林志淼

我的门诊鱼鳞病较多，全国各地的许多鱼鳞病患者都会千里迢迢来到门诊找我诊治。这里不乏许多成年患者。每次我都会常规询问患者出现鱼鳞病症状的发病时间。虽然多数鱼鳞病患者都是在出生后即表现典型的火棉胶样婴儿、红斑、脱屑、干皮等表现，但是也有一些鱼鳞病的发病时间较晚。最近也有两位成年患者在门诊就诊的时候就引起了我高度注意和警惕。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼第一位患者（我们暂称他为A君）是一位50多岁的中年男性，从大西北过来，被当地医生诊断为“寻常型鱼鳞病”后，从网上得知我的专业特长后慕名来找我诊治。他的皮肤的情况是这样的：图1-3 A君出现典型的四肢伸侧鱼鳞病样皮损我让A君把双手打开，看看他的掌纹的情况，双手掌是这样的：图4 A君双手掌纹未出现明显的掌纹多、乱现象A君的四肢鱼鳞病的鳞屑和手掌掌纹的紊乱程度不呈比例，我很警觉地问了他鱼鳞病出现的时间。A君很肯定是在3年前开始出现的，在这之前他的皮肤很光滑，家族也没有类似的鱼鳞病病史。这样的病史是不符合寻常型鱼鳞病的两大特点的，即有明显家族遗传史和发病年龄早（一般在出生几个月到5岁之前多数会出现干皮、鳞屑等症状）。我让A君脱去全身衣服仔细检查每一处皮肤，发现了A君并没有当回事也没有告诉我的一些这样的皮疹：图5  A君肩背部多处表面光滑圆顶红色小结节这些小结节下面可能隐藏着致命杀手，我立即建议A君切取肩背部一处红色小结节做皮肤组织病理检查，尽管A君还有些不理解地嘟哝这些小结节已经好几年了，不疼也不痒。好在最后A君积极配合，在我科做完了皮肤病理，一周后病理报告是这样的：图6 A君的皮肤病理报告提示为肿瘤期蕈样肉芽肿蕈样肉芽肿很多人可能从来没有听说过。蕈样肉芽肿（mycosis fungoides）是皮肤科最常见的一种T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）。淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，不过蕈样肉芽肿恶性程度没有其他淋巴瘤那么高。蕈样肉芽肿通常进展较为缓慢，经历皮肤的红斑期、斑块期，如果没有重视或者治疗，最终经过很多年才会发展为肿瘤期，蕈样肉芽肿的名称也是来源于肿瘤期的外生性肿瘤像蘑菇的伞状外观。肿瘤期的蕈样肉芽肿预后就非常不好了，但是如果早期发现，在斑片期就得到确诊，治疗往往效果非常好。A君确诊后最终我给他转到我们科才貌双全的汪旸副教授那里进行全面积极的治疗，希望他后期能够一切顺利。第二位患者是一个年轻的小伙子，29岁（我们称之为B君）。B君也是慕名来找我看鱼鳞病的，他到了结婚年龄，很担心自己的鱼鳞病会遗传给后代。他身上鱼鳞病的皮疹表现是这样的：图7-8. B君的前胸、后背出现鱼鳞病样脱屑及红斑仔细看B君身上的鱼鳞病的皮疹，发现除了典型的鱼鳞病样鳞屑以外，他的鳞屑下面的皮肤是伴有淡红色的斑片的。有之前的经验了，我问了他鱼鳞病出现的时间，B君回答只有半年的时间。于是要高度怀疑有蕈样肉芽肿的可能性，我果断让他切取皮肤进行组织病理检查，结果是这样的：图9. B君病理结果提示不除外蕈样肉芽肿最终B君的病理会诊之后，是蕈样肉芽肿的红斑期。这个时候确诊是非常重要的，B君得到了非常及时的诊断，现在正积极治疗，效果很好。我有足够把握，他如果能够积极配合治疗下去，是不会出现A君的蕈样肉芽肿的肿瘤期，以后可以健康快乐地生活下去。鱼鳞病是皮肤科最常见的一种皮肤疾病，祖国医学称为“鱼鳞癣”或者“蛇皮癣”。大约100个正常人中会有5个人患有鱼鳞病。在寒冷干燥的地域，比如中国大西北，鱼鳞病发生率更高，可达到10%左右。这么高的发病率实际上是由于，鱼鳞病里面最常见的类型——寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris）的致病基因FLG，在人群中其致病性突变的缺陷率可高达10%。A、B二君的皮肤表现其实都是很典型的鱼鳞病样表现，从皮损的外观来看，和寻常型鱼鳞病是完全一样的，即使有经验的临床医生也无法根据皮损来辨别。这个时候，仔细了解发病年龄就非常重要了。通常，绝大多数遗传性鱼鳞病的发病年龄都在13岁之前。所以，如果超过13岁才出现的鱼鳞病，我们诊断为“获得性鱼鳞病（acquired ichthyosis）”。获得性鱼鳞病不是基因缺陷导致的，而是由于许多后天的因素或者疾病所引起的。获得性鱼鳞病的常见病因包括药物、营养不良、自身免疫性疾病、感染性疾病，以及最需要注意的，就是恶性肿瘤。获得性鱼鳞病最常见的合并肿瘤是淋巴瘤，特别是何杰金淋巴瘤，还有就是我们这篇文章介绍到的蕈样肉芽肿。当然，获得性鱼鳞病合并乳腺癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤等都有报道，和感染相关的最常见的情况就是艾滋病（HIV感染）。这些情况，如果能够尽早发现，尽早确诊，积极治疗，多数预后还是非常好的。获得性鱼鳞病临床容易诊断，作为外在皮肤表现，如果可以根据其他的意思蛛丝马迹去寻找原发疾病的病因，最终尽早找到内在的合并疾病，及早治疗，对于患者的预后是有极大的帮助的。这也是我们皮肤科医生的职责和价值所在。同时也要呼吁所有的鱼鳞病患者，如果您的鱼鳞病发病年龄较晚，一定不要简单认为就是遗传性疾病不能根治而放弃诊治，积极到医院来就诊，有可能就能像B君那样，在恶性肿瘤发生的早期得到及时治疗，预后将会非常的号。要避免像A君那样拖延3年，最后蕈样肉芽肿进入肿瘤期，对身体造成极大危害，甚至可能影响生命。

