功能残气量减少，从而改善患者的通气功能。腹式呼吸训练还可以对腹肌的活动进行调节，增加膈肌收缩力，使功能残气量减少，改善肺换气。 2、呼吸训练联合有氧运动 COPD患者的气流受限不完全可逆，呈进行性发展，这与气道和肺组织对香烟、烟雾等有害气体或有毒颗粒的异常慢性炎症反应的增强有关。有研究发现，有氧运动对处于稳定期的COPD患者的临床症状、健康状态及运动耐量均有明显的治疗作用。该研究发现，经过有氧运动训练后，COPD患者的IL-17及TGFβ表达水平较有氧运动干预前及对照组药物治疗后降低，差异具有统计学意义（P<0.05)，故有氧运动可以通过诱导抑制炎症反应的细胞因子升高，缓解机体免疫应激状态，从而改善机体免疫平衡状态。有氧运动又被称之为耐力训练，是指在有氧条件下以增强机体外周肌肉力量、提高耐力素质为目的的运动方式，对机体心肺功能有较好的锻炼效果。且有研究发现，有氧运动联合呼吸训练优于单纯有氧运动干预。在COPD患者中较常见的有氧运动主要有负荷呼吸训练、扩胸运动、八段锦、太极拳、空中踏车、慢走等方式，故COPD患者在日常的生活中可以进行适当的有氧运动联合呼吸训练。 3．呼吸训练器 虽然呼吸训练对COPD患者有良好的效果，但是由于没有监测的方法，故对于很多患者而言，很可能并没有做到标准的呼吸训练，且呼吸训练方式较为单一枯燥，患者的依从性较差，从而得不到良好的锻炼效果，进而造成患者无法坚持进行长期呼吸训练。而呼吸训练器可以解决这一问题，它可以通过调节患者的呼吸深度和持续时间来训练患者进行缓慢均匀的深呼吸。有研究将处于稳定期的COPD患者根据不同的肺康复方法分成两组，两组患者均在常规药物治疗的基础之上联合肺康复治疗，试验组采用"缩唇呼吸＋腹式呼吸＋空中踏车＋家庭用呼吸训练器"的锻炼方式，对照组采用"缩唇呼吸＋腹式呼吸十空中踏车"的锻炼方式。结果显示两组患者第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred)、6分钟步行试验（sixminuteswalktest,6MWT）均随时间延长而增加，改良版英国医学研究委员会（modifiedMedicalResearchCouncil,mMRC）呼吸困难评分、圣·乔治呼吸问卷（StGeorge'srespiratoryquestionnaire,SGRQ)、慢性阻塞性肺疾病评估测试（COPDassesmenttest,CAT）评分则随时间延长而降低。组间比较显示在6个月时，试验组FEV1%pred[64.55士7.90)%］高于对照组［(58.65±8.49)%]，而mMRC呼吸困难评分、SGRQ和CAT评分低于对照组，且组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05)。组内比较显示，试验组FEV1%pred在3个月、6个月，SGRQ评分在6个月，mMRC呼吸困难评分在6个月时均较基线有好转，且差异均有统计学意义（P值均＜0.05)；对照组仅FEV1%pred在3个月、6个月时较基线差异有统计学意义(P值均＜0.05)。可见，在呼吸训练的基础上使用呼吸训练器对患者的治疗效果更佳。 4．负荷深呼吸训练联合负氧离子吸入训练 空气负氧离子是指空气中带负电荷的氧离子，相关研究发现，当每立方厘米空气中的负氧离子浓度达1万以上时，人会感到舒适惬意、神清气爽，负氧离子含量高的地方都是森林、瀑布等自然条件优越之地，若每立方厘米空气中负氧离子浓度达到10万个以上的高浓度状态时，则具有镇静、止喘、抗疲劳、调节神经功能等作用。另外，当负氧离子随血液循环进入组织细胞内时，有利于增强细胞内的能量代谢，对维持细胞离子平衡及提高机体自我修复能力有益。 Ma 等的研究表明，在高浓度负氧离子环境下进行有氧训练能提高训练者血氧水平，增强人体运动耐受性，进而提高训练效率。故对于 COPD 患者而言，在负荷深呼吸训练的基础上联合负氧离子吸入可能也是有益的。为此，有研究在稳定期轻中度 COPD 患者中进行了该临床试验，该研究采用随机数字表法将40例稳定期轻中度 COPD 患者分为观察组及对照组，每组20例，两组患者均给予负荷深呼吸训练（主要包括深呼吸、加压深呼吸训练、阻力深呼吸训练及自然呼吸调节等），观察组患者在此基础上辅以负氧离子吸入干预，于治疗前、治疗3个月后检测两组患者呼吸肌功能［包括最大吸气压（ maximal inspiratory pressure , MIP )、最大呼气压（ maximal expiratory pressure , MEP )］的改善情况，同时采用生活质量综合评定量表（ GQOLI -74）中的躯体功能维度及心理健康维度对两组患者进行评价，并对比治疗结束时两组患者治疗满意度情况。经治疗3个月后，发现两组患者％ MIP 、% MEP 及 GQOLI -74躯体功能评分、心理健康评分均较治疗前明显改善（ P <0.05)，表明在负荷深呼吸训练基础上辅以负氧离子吸入治疗，能进一步提高稳定期轻中度 COPD 患者的康复疗效，改善肺功能，同时治疗过程中患者满意度较好，有助于其长期坚持训练。

       2024年5月31日是第37个世界无烟日，主题是“保护青少年免受烟草危害”。重点围绕青少年控烟、强化监督执法、无烟环境巩固提升、推广专业戒烟支持等领域，依托控烟“六个一”模式，持续深入推进“控烟行动三部曲”，即“室内全面禁烟、室外不吸游烟、吸烟请看标识”。        为什么要强调保护青少年免受烟草危害？        中国疾病预防控制中心2018年成人烟草调查结果显示，我国青少年吸烟率为6.9％，尝试吸烟率为19.9％，15～24岁青少年电子烟使用率为1.5％，1.8亿儿童遭受二手烟（second hand smoking，SHS）危害。环境烟草烟雾（environmental tobacco smoke，ETS）可导致未成年人注意力和语言能力下降，进而发生注意缺陷多动症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等认知功能障碍。        一、环境烟草烟雾对儿童认知功能的影响       1.对记忆力的影响， 有研究报道 Carboni等将小鼠分别暴露在香烟烟雾(cigarette smoke,CS)或电子烟蒸气中,每天3次,每次30min,持续7周;最后一次治疗后进行空间物体辨别测试,辨别指数降低表明空间记忆缺陷。结果显示,与对照组比较,上述两组小鼠在24h内空间物体记忆缺陷受损明显(P<0.05);延至48h,空间物体记忆缺陷受损更加明显(暴露于CS的小鼠P<0.05,暴露于电子烟蒸气的小鼠P<0.01)。这些结果表明,香烟烟雾、电子烟蒸气的暴露均会导致小鼠记忆缺陷。        另外有研究报道，Hall等在对大鼠认知和行为障碍的研究中评估大鼠的空间学习、工作及参考空间记忆。从妊娠前、妊娠期到产后第二周对大鼠使用烟草烟雾提取物(tobacco smoke extract,TSE),然后放入16臂径向迷宫中进行测试。结果显示,暴露于低剂量 TSE[0.2 mg/(kg·d)]或尼古丁[2 mg/(kg·d)]对工作记忆有显著影响(P<0.05),表现为学习速度较慢和工作记忆错误显著增加。        2.对 ADHD的影响， 注意缺陷多动障碍（ attention deficit and hyperactive disorder， ADHD），俗称多动症，是一种起病于儿童时期，以与年龄水平不相称的注意缺陷、行为多动和情绪冲动为主要表现的神经发育障碍。 ADHD是一种常见的慢性神经精神疾病,影响着全世界的未成年人。在中国,大约6.25%的未成年人患有ADHD。Liu 等对 2477名平均年龄为7岁的未成年人进行前瞻性队列研究,通过问卷调查、体格检查和生物样本(血、尿、便)收集数据。结果显示,与父母从未吸烟或接触过 SHS的儿童比较,父亲在母亲妊娠前1年内吸烟但母亲没有接触过 SHS组的儿童患ADHD的可能性高2.59倍[比值比(OR)2.59,95%可信区间(CI)1.35~4.98]。