随着遗传学、分子生物学及临床医学的发展，越来越多的遗传病的致病基因被发现，这对明确遗传病的发生机理、研发遗传病的治疗方法起到了重要作用。根据所涉及的遗传物质和传递规律，可将遗传病分为染色体病、单基因遗传、多基因遗传、线粒体遗传等。1. 染色体病或染色体综合征北京大学第一医院皮肤性病科林志淼是指遗传物质的改变在染色体水平上可见的疾病，表现为染色体数目的改变(如单体性、三体性)，或染色体结构的异常(如染色体片段的缺失、重复、重排等)。由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变。染色体病通常分为常染色体病和性染色体病两大类。常染色体病的共同临床特征为先天性智力低下,生长发育迟缓,伴有五官、四肢、内脏等方面的多发畸形。性染色体病的共同临床特征为性征发育不全或多发畸形，或伴有智力较差等。目前已发现的人类染色体病有500余种。在自然流产胎儿中有20～50％是由染色体异常所致；在新生活婴中染色体异常的发生率是0.5～1％。常见的常染色体病包括21三体综合征(唐氏综合征)、13三体综合征、18三体综合征等。常见的性染色体病有先天性睾发育不全、先天性性腺发育不全等。目前，染色体病尚无有效治疗手段，只能通过产前诊断、遗传咨询等预防措施，来指导控制染色体病患儿的出生。凡高龄孕妇、有反复自然流产史或有过染色体病患儿的孕妇均应进行产前诊断，确定胎儿是否有染色体异常。2. 单基因病是指由单个基因的突变导致的疾病，突变可以在常染色体上，也可发生在性染色体上。目前已经发现 3000余种单基因病，分别由显性基因和隐性基因突变所致。显性基因是指等位基因中(一对染色体上相同座位上的基因)只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因。隐性基因是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能致病的基因。单基因遗传病的传递方式是按孟德尔法则传至后代的。新突变所致的患者可无家族史。根据突变基因所在的位点和性状的不同，而区分为下列不同类型。(1) 常染色体显性遗传病致病基因在常染色体上，一对等位基因中的一个发生突变，另一个正常(称“杂合状态”)情况下即可发病。致病基因是由双亲中患病的一方传递而来，也可以是生殖细胞发生突变而新产生。此种患者的子女发病的机率相同，均为1/2(见图2)。患者的异常性状表达程度可不尽相同。常见的常染色体显性遗传病常见者有原发性红斑肢痛症、马方综合征(Marfan syndrome)、先天性软骨发育不良、多囊肾、结节性硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病、肠息肉病等。图2.常染色体显性遗传方式(2) 常染色体隐性遗传病致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子（两条染色体上的一对等位基因均异常）时才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，没有疾病，子代有1/4的机率患病，子女患病机率均等（见图3）。近亲婚配者的子女发病增加。许多遗传代谢异常的疾病，属常染色体隐性遗传病。按照以前“一个基因、一个酶”的概念，这些遗传代谢病的酶或蛋白分子的异常,来自各自编码基因的异常。常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性(Wilson病)及半乳糖血症等。

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本文转自上海蝴蝶宝贝关爱协会总理事周迎春先生，已获得授权。第一例使用转基因细胞再生人体全身皮肤深度解读2017年11月9日，很多网站转载的一则消息引起了蝴蝶宝贝们的极大关注。新浪的消息是：《罕见皮肤遗传病被攻克：7岁儿童通过干细胞基因疗法重获表皮》。文中提到德国波鸿鲁尔大学儿童医院为一名患有交界型大疱性表皮松解症（JEB）的7岁患儿实施了表皮干细胞基因疗法。患者在2015年6月入院，到2016年2月手术完成出院。北京时间11月9日凌晨，国际学术期刊《自然》（Nature）在线发表了这项由Michele De Luca等多名意大利和德国研究人员共同完成的治疗。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼这位患者的病因是编码层粘连蛋白332的基因之一LAMB3发生了突变，导致表皮和真皮很容易脱离，进而产生水疱和糜烂。这位患者因感染和皮肤大面积破损入院，五周后皮损扩大，濒临死亡。此时患者父亲要求尝试试验性的措施，德国医生和曾经做过小面积表皮基因改造和移植的意大利医生联系，共同为患儿做了基因治疗。治疗的方法是：从患者身上取一块儿皮肤，分离出皮肤干细胞，导入正常的基因后，体外培养成皮片，最终将再生皮肤移植回患者身上。“表皮目前稳定健康，和真皮连接完好，能抵抗外力损伤。没有出现水疱、瘙痒等症状，也无需药膏或药物治疗。”看到上述消息后我查找了论文和其它报道，下面就把事件的全貌呈现出来。1. 手术过程患者叫Hassan，中文翻译成“哈桑”吧。他出生在叙利亚，一周后发现背上有水疱。医生诊断为大疱性表皮松解症（EB），并且告诉家人无药可治。哈桑一家后来逃避战乱来到了德国，这里的医生同样束手无策，与此同时伤越来越多。（注：有些交界型EB患者出生时比较轻）2015年6月，因严重感染导致皮肤大面积脱落的哈桑住进了德国波鸿儿童医院的烧伤科。此时他身体60%的皮肤缺失，背部、躯干两侧、四肢已经形成了大片连续的伤口。入院5周后情况并没有好转，反而逐渐恶化，伤口进一步扩大。由于感染、营养不足，体液失衡等原因濒临死亡                      移植前大面积的表皮剥脱。图片来自论文 表皮缺损情况示意图，红色为表皮缺失，绿色是水疱区域。红色和绿色部分都做了皮肤移植。图片来自论文他们联系了意大利摩德纳雷焦艾米利亚大学的干细胞生物学家Michele de Luca教授（下文称为德卢卡教授），过去的数十年中德卢卡教授一直致力于为EB患者重建皮肤。他的方法是从患者身上收集干细胞，引入正常的基因，用纠正过的细胞培养出健康的皮肤并移植回患者身上。德卢卡教授尊容，来自网络德卢卡教授和同事们2006年就尝试过这种方法，他们成功地治疗了一名49岁的女性JEB患者，不过当时移植的皮肤面积比较小。蝴蝶宝贝关爱中心曾在网站上介绍过，见于《遗传性皮肤疾病基因疗法的首次成功》。2015年9月，医生从哈桑的腹股沟处取了4平方厘米皮肤，分离出干细胞，转入正确的基因后培养成了皮片。在10月和11月，他们分两次把皮片移植回哈桑身上。到移植的时候哈桑身上已经有80%的体表面积没有皮肤了。最后在2016年1月又修补了一些零星的无皮区域。培养出的皮片长这个样子。图片来自网络细胞转染、培养、移植的过程。图片来自论文移植做了三次，手术本身很困难，特别是第一次，因为这时候哈桑身上的破损面积最大。移植后为了维持绝对静止，哈桑连续12天处于持续麻醉状态下。移植过程。图片来自论文移植后患者的整个表皮得以重建，只在上图圈出的少数几个地方仍有皮损。此后这些皮损的位置被周围的好皮肤修复了。图片来自论文移植后的皮肤可以捏起来。EB患者应该都知道这种动作会导致患病的皮肤产生水疱。图片来自论文移植后做活检的地方也没有水疱。图片来自论文2016年2月，哈桑出院。3月，回到学校。他不再需要药膏，皮肤很结实，也不再瘙痒。德卢卡说：“他一个水疱也没有再长过，体重增加了，参加体育运动，有了正常的社交生活。”哈桑在踢足球。图片来自网络哈桑脸上的皮肤像用过美颜一样。图片来自网络一些烧伤患者做过皮肤移植，取患者自己的皮肤培养成皮片再移植回去。由于烧伤会破坏深层皮肤，很多这样移植后的烧伤患者皮肤上没有毛发或汗腺，这些患者需要终生每天两次用油膏滋润移植后的皮肤。哈桑移植后的皮肤上有毛发和汗腺，不需要使用油膏。移植的效果超级好，完全是美梦成真！愿哈桑从此能享受正常的生活！2. 基因治疗+皮肤移植技术详解2.1.  EB患者能不能做普通的皮肤移植？对烧伤患者做同种异体皮肤移植已经出现很久了，为什么不用来自健康人的皮肤移植到EB患者身上来改善皮肤情况？普通的皮肤移植只是短时间覆盖患者的伤口，防止感染及患者的体液流失。经过一段时间后外来的皮肤会被人体排斥掉，患者会长出自己的皮肤。烧伤患者自身的皮肤细胞是正常的，重新生长出来以后能起到正常皮肤的功能，短期的移植覆盖能帮助患者度过危险期。而EB患者重新长出来的皮肤仍然是“坏”的，做皮肤移植没有长期效果。所以对EB患者需要用转入正常基因的自体细胞做移植，不能做同种异体移植。实际上哈桑在这次住院期间曾因皮损过于严重接受了他爸爸的皮肤移植，在移植14天后完全脱落。2.2.  怎样修复细胞中的基因缺陷？哈桑的疾病原因是LAMB3基因突变。德卢卡用一种改造过的逆转录病毒载体，把一份正确的LAMB3基因封装在病毒载体中，转入从哈桑身上提取的干细胞中。正确的LAMB3基因插入了细胞的染色体中，此后可以随着细胞的分裂而复制。转染过的干细胞的后代就有了一份正确的LAMB3基因，从而可以制造正常的层粘连蛋白332。2.3.  怎样防止基因编辑的风险？如果携带LAMB3基因的病毒载体整合到了染色体上的某个基因内部，可能会破坏原有基因的功能。如果整合的位置临近原癌基因，还可能触发癌症。为了保证外来基因尽量不整合到正常基因中，同时尽量不激活原癌基因，首先需要选择合适的病毒载体。德卢卡教授选择的病毒载体本身比较安全。他们分析了转基因之后的皮肤干细胞，发现2万多种整合模式。其中47%位于内含子中，38%位于基因间的空白区，小于5%破坏了现有的基因。这个数据说明外来基因的整合可能会产生一些问题，但问题不严重。同时他们分析了细胞培养中整合模式的变化，没有发现癌基因触发后可能出现的优势细胞群，这就间接说明没有触发癌基因。同时2006年的移植和本案例的移植到现在为止都没有发生癌症，也从事后说明这种技术安全性较高。但是理论上说这种靠逆转录病毒载体携带基因进细胞的模式不是绝对安全的。每一次转基因之后都需要评估安全性。更安全的方式是使用CRISPR编辑基因。但另一方面对很多EB患者来说，不采取治疗措施会有长期不愈合的伤口，也可能诱发皮肤癌。做移植反而癌症的风险小。2.4.  移植的皮肤能不能长期起作用？