父母在母亲妊娠前或妊娠期间吸烟并接触 SHS组的儿童患 ADHD的风险更高(OR 1.96,95%CI 1.19~3.22或 OR 2.09,95%CI 1.27~3.44)。此项研究还表明,在2477名未成年人中,ADHD的患病率为4.2%,在患有ADHD的未成年人中,7.0%的未成年人的父亲在母亲妊娠前吸烟,7.6%的未成年人的父亲在妊娠期间吸烟。        Ruckinger通过前瞻性出生队列研究调查生产前后在家中接触 ETS对未成年人的影响。运用评估力量和困难问卷测量行为问题,根据子量表“情绪症状”“行为问题”“ADHD”“同伴关系问题”和总困难得分,经过10年随访发现,长期接触 ETS的未成年人中7.9%存在ADHD行为异常。生产前后 ETS暴露与 ADHD的相关性最强。在剂量-效应方面,产前重度接触 ETS(母亲吸烟≥5支/天)及轻度接触 ETS(母亲吸烟<5支/天)的未成年人与未接触ETS组相比,前两者出现 ADHD行为异常的风险显著高于后者,并存在剂量-效应正相关。       Lin对48 612名2~14岁未成年人的横断面调查发现,与 SHS未暴露组比较,SHS曾经暴露组和长期暴露组的未成年人出现 ADHD 的概率显著增高(分别为 OR1.50,95% CI 1.36~1.66;OR 2.88,95% CI 2.55~3.25),发现 ADHD亚型(注意力不集中和/或多动冲动)的概率亦显著增高(分别为OR 1.46,95% CI 1.31~1.62;OR 2.94,95% CI 2.09~4.13)。研究还发现父亲在工作日和周末每天吸烟≥10支的家庭与孩子出现 ADHD症状和亚型的相关性分别为OR 1.48 (95% CI 1.28~1.70)和OR 2.25(95% CI 1.29~3.93)。故SHS暴露可显著增加未成年人ADHD的患病风险。        二、烟草烟雾成分对未成年人认知功能影响的机制        目前发现烟草烟雾成分CS中的一氧化碳(carbonic oxide,CO)、铅(plumbum,Pb)、尼古丁和4-甲基亚硝氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)可影响未成年人神经系统发育,导致认知功能障碍。        1.一氧化碳 CO相关的认知功能障碍包括记忆力、注意力、执行功能、运动和视觉空间障碍及心理处理速度缓慢。CO与血红蛋白(Hb)的亲和力是氧气(02)的250倍,可置换Hb中的氧并阻止其充分输送到组织,发生缺氧,所以短暂暴露于高水平CO或长期暴露于较低水平CO均可导致CO中毒。健康非吸烟者的碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）值平均为1％，若＞2％则考虑存在CO中毒；长期吸烟者的COHb值平均为7.45％，说明吸烟者处于慢性CO中毒状态。Parkinson通过对73例CO中毒患者在中毒后第1天（36h内）、6周和4个月进行神经认知测试，30％中毒者有认知后遗症。也有文献显示50％的CO中毒者会出现神经系统、神经行为或认知后遗症。       2．铅 Pb可损害中枢和周围神经系统，是ADHD的重要致病因素之一，特别是未成年人累积性低水平Pb暴露可导致注意力、学习、记忆力及执行能力受损。Li等在小鼠从妊娠到断奶期的饮用水中加入乙酸铅，于产后第21天通过莫里斯水迷宫测试幼崽的学习和记忆能力，并收集幼崽的血液和脑组织进行金属和蛋白质分析。结果显示，围产期Pb暴露导致后代血液、海马体和大脑皮质中的Pb浓度呈剂量依赖性增加（P＜0.05）。相比对照组，Pb暴露组学习及记忆能力受损更加明显（P＜0.05）。钙黏蛋白-2（CLSTN-2）是一种神经元细胞表面突触蛋白，在学习和记忆中具有进化保守的作用，它的缺失可导致多动症及空间学习和记忆缺陷。