前面提过的2006年意大利的患者经过12年之后，移植的皮肤仍然完好。本例中的哈桑，在移植后4个月、8个月和21个月的时候分别做了移植皮肤的活检，都发现皮肤的结构完整，表皮真皮交界处已经得到修正。同时患者的血清中没有检测到针对皮肤基底层的任何自身抗体。最后这一点也很重要，说明因移植而增加的蛋白质没有引起人体的排异反应。同时德卢卡教授也检测了移植后的皮肤，在其中确认了有具有全克隆能力的细胞（即干细胞），并且验证了在8个月之后新的皮肤完全来自这些干细胞。这就从细胞层面说明新的皮肤具有永续更新的能力。2.5.  交界型患者的体内粘膜怎么办？交界型患者不光体表的皮肤有问题，体内的粘膜，特别是呼吸道粘膜也会受损。一些特别严重的交界型患者呼吸道的损害很严重，是一种重要的致死原因。看到这个新闻之后不少EB患者家属提出了如何治疗粘膜的疑问。遗憾的是目前这种皮肤移植的方法还不能用于改善体内的粘膜。但本案例的患者可能体内粘膜受累不重，属于中度泛发性JEB。论文中说哈桑在入院前六周情况开始恶化，原因是金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌感染。所以哈桑本身的JEB并不是特别严重，之所以发生这么严重的情况可能是因为护理有缺陷。哈桑本身的疾病不是特别严重，从论文中能看出来。首先他的突变是剪切位点突变，这种突变经常是导致相应的蛋白质数量极大地减少，而不是完全缺失。既然还有少量的蛋白质，也就能维持一部分皮肤的功能。左边是正常人，右边是哈桑移植前。绿色代表哈桑缺少的层粘连蛋白的成分。从图中能看到哈桑并不是完全缺失，而是数量特别少。图片来自论文2.6.  这种方法能不能用于其它类型的EB？理论上同样的方法也可以用于其他隐性遗传的EB亚型。但通过逆转录病毒载体把基因转入细胞的方法对基因的大小有限制，而编码VII型胶原的基因COL7A1特别长，这种方法如果用到RDEB患者中转染的效率可能会明显降低。或许应该使用更好的把正确基因转入细胞的方法。细胞经过矫正之后，培养皮片再移植回患者的方法都一样。这种移植方法只能用于体表皮肤，严重的交界型和RDEB患者体内粘膜也会受累。目前看来这种方法对严重泛发性交界型EB患者无法解决呼吸道的问题，并且很可能无法避免患者死亡。严重泛发性RDEB患者受累的粘膜主要是消化道，改善体表皮肤后即使消化道仍然有问题也能极大地提高生活质量，至少体表的伤少了以后生活自理能力增强，同时通过伤口流失的体液减少，也减少了愈合伤口需要的营养。很多RDEB患者有严重的并指。如果做分指手术后用这种方法覆盖裸露的手指和手掌，应该也能长期防止再次并指。显性遗传的EB患者不能通过转入一份正确的基因解决问题，一般显性遗传的症状比较轻，也不应该做这种伤害很大的皮肤移植。目前的研究方向是开发能使错误基因沉默的siRNA，做成药膏体外涂抹。总的来说这次的治疗是一个突破，毕竟以前还没有EB患者被“治愈”过，这次基本上算“治愈”了。这种方法应该可以直接用于其他中度泛发性JEB患者。但不能直接用于其他类型EB患者。对其他EB患者如果做皮肤移植的话，一般来说没有必要短期内做这么大面积的移植。实际上“治愈”长期不愈合的伤口对EB患者的生存已经有重大改善了。对其它类型的EB，实际上美国和欧洲现在已经有相应的临床试验项目了。可惜中国还没有。希望中国的研究人员能迎头赶上。2.7.  当前的研究是否只关注严重的EB亚型？实际上对相对不严重的EB亚型也有一些研究项目在进行，国际DebRA的网站上列出了当前在进行的各种研究，很多研究得到了国际DebRA的资助。2.8.  这次手术的费用是多少？临床试验对患者是免费的。在欧洲进行的典型的临床试验费用会超过一百万欧元。这次试验的费用估计需要几百万欧元。（这是国际DebRA的估计）2.9.  这次皮肤移植有哪些意义？首先这次皮肤移植和一般移植不同的地方在于使用了转基因的皮肤细胞。这次移植尝试了两种培养皮片的方法。一种方法是培养在塑料表面，另一种方法是培养在纤维基质上。后一种方法更简便。两种方法都成功，说明对JEB患者可以用后一种方法培养皮片。2006年在意大利做的移植，面积很小，只有0.06平方米，对患者的生活质量改善不大。这次移植的总面积有0.85平方米，并且在此后持续21个月的回访中皮肤的强度一直很高。说明培养皮片移植的方法可以用于治疗全身性的皮肤疾病。皮肤是人体最大的器官，发散一些考虑的话用基因矫正过的自体细胞做皮肤移植，或许还可以用于其它疾病的治疗。比如某些患者因为基因突变身体中缺少某种酶，这种酶需要的量很少。如果能有一块儿皮肤可以产生这种酶，或许通过循环系统分布到全身就可以极大地缓解原先的症状，相当于自身携带了药物工厂。而做皮肤移植的好处是移植物在表面，如果有癌变等不良反应，很容易观察到并处理掉。2.10.     DebRA有什么作用？蝴蝶宝贝关爱中心的英文名是DebRA，DebRA是各国EB患者组织的共同名字。本次试验的资助方包括奥地利DebRA和意大利一家区域性DebRA。创造奇迹一方面靠理想，另一方面也靠资金。有志于推动EB的研究继续前进的你，可以选择资助蝴蝶宝贝关爱中心。3. 其它写的较好的文章Nature：干细胞治疗里程碑成果—全身皮肤再生，干细胞者说突破！这一次，基因疗法只用2个月就打败了死神，药明康德

EB诊断流程：采集病史→电镜检查→免疫荧光→基因检测→回顾分析为何需要基因诊断？          基于基因突变位点的EB诊断有利于：          明确疾病的病因          准确判断疾病发展和预后北京大学第一医院皮肤性病科林志淼          确定EB患者的护理方案          确定患者EB的遗传方式          为患者家庭提供产前诊断          为今后基因治疗奠定基础          更好认识EB的发病机制透射电镜免疫荧光          验证裂隙位置：IV型胶原抗体          确定缺陷蛋白：各种结构蛋白抗体基因诊断•        PCR-DNA测序方法•        诊断金标准•        确定基于突变位点的最终分型基因诊断须注意事项•        尽量提供详尽病史，特别是婚育史（近亲？）•        血样采集尽可能全面，包括所有患者及家系相关健康人•        采血每人需要2管，放置在EDTA抗凝紫色管，可常温保存2周，可进行快递•        患者尽可能提供皮肤组织标本•        基因检测需等待荧光和电镜结果，因此通常结果会比较慢（平均2个月）•        基因检测存在无法得到结果的风险，甚至结果无法判定的可能性

牛奶咖啡斑影响美观，特别是长在暴露部位的牛奶咖啡斑。对于牛奶咖啡斑，目前最有效的治疗办法仍然是激光治疗，常用的激光包括调Q激光532nm、694nm、755nm和1064nm的激光，以及现在最新的皮秒激光（picosure的755nm和picoway）。尽管治疗手段较多并且“武器”先进（比如皮秒级别激光能在10-12秒发射出高能量激光击碎黑色素颗粒及细胞），但是治疗效果差别很大且复发率较高。据报道，各种激光治疗牛奶咖啡斑的满意率从20%到75%不等。除了不同激光仪器和不同操作者经验会导致治疗效果差别较大以外，治疗效果差异明显的一大部分原因是牛奶咖啡斑本身差别导致的。除去引起咖啡斑的不同基因突变可能会导致不同的治疗效果以外（比如NF1基因突变导致的牛奶咖啡斑大多数治疗后都容易复发），咖啡斑的大小和形状可能也是影响咖啡斑治疗效果的一个很大因素。通常情况下，小面积咖啡斑的治疗效果会比大面积的咖啡斑治疗效果更好。此外，根据北京大学第一医院皮肤科激光治疗中心的经验，以及皮肤科顶级杂志JAMA Dermatology的最新一篇文章报道，判断咖啡斑激光治疗效果的另一个非常重要的因素就是咖啡斑形状和边缘。通常而言，咖啡斑形状规则，边缘光滑的，激光治疗效果较差；而咖啡斑形状不规则，边缘锯齿状或者呈凹凸不平的海岸线，治疗满意度往往很高。因此，神经纤维瘤病相关的牛奶咖啡斑，激光治疗效果是不佳的，不是很建议患者过度尝试（浪费钱财且容易出现色素减退或者瘢痕反应）。而生理性咖啡斑往往治疗效果会比较好，如果长在暴露部位，建议可以考虑进行治疗。图1 边缘规则的牛奶咖啡斑经3次激光治疗后（效果不佳）图2 边缘不规则咖啡斑治疗后效果满意北京大学第一医院皮肤科激光美容室实力强大，拥有调Q532nm、694nm、755nm、 1064nm激光，以及赛诺秀（Cynosure）的皮秒755nm激光（picosure），满足各种色素性皮肤病以及咖啡斑的治疗。

北京冬天干燥寒冷，阳光弥足珍贵，衣服和被褥拿出去暴晒的机会减少，加上洗澡次数减少，这时一些以皮肤角质蛋白为食的小寄生虫就容易在我们贴身的衣物和被褥大量寄生。我们门诊全身瘙痒来诊的患者也明显增多。 出专家门诊的时候经常能看到这样情况，年纪较大的老人，全身皮肤瘙痒，夜间为著，反复看过很多医生，按照湿疹或者乏脂性皮炎久治不愈。家中老伴和小孩看病中也跟着全身搔抓不舒服，仔细一查，患者手腕、指缝、肚皮薄嫩处、大腿跟可以见到孤立小丘疹，用皮肤镜仔细看还能看到中间有个小眼，有些地方被反复搔抓成结节状大疙瘩。让患者到化验室一查，就能查到很多的小疥虫和虫卵。这就是疥疮。用上硫软膏，一周内痊愈。 再此提醒大家，如果家中有长期卧床老人，特别是在医院，养老院住过或者请保姆护理，按照湿疹久治不愈，家里其他人也有瘙痒表现，一定警惕疥疮，不能按照湿疹治疗，否则越来越重

    本病系以皮肤色素增生、天鹅绒样增厚、角化过度、疣状增殖为特征的少见皮肤病。非恶性者可见于出生时、青春期和成年早期发病。恶性者主要见于老年人，大多和胃癌有关。病因及发病机理北京大学第一医院皮肤性病科林志淼可能与一种在细胞受体水平上刺激角质形成细胞和真皮成纤维细胞的细胞因子水平升高有关。主要为对胰岛素的抵抗，即胰岛素受体前抵抗（如缺乏胰岛素或有胰岛素抗体）；受体抵抗（如胰岛素受体数量减少或胰岛素与受体结合减弱）；受体后抵抗（异常信号传递，如酪氨酸酶受体未被激活）。这些抵抗有的与基因遗传素质有关。肿瘤分泌产物具有胰岛素样活性，作用于细胞受体水平，可能为恶性黑棘皮病的病因。已知肿瘤组织中表皮生长因子（EGF）受体增加及转化生长因子-a（TGF-a）着色显著，该二物质相互作用，能使角质形成细胞明显增殖而引发本病。此外，也可由作用于细胞受体水平的其他因素如药物（烟酸、己烯雌酚等）或自身免疫现象促发本病。临床表现皮疹初起为色素沉着、干燥、皮肤变粗，以及呈灰棕或黑色，明显增厚，表面可有小乳头状隆起如天鹅绒状，进而皮纹加深，呈乳头瘤状增生。好发于面、颈、腋、背、外生殖器、腹股沟及其他皮肤皱折处如乳房下、腋窝等。