Li发现围产期暴露于0.1％、0.2％和0.5％Pb的妊娠小鼠后代，CLSTN-2在其海马体中表达分别降低39.2％、76.5％和96.1％，在大脑皮质中表达分别降低12.5％、59.4％和78.1％，说明Pb所致的学习障碍与钙黏蛋白表达有关。        Joo等通过对49所学校中的214对6～10岁的儿童使用ADHD评定量表进行的社区调查，测定了尿和血中可替宁和Pb的水平，并通过问卷调查获得了与SHS暴露有关的信息。结果显示，暴露于低水平Pb（几何平均值＝1.65μg／dl）与ADHD有关，特别是注意力不集中（OR 1.67，95％CI 1.07～2.59），而SHS暴露主要与多动／冲动有关（OR 3.85,95％CI 1.55～9.56）。未成年人SHS暴露是血Pb导致多动／冲动的重要因素，约占73％。Pb和SHS的联合暴露还协同增加患ADHD的风险，表现为注意力不集中和多动／冲动。       3．尼古丁 尼古丁具有高脂溶性，是烟草烟雾成分CS中的主要精神活性成分，被认为是主要的神经致畸剂，可通过药物奖励对大脑生化和行为产生急慢性影响。海马体是记忆和学习的关键区域，尼古丁可严重影响海马体，导致其持续的分子变化和损伤；未成年人神经系统的可塑性强，受到的影响较成人更为显著。Nakauchi用出生后第1～15天的小鼠建立早期尼古丁暴露模型，发现其可影响海马体整个发育过程，导致持久性海马体细胞受损，造成认知、学习与记忆能力的长期缺陷。        母乳暴露于尼古丁的小鼠幼崽进入青春期后，依赖于海马体功能的长期记忆可严重受损。长时间接触尼古丁还将对认知行为产生长期影响。         可替宁是尼古丁的代谢物，血或尿可替宁被评价为SHS暴露的生物标志物。Kim等对520例未成年人（ADHD200例、孤独症谱系障碍67例、正常对照253例）进行认知功能评估。结果显示，尿可替宁水平与ADHD的OR增加有关（OR 1.55,95％CI 1.05～2.30，P = 0 . 0 2 8 )，表明SHS暴露对ADHD的症状表现有负面影响。         尼古丁对健康的危害众所周知，但有一些证据表明其对认知功能有有益的影响。Alhowail等研究发现，尼古丁可以通过增强蛋白激酶B（也称为Akt）活性和刺激磷酸化肌苷3激酶／Akt信号传导来改善认知功能障碍，磷酸化肌苷3激酶／Akt信号传导调节学习和记忆过程。也可能激活甲状腺受体信号通路，改善甲状腺功能减退引起的记忆障碍，最终可改善阿尔茨海默病的认知功能障碍。尼古丁还可以通过抑制应激性蛋白去乙酰化酶Sirtuin 6减缓帕金森病的运动障碍和记忆障碍。Lindson等对戒烟的尼古丁替代疗法研究发现，尼古丁可通过皮肤贴片，口香糖，鼻腔和口腔喷雾剂、吸入器，锭剂和片剂等方式输送到大脑，取代吸烟者通常从香烟中获得的尼古丁，从而减少吸烟的冲动，使其可以完全戒烟。        4.4-甲基亚硝氨基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮 NNK是一种烟草特异性致癌物。Debapriya通过动物研究发现，NNK可激活常驻小胶质细胞和星形胶质细胞引起显著的大脑炎症改变，造成神经元损伤，导致认知和学习能力下降、记忆力减退及情绪变化。SHS是NNK暴露的一种接触途径。长期低剂量（0.5mg／kg）NNK摄入即可造成神经元不可逆损害，导致认知能力降低。        综上所述，ETS对未成年人的大脑神经发育可造成显著影响，尤其是烟草烟雾成分CS的暴露，导致其注意力、记忆力和学业成绩下降，严重危害身心健康。虽然尼古丁在戒烟及帕金森病治疗中存在一定的积极作用，但ETS暴露对人体的身心健康是弊远远大于利。减少ETS暴露，降低其对未成年人的认知功能损害是健康中国的重要决策。 无烟，请大家为成长护航！