本病分八型，各型皮损基本相同，唯严重程度、受侵范围有所区别。严重病例皮损几乎可累及全身，并可有掌跖皮肤增厚。（一）         良性黑棘皮病  为罕见的遗传性皮肤病。发生于新生儿或幼儿期，有家族倾向，开始皮损为单侧性，病变较轻，四肢远端不受累。口腔黏膜见细的皱折，似天鹅绒状，病程进展缓慢，青春期后皮损停止扩展，保持稳定或消退。本型与多发性黑素细胞痣有关，为不同表型外显率的常染色体显性遗传病。（二）         肥胖性黑棘皮病  以往称假性黑棘皮病。为本病最常见的一型。男女均可发病。多见于25-60岁者。黑皮肤肥胖者好发。皮损多见于皱折部位，以腋窝、腹股沟、阴唇多见。大腿内上方或大阴唇可见不规则色素斑，随着体重下降，皮损可完全消退。但色素持续存在。（三）         症状性黑棘皮病  本型为某些综合征的一种皮疹表现，在A型、B型综合征及其他综合征中出现。1.         A型综合征  发生于有男性化体征或生长过速的年轻妇女，也称为HAIR-黑棘皮综合征、高雄激素血症、胰岛素抵抗的黑棘皮病。有些可有多毛和多囊卵巢，也可有肢端肥大、阴蒂肥大和肌肉痉挛。本型有家族性，多见于婴儿或儿童期患黑棘皮病的黑人妇女。男性也可发生。R-M综合征、假性肢端肥大综合症或矮妖精综合症者也可由本病临床特征。2.         B型综合征  发生于患有自身免疫性疾病(包括循环抗胰岛素受体抗体)的中老年妇女，平均发病年龄为39岁。黑棘皮病表现轻重不一，可伴有系统性红斑狼疮、硬皮病、sjögren综合征、混合结缔组织病、白癜风或桥本甲状腺炎。但多数仅有免疫的实验室异常，如白细胞减少、高滴度抗DNA抗体。3.         Hirschowitz综合征  本征包括儿童期的家族性完全性神经性耳聋、进行性周围感觉神经脱髓鞘、胃窦部蠕动消失、回肠和低位空肠多发性憩室，可出现广泛的黑棘皮病。病因不明。4.         脂肪营养不良伴黑棘皮病（Lawrence-Seip综合征）  本征除有黑棘皮病外，并有泛发性完全性皮下脂肪缺乏，具有严重的胰岛素抵抗。此外，黑棘皮病伴发的其他综合征尚有：肝豆状核变性（Wilson病）、Alströn综合征、Crouzon综合征、Capozucca综合征、Costello综合征、Rud综合征、Bloom综合征等。（四）         恶性黑棘皮病  皮损常由肿瘤诱发。皮疹发展迅速而严重，可累及四肢，色素更显著，有掌跖或广泛的角化过度。指甲脆裂易碎或起嵴。毛发可以脱落。眼及唇周围可见疣状或乳突瘤状增殖。本型男女发病相等，好发于中老年者，儿童偶见。几乎均伴发内脏癌，大多为腺癌，其中胃癌最多，其次是胰腺癌、肝胆管癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌或肺癌。皮损与肿瘤关系密切。皮损严重时肿瘤增大，肿瘤切除后皮损可减退或暂时消失。Curth等报告皮损与肿瘤同时发生者占61%。最近报告大部分病人黑棘皮病先于肿瘤者。本病可与其他三种内脏恶性肿瘤皮肤标志性疾病即Leser-Trelat综合征、鲜红色皮肤乳头瘤和掌跖高度角化伴发。（五）         肢端黑棘皮病（肢端异常黑棘皮病）  本型多见于黑皮肤。好发于手、足背部，表现为天鹅绒样角化过度，伴有色素。一般全身健康情况良好。（六）         单侧性黑棘皮病  可能为痣样黑棘皮病。本型被认为是一种不规则常染色体显性遗传病。常发生于出生时、儿童期或青春期，可能为良性黑棘皮病的早期表现。但大多数为持续单侧发疹，可逐渐扩大，经一段时间后可保持稳定或自然消退。（七）         药物性黑棘皮病  本型致病药物系统给药的有皮质类固醇、烟酸、雌激素如己烯雌酚、垂体浸出物、胰岛素和三嗪苯酰胺、甲睾酮、口服避孕药及梭链孢酸等。局部外用梭链孢酸可引起黑棘皮样皮损，局部注射胰岛素也可引起局限性黑棘皮病。病理变化表皮中度角化过度及乳头瘤状增生。典型病变乳头似指样向上凸出，乳头间凹陷处有轻度或中度棘层肥厚，并充满角质，而乳头顶部及侧面基层变薄，皮嵴明显。基底细胞层色素增生。真皮可见黑素细胞。血管周围有少量淋巴细胞浸润。诊断及鉴别诊断临床具有典型色素性棘状突起性皮损、角化过度和一定的好发部位，诊断不难。各型之间的鉴别见下表。各型黑棘皮病鉴别表型别遗传因素发病年龄性别伴发疾病临床表现良性黑棘皮病常染色体显性婴儿及儿童女>男无皮疹轻，很少侵及四肢、黏膜，青春期后缓解肥胖性黑棘皮病无成人男女相等肥胖、黑皮肤者皮疹可见于任何皱折处并见皮赘症状性黑棘皮病取决于综合征的遗传类型婴儿、儿童及成人男女相等A型和B型综合征及其他皮疹轻，很少侵犯四肢和黏膜，常伴其他综合征表现恶性黑棘皮病无成人任何年龄男女相等内脏恶性肿瘤皮疹严重，四肢、黏膜常受累，色素深，常有瘙痒肢端黑棘皮病无成人男女相等无皮疹局限，好发于手、足背部单侧性黑棘皮病不规则常染色体显性婴儿、儿童及成人男女相等无皮疹像痣样，单侧分布药物性黑棘皮病无任何年龄男女相等无皮疹轻，停药后可完全消退混合型黑棘皮病无任何年龄男女相等常与恶性黑棘皮病伴发二型特征的同时存在预防及治疗对恶性黑棘皮病，必须积极探查内脏恶性肿瘤，给予手术切除。对良性型者一般不需要治疗，若皮损引起美容缺陷者，可做美容手术。假性肥胖性者，纠正肥胖，体重恢复正常后，皮疹大都能自然消退。药物性者停用致病药物后皮疹会痊愈。对症状性者，伴有胰岛素抵抗的A型综合征，应治疗高胰岛素血症和雄激素过多症。胰岛素样生长因子Ⅰ治疗某些严重的胰岛素抵抗者有效。口服避孕药也可使黑棘皮病缓解。应用苯妥英钠可治疗A型综合征肌肉痉挛。对B型综合征应治疗相关的自身免疫性疾病。局部可外用角质松解症或足叶草脂。0.1%维A酸凝胶每日2次，治疗两周后可使皮损改善。口服赛庚啶对恶性黑棘皮病可能有效，其机理是抑制释放的肿瘤产物。食含有鱼油的食物也可改善本病。

神经纤维瘤病是一种肿瘤易感性疾病，肿瘤的发生除了受到自身基因的影响以外，还受到很多外界因素（比如环境污染、过度酗酒抽烟、过度劳累或者精神压力太大等）的影响。因此，神经纤维瘤病的疾病严重程度很难仅凭检测出的NF1基因突变位点精确预测，即使同一家族中的神经纤维瘤病患者的疾病严重程度也可以有明显差别。但是总体而言，如我之前一篇科普文章所述（参考“神经纤维瘤病，它从哪里来，要到哪里去，我该怎么办？”），神经纤维瘤病的严重程度多数情况下是：无义突变（包括移码突变）>剪切位点突变>错义突变。其中最严重的一种突变类型是NF1基因的大片段杂合缺失（需要用MLPA方法才能检测出来），会在儿童期甚至婴儿期就出现多发皮肤神经纤维瘤体，面部畸形，智力受损，心血管畸形，关节及骨骼明显畸形，以及早发恶性肿瘤等。还有两个特殊的NF1基因突变位点，可以导致较轻的临床表型。其中最轻的一个突变位点是NF1的c.2970-2972 delAAT（p.Met991del或p.Met992del，不同转录本相差一个氨基酸）。这个突变位点几乎肯定不会出现皮肤瘤体和丛状神经纤维瘤，利氏结节也极少出现，并发症发生率很低，患者主要表型为多发牛奶咖啡斑以及腋窝和腹股沟的雀斑。另外一个突变位点是NF1基因的1809位氨基酸的错义突变（即NF1基因的第1809位氨基酸由原本的精氨酸Arg变成另一个氨基酸），包括p.Arg1809Cys、p.Arg1809Leu、p.Arg1809Pro、p.Arg1809Ser、p.Arg1809 Gly。这些NF1的1809位氨基酸错义突变的突变位点，往往不会导致皮肤神经纤维瘤体，或者仅有少量瘤体，不会出现丛状神经纤维瘤，但是患者可能会出现面容粗糙、大头畸形、身材矮小、肺动脉狭窄、认知或者学习困难等表现。总体而言，出现肿瘤或者恶性病变的可能性要远低于其他典型1型神经纤维瘤病的患者。所以，如果最终检测到的NF1突变位点符合上述两种情况，那略微可以安心一些，至少多发的皮肤瘤体的可能性很小，严重并发症和恶性肿瘤的发生率也会明显降低，患者表现会比较轻。

患者咨询：我家鱼鳞病大概从我奶奶的爸爸开始，奶奶没病。奶奶生的两个儿子有病(包括我爸)，三个姑姑没病。爸爸生了我和我姐两个女儿，我们无症状。姐姐生了两个儿子，大儿子很严重，生下来就脱皮，目前很严重，小儿子目前一岁，暂没症状。我生了一个女儿，现七岁，小腿处有小块鱼鳞状皮肤。这是性连锁鱼鳞病吗，为什么女儿包括堂姐家的孩子症状轻微？我的回复：从家族史来看，这个家庭患的确实有可能是性连锁鱼鳞病。她的父亲生的两个女儿都未患病，她姐姐的大儿子有很严重的鱼鳞病，有点像我们常说的隔代遗传。但所谓的隔代遗传不是真的隔代，而是男性把这个致病基因传给女性，女性是携带者，即有这个致病基因也不表现出疾病，但这个女性再生男孩就有可能得这个病。这个家族的患病情况很可能是性连锁鱼鳞病，她和姐姐从父亲那里继承的X染色体应该都带有致病基因，所以她俩肯定是携带者，因此她姐姐生的男孩有50%的概率患病。性连锁鱼鳞病，女性是不会患病的，但是咨询者的女儿有轻度的小块鱼鳞病样的皮肤，有可能只是寻常型鱼鳞病的表现，而不是性连锁鱼鳞病。因为性连锁鱼鳞病不会是局限性的表现，而是全身泛发的污秽色的鳞屑。这里可能是她或丈夫同时携带有寻常型鱼鳞病的致病基因，导致女儿有轻度症状，但肯定不是性连锁鱼鳞病，只是寻常型鱼鳞病和性连锁鱼鳞病在这个家族中，恰好交叉出现。但是，如果她再生下一胎，就得看是男性还是女性，如果是女性只会是携带者，不会表现出性连锁鱼鳞病，如果是男性就有50%的概率，像姐姐的大孩子一样，有可能会表现出比较严重的性连锁鱼鳞病。通常来说，基因检测建议最好取到所有亲属的血样，做出来的准确性更高。对于这个家族来说，肯定需要的是她爷爷奶奶的血样（如果还健在的话），父亲的兄弟姐妹，还有她和她姐姐，以及姐姐的大儿子和她的女儿都可以搜集。家庭的血样越齐全，基因检测做出来的结果越可靠。搜集血样后，我们首先在患者血样中检测基因出现缺陷的位点，比如可以从姐姐的大儿子，或者从她的爸爸血样中检测性连锁鱼鳞病相关的STS基因突变情况；检测完成后，我们再扩展检测家庭中的其他相关成员基因的突变位点，做基因分型判断，比如她跟她姐姐，之后就知道她和她姐姐有可能是携带者；同时这个基因分型也会提示她的女儿有没有可能也携带了致病基因，因为她女儿也有50%的概率携带这个致病基因。在这个基础上我们再为她提供产前诊断，如果她下一胎怀的确实是男孩的话，就要在怀孕期间从绒毛膜或者羊水中提取DNA，通过分析DNA中是否携带家族STS致病性基因的突变位点，可以判断这个孩子会不会遗传到跟他父亲一样的性连锁鱼鳞病。如果在孕早期确定孩子是女性的，那至少暂时可以放心，肯定不会遗传这个疾病，最多为致病基因的携带者，拿到这样的结果就可以完全放心生育；如果是男性，而且基因检测告知胎儿STS基因是正常的，没有遗传到家族致病基因突变位点，就可以放心生育，不会患病。