      中医从脾治疗哮喘，其实是对哮喘临床缓解期的一种中医治法，实际情况中医不会单单从脾入手治疗哮喘，会从肺脾肾综合辩证，会顾及痰饮寒邪攻补兼施治疗哮喘。        中医对哮喘治疗分为急性发作期和缓解期，治疗原则：急性发作期治疗以平喘、化痰、散寒为主；缓解期是哮喘治疗重要部分，以补肾、健脾、补肺气为主。中医认为哮喘发生病因是体内长期有痰饮、外感寒邪，诱发哮喘发作。痰饮产生机制及其类型如下：痰饮多由外感六淫或饮食、劳倦、七情内伤等，使肺、脾、肾、三焦等脏腑气化功能失常，水液输布运化障碍，停积于某些部位而致。中医遵循辨证论治，需要根据病人具体情况，明确属于肺气虚、脾气虚、肾气虚后，再因人而异进行治疗。         肠道菌群失衡致哮喘，是近些年国内外学者在实验室研究和临床观察研究中发现的，研究成果远没有付之于指导临床实践。现代医学关于肠道菌群失衡致哮喘的研究成果，为中医从脾治疗哮喘提供了更好的理论武器。        支气管哮喘（简称"哮喘"）是由多种细胞及细胞组分参与的常见的慢性气道炎症性疾病，其发展受环境和其他外源性因素与遗传易感性协同作用的影响。肠道为人体中最大的微生物群提供环境，当肠道菌群微生态失衡时，不仅对肠道系统产生影响，也会影响哮喘的发生、发展和病情转归。然而，肠道微生物组成十分复杂，两者间的作用机制至今尚未完全阐明。 一、肠道菌群与呼吸系统        肠道菌群是寄居于肠道的微生物群的总称，是人体内最为复杂、种群数量最高的共生微生物生态系统。人类肠道中微生物定植种类多达1000余种，总质量达1~2kg，其基因组数目庞大。肠道菌群具有多样性，主要以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门为主，各菌门以不同比例分布在肠道不同部位。在维持人体内外环境的动态平衡中，菌群的数量和组成处在不断变化之中。肠道菌群从生命早期开始逐步有序地定植在消化道内，形成稳定的肠道微生态环境，具有调节营养代谢、供给能量、防御感染及增强肠道屏障、促进免疫系统成熟等作用，是维持机体内环境的重要保障。         肠道和气道虽然有着截然不同的解剖学特征和生理功能，且微生物菌群的组成和种群动态也存在差异，但它们均为黏膜免疫系统的一部分。从胚胎发育角度来看，肠道和气道的上皮细胞来自相同的胚胎结构，即内胚层的前肠区域。因此，他们的解剖结构很相似，具有柱状型上皮、杯状细胞和黏液腺。黏膜下层的淋巴组织由抗原呈递细胞和能够释放促炎性细胞因子的淋巴细胞组成，并且在特异性免疫和非特异性免疫防御中均发挥重要作用，是胃肠道和气道屏障功能的一部分。除了黏膜特性和免疫系统等内源性因素外，饮食结构、感染性疾病、抗生素类药物、生活习惯和环境等外源性因素同样影响肺和肠道微生态中的细菌组成。研究证实，肠道能通过其定植微生物或其代谢产物参与呼吸系统免疫稳态平衡及呼吸系统疾病的发生、发展过程，而气道的菌群紊乱也能通过共同黏膜免疫系统影响消化系统，由此形成"肠﹣肺"轴的新概念，提示了肠道微生物菌群与肺部疾病之间千丝万缕的联系。在免疫和微生物水平了解肠道与气道之间的关联和协作至关重要。消化道的黏膜免疫系统可作为外来抗原和微生物初始传感器。不论是宿主基因改变，还是微生物群落变化，打破肠道菌群稳态都可能对肺部免疫反应（主要是黏膜免疫系统）产生较大影响。"肠﹣肺"轴作为一个双向轴，两者相互作用，正常的肠道菌群可通过细菌衍生产物（脂多糖）和细菌代谢产物短链脂肪酸（short-chainfattyacid,SCFA）维持局部免疫稳态；而在感染或抗生素暴露等情况下，正常肠道菌群环境将被打破，局部黏膜免疫稳态失衡，其产物可通过淋巴体循环作用介导超越原位的系统性免疫应答，从而参与肺部疾病发生、发展的过程。这种相关可简要理解为以免疫系统为桥梁连接肠道菌群与变应性疾病，但其具体机制尚未系统阐明。 二、肠道菌群参与哮喘的发生、发展        婴幼儿时期是肠道菌群形成的关键时期。婴幼儿时期肠道菌群微生态的初步建立决定了机体的"免疫背景"。但婴幼儿期的肠道菌群不稳定，可能与免疫功能不成熟并行，且容易受到外界因素的影响。肠道菌群与哮喘的相关性，早在婴幼儿时期就已表现得非常明显。临床研究发现，处于哮喘高风险的婴儿肠道菌群中的某些菌群会在出生后数月内发生短暂性的细微变化。新生儿粪便中的微生物多样性与其7岁时罹患哮喘的风险成负相关。出生后初期，肠道定植艰难梭菌会增加哮喘的发病风险，而粪便杆菌（Faecalibacterium)、毛螺菌（Lachnospira)、韦荣氏球菌（Veillonella）和罗斯氏菌（Rothia)4种细菌在肠道的定植则与患儿哮喘患病率呈负相关。与健康儿童相比，6~14岁哮喘患儿的肠道细菌总数量明显升高，且菌种分布发生明显变化，其中双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌的水平明显降低，而大肠杆菌、链球菌和葡萄球菌等有害细菌的水平显著升高。         因此，婴幼儿时期正常菌群的建立有利于哮喘预防，而各种因素导致的早期菌群失调会增加罹患哮喘的风险。研究证实，生命前3年抗生素的使用与罹患哮喘风险增加密切相关，抗生素暴露显著，可导致肠道菌群结构和多样性发生不可逆性改变，致使机体免疫稳态发生持续而严重的失衡，继而增加哮喘和变应性疾病的易感性和严重性。        成人变应性哮喘患者与健康个体肠道菌群虽无显著差异，但存在菌属特异性差异，可见成人变应性哮喘的发生、发展与肠道菌群的结构组成及丰度改变密切相关。Hevia等的研究证实，哮喘患者的肠道菌群中青春双歧杆菌丰度的降低会导致哮喘病程的迁延，加重哮喘病理生理改变。 三、肠道菌群调节哮喘免疫反应的作用机制        研究发现，肠道菌群对哮喘的免疫调节作用主要分为直接调节作用和间接调节作用。        肠道菌群可直接参与对哮喘各种免疫细胞的调节作用。研究发现，活泼瘤胃球菌（R.gnavus）的补充可诱导小鼠结肠和肺中Th2细胞分化增生，致使肥大细胞和嗜酸性粒细胞在肺实质浸润，出现Th2型气道变应性炎症反应；短双歧杆菌MRx0004的补充可抑制重度哮喘小鼠模型中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺部的浸润。鼠李糖乳杆菌及唾液乳杆菌的补充能通过调控CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Tr细胞来减轻卵清蛋白（ovalbumin,OVA）诱导的气道变应性疾病小鼠模型中的变应性哮喘症状；幽门螺杆菌也有类似作用，它能诱导表达CXCR3或RORγT的Tr细胞亚群扩增，以及FOXP3位点去甲基化，进而减轻气道变应性炎症反应。此外，研究还发现，脆弱拟杆菌中荚膜多糖能诱导T细胞白介素（interleukin,IL)-10反应，进而抑制哮喘气道炎症。        肠道菌群还可通过其产生或分泌的代谢物影响哮喘的发生。SCFA主要由膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖等不易消化的糖类在结肠受有益菌群（乳酸菌、双歧杆菌等）酵解产生，包括乙酸、丙酸及丁酸等，其对于机体免疫有着重要作用。SCFA与哮喘的相关性研究发现，SCFA能降低肠道PH值，调节肠道菌群结构，使拟杆菌占比上调，厚壁菌门肠菌占比下调，这些菌群的变化能在哮喘的发生、发展中发挥保护性作用。SCFA可通过与其相应的G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR)(GPR43、GPR41和GPR109A）的结合，能增加小鼠肺部树突状细胞（den-driticcell,DC）的浸润，强化其吞噬活性，诱导T细胞向Thl和Th17效应细胞方向分化，进而在Th2应答中起到抑制性效应面介导哮喘的保护过程。SCFA还可通过改变基因启动子的乙酰化模式来调节免疫细胞功能。对哮喘机制的深入研究发现，SCFA也可通过这种独立于GPCR信号的表观遗传机制参与哮喘的免疫应答调控。乙酸通过有效抑制组蛋白脱乙酰酶（histonedeacetylase,HDAC),能增强FOXP3启动子组蛋白的高度乙酰化，参与诱导Tr细胞的发育和成熟。丁酸通过对HDAC的抑制作用，不仅能诱导嗜酸性粒细胞凋亡，阻碍嗜酸性粒细胞炎症反应，下调BTK、SYK及LAT基因，抑制FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒；而且还能通过下调GATA3表达而抑制II型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcell,ILC2）依赖性气道炎症反应。        此外，哮喘患者常伴有肠黏膜结构和功能的变化。肠道上皮屏障在调控免疫反应中起到重要作用。肠道上皮的通透性依赖于紧密连接，它是由细胞质附着蛋白、细胞骨架蛋白和跨膜蛋白等多种紧密连接蛋白相互作用而形成的复合结构，主要存在于上皮细胞、内皮细胞间的连接复合体中，使相邻细胞膜紧靠在一起，形成环绕细胞的物理屏障结构。紧密连接的紧密程度受细胞骨架肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的调节，而肌球蛋白轻链激酶和Rho激酶等又对其进行调节。作为肠道菌群的主要代谢产物，SCFA信号可改变肌球蛋白轻链激酶和Rho激酶的活性，从而诱导新的紧密连接的重组，因此，SCFA在维持上皮完整性和黏膜稳态方面起着至关重要的作用。        作为益生菌的产物，D﹣色氨酸可增加肠道微生物多样性，参与对肺及肠道Tr细胞发育和功能的调节，降低肺部Th2反应，改善变应性气道炎症反应。除此之外，在哮喘高风险新生儿的粪便中发现含有高浓度的主要由粪肠球菌、双歧杆菌产生的12,13-diHOME，其亦能减少Tr细胞数量并增加血清IgE浓度，进而加重气道变应性炎症反应。 四、肠道菌群有望成为治疗哮喘新靶点        肠道菌群作为人体最复杂的微生态系统，在机体的免疫稳态中发挥着重要作用。肠道菌群与哮喘之间作用关系紧密复杂，目前的探索尚处于起步阶段。根据现有研究数据可知，肠道微生物组主要通过微生态、菌属及微生物的代谢物3个方面参与哮喘的进程并影响其发生、发展。两者之间的具体调控机制仍待进一步研究阐明。全面了解与人体共生的肠道菌群及与哮喘之间的复杂关联性，以肠道菌群作为新的靶点，有望为哮喘的防治提供更为安全、有效的新途径，也可为未来基于基因组的精准医疗、个体化治疗提供可行性支持。         中医从肺脾肾综合辩证，顾及痰饮寒邪等病理因素攻补兼施治疗哮喘的丰富临床实践，也许为现代医学肠道菌群作为治疗哮喘新的靶点提供更多思路。

       间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD)，是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率逐年上升。研究显示，ILD发生肺癌（lungcancer,LC）的风险为10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。间质性肺疾病患者人群发生的肺癌大多数是在ILD之后出现的。也有研究表明，在肺癌诊断时，ILD的发病率为2.4%~10.9%。因此LC-ILD（肺癌-间质性肺疾病）越来越受到重视。但也有先发现肺癌疾病，发现时未表现间质性肺疾病的情况。         肺癌治疗引起的间质性肺疾病怎么办？ 1、肺癌药物引起的间质性肺疾病（drug-inducedinter-stitiallungdisease,DILD)       部分常见的肺癌治疗药物，如紫杉醇、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂如度伐利尤单抗等均可诱发AE-ILD。细胞毒性药物诱发AE-ILD发生率达13%~22%,酪氨酸激酶抑制剂诱发AE-ILD发生率达5%~10%，免疫检查点抑制剂相关ILD发生率达3.5%~16.9%，其中4级和致死性ILD的比例达19%，抗肿瘤药物相关间质性肺疾病的发病率呈逐年升高的趋势，并且，在对ILD-LC患者进行药物治疗期间也应密切关注ILD病情变化，警惕AE-ILD发生。        抗肿瘤药物所致间质性肺疾病的发病机制尚未完全明确，目前认为可能的机制主要包括直接细胞不良反应作用和免疫介导的损伤。对于应用抗肿瘤药物的患者，需密切关注其呼吸系统症状的变化，如果患者有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与抗肿瘤药物暴露之间存在时间关联时，建议尽早进行胸部HRCT检查。对于有抗肿瘤药物治疗史、出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的患者，建议尽早进行气管镜检查获取支气管肺泡灌洗液，有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等原发病。但要根据明确鉴别诊断、原发病的需求与风险个体化评估是否需要肺活检。       DILD发生后需评估停用抗肿瘤药物及开始糖皮质激素治疗的时机，无症状（G1级）患者无须停药，密切监测病情；若病情恶化或出现新的症状（G2级），应立即停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗；若症状严重或危及生命（G3~G4级），应永久停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗，如需要可考虑其他辅助治疗。大多数患者通过上述药物治疗可以缓解症状，如部分患者对中小剂量激素不敏感，也可采用冲击治疗，同时考虑除激素以外的治疗，如免疫抑制剂或生物制剂（吗替麦考酚酯、英利昔单抗或注射免疫球蛋白），但需注意其在DILD中仍缺乏足量证据。此外，还有吸氧、机械通气、输液、镇静等支持治疗，抗纤维化治疗等。尽管目前有研究显示，术前应用西维来司及低剂量甲泼尼龙对ILD-LC患者、吉西他滨或培美曲塞联合铂类化疗方案对ILD合并非小细胞肺癌的患者治疗可能有一定的效果，但是由于相关研究较少，尚未成为推荐的治疗方法。        近年来，中医药在治疗ILD-LC的临床研究中取得了一定疗效。在西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗，可以最大限度提高患者生存质量。        总体而言，大多数轻度及中度药物相关间质性肺疾病患者的预后良好。 2．放射相关性肺炎        研究证实，放疗剂量和肺功能参数与放射性肺炎存在相关性。一氧化碳扩散能力低和平均肺剂量高是同时接受NSCLC同步放化疗患者发生放射性肺炎的高危因素。大多数研究已将V20和平均肺部剂量验证为最经常相关的参数，其他变量如V5、V13、V25和V30也显示出预测性。此外放疗部位也很重要，如下肺底部的放疗具有更高的风险。放射性肺炎的诊断必须同时具备以下几个条件： ①既往有肺部受照射病史，多发生于放疗开始后6个月内； ②影像学改变主要为局限在照射区域内的间质性改变； ③放疗后新出现或加重咳嗽、气短、呼吸困难、发热等临床症状之一； ④需排除上述症状由肿瘤进展、肺部感染等因素所致。       1级、2级无发热的放射相关性肺炎应密切观察。除对症治疗外，2级伴发热、CT急性渗出表现或中性粒细胞比例增高者应予以抗生素治疗，并评估糖皮质激素使用。3级放射相关性肺炎应予以抗生素、糖皮质激素治疗，评估吸氧，4级在此基础上常需要机械通气。 ILD与LC有共同的促纤维化和促癌的病理生理机制，因此不只是共病，并且在LC的诊疗中可能导致DILD、放射相关性肺炎、使原有ILD急性加重。对于ILD-LC的治疗必须进行多学科协作诊疗（multidisciplinaryteam,MDT）评估，谨慎选择手术、放疗患者，并谨慎选择化疗、免疫及靶向药物。抗纤维化治疗被报道能够减少ILD患者肺癌的发生，并改善肺癌合并IPF患者的预后，还需要更多的前瞻性研究来证实。对抗肿瘤药物及放疗引起的ILD保持高度警惕，疑诊者应尽早进行HRCT和病原学筛查。适时停用引起ILD的抗肿瘤治疗，并强调糖皮质激素为基石的分级治疗及管理，治疗期间应谨防病情反复。