鱼鳞病是一组常见的皮肤病，临床上可分为寻常型鱼鳞病、性连锁鱼鳞病、先天性大疱性鱼鳞病痒红皮病、板层状鱼鳞病以及罕见的鱼鳞病综合征等多种类型，绝大多数鱼鳞病是遗传性疾病。如果怀疑得了鱼鳞病，或者曾经被诊断为鱼鳞病的患者，就诊检查有什么注意事项呢？林大夫指出，鱼鳞病的共同特点是全身皮肤或者局部皮肤出现犹如鱼鳞样不易脱落的角化性鳞屑，是一种皮肤角化过程出现异常的疾病。不同类型鱼鳞病的临床严重程度可以差异极大，从最轻的表现为小腿胫前皮肤季节性干燥脱屑的寻常型鱼鳞病，到严重可以导致婴儿死亡的火棉胶样婴儿，或并发神经系统、眼睑外翻、肢体发育障碍的重症鱼鳞病患者。临床上如何早期、准确地做出鱼鳞病类型的诊断、判断鱼鳞病的严重程度和并发症，对于治疗的选择具有重要的意义。同时，由于鱼鳞病是遗传性疾病，家族中很有可能会有多名患者，或者相关家庭成员的后代可能会遗传到此类鱼鳞病，如何来判断后代的风险，并且进行相关检查和干预，避免家族中再次出现类似疾病的患儿，也是我们所有患者和家属最迫切关注的话题。治疗方面，尽管遗传性鱼鳞病目前多数都无法彻底根治，但若能早期准确地判断鱼鳞病的类型，并且根据病情及可能的并发症进行疾病治疗方案的选择，是完全可以有效地对鱼鳞病进行控制的。同时，鱼鳞病患者的长期治疗中非常注重润肤和保湿，如何根据分型以及不同的季节条件选择不同用药，从而达到缓解皮肤角化和鳞屑症状，进而最大程度改善鱼鳞病患者生活质量，也是我们的患者最关心的话题。林大夫表示，问诊鱼鳞病时一般会详细询问患者的发病年龄，疾病发展的经过，皮疹分布的部位，鳞屑的颜色、厚度，并发的瘙痒程度，以及其他内脏器官或者系统是否受累的情况，同时，详细的家庭成员发病情况及是否存在近亲结婚，对于疾病分型的判断也是十分重要的，在咨询林大夫的时候务必尽量提供这些有用的信息，以方便林大夫准确、快速判断病情，并指导您的下一步诊治。很多鱼鳞病患者需要口服维甲酸来控制，这类药物应该如何选择，口服维甲酸有哪些副作用，对于以后生育存在什么样的影响，以及对于小孩骨骼发育的影响程度如何，林志淼大夫都有丰富的经验和完整的药物调整及副作用监控的方法。详细事宜可以根据情况与林大夫进行深入交流。对于有生育要求的患者，更需要积极寻找疾病原因。重症鱼鳞病患者或者后代有再发鱼鳞病风险的人群，可以通过基因检查明确导致鱼鳞病的基因突变位点，已知突变位点后可在怀孕18-20周左右进行羊水穿刺及产前诊断，这对于预防后代患病很有帮助。做基因检查需要相关家庭成员抽血测定，具体抽血的相关事宜及注意事项可以与林志淼大夫联系。

作为一名医生，最大的价值在于从病人各种临床症状中精准判断出疾病的病因和诊断，从而选择正确治疗方案，并避免相同诱因防止疾病再发。对于临床医生而言，发热待查的诊断过程是最考验临床水平。特别是对于儿科医生更是难上加难。一个只会哭并且拒绝穿任何白色衣服陌生人体检的婴幼儿，如果出现发热，准确诊断的难度不亚于解高考数学的最后一道题。有这样一群宝宝，出生不久后爸妈就发现反复出现低热，吃美林或者布洛芬混悬液等退烧药退热效果不好，有时家长担心是因为着凉，赶紧给孩子多加衣物多盖被子，发现烧却越来越高，甚至达到40度。儿科医生按照感染给各种抗生素（头孢、阿奇、阿莫西林等），甚至各种中草药抗病毒治疗，效果都不好。索性不管它，又可以自己退下来。但是天气一热，孩子哭闹之后体温很快又高上去。在儿科会诊的时候我遇到过好几个这样的宝宝。如果注意到一个细节，那么诊断就会缩小到很窄的范围内，那就是孩子退烧的时候，从来没有出过汗。孩子在热退的时候如果完全不出汗，是很不正常的，如果多次热退都没有任何汗液，平时孩子哭闹或者在炎热的环境中也看不到出汗现象，那要高度怀疑孩子有无汗症。如果孩子还有很明显的毛发稀疏（当然1岁以内不太好判断，因为有些孩子在婴儿期毛发就比较稀少），以及反复严重的湿疹的话，就要高度怀疑有少汗型外胚叶发育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia）的可能性。如果是1岁以上的孩子，没有牙齿的话，就可以直接确诊是少汗型外胚叶发育不良了；如果是6个月以下的孩子，可以做个牙胚的X光片检查，如果查出牙胚明显减少（比如只有4个），也可以确诊是少汗型外胚叶发育不良（图1）。出汗是人体重要的一种体温调节功能，也是一种进化优势，大多数动物并没有汗腺，比如狗狗天热的时候就只能吐舌头来散热，很大程度限制了狗在高温环境中的运动能力。如果人体不能正常出汗，体内产生过多热量不能被汗液蒸发带走的话，那体温就有可能会增高，出现发热。有人说，我平时也很少出汗啊，怎么就不发烧。这是因为出汗少不等于不出汗，有些人因为交感神经兴奋性没那么高，平时不易出汗，但是在高热或者剧烈活动下，还是可以出汗的；此外，成人和儿童不一样，成人的代偿能力很强，基础代谢率没有婴幼儿高（婴幼儿心率明显快于成年人），因此婴幼儿如果出汗少，很容易在炎热环境中、剧烈哭闹或者活动下，以及过厚的衣物包裹中出现发热。外胚叶发育不良指的是人体的毛发、甲、牙齿和汗腺四种皮肤附属器（暂且把牙齿也包含到皮肤附属器中，有争议）中的两种或两种以上组织出现缺失或者明显发育异常。少汗型外胚叶发育不良是其中最常见的一种类型，主要表现为牙齿的缺失或者仅有四颗楔形齿（图3）；出汗少或者无汗导致婴幼儿期反复不明原因高热；毛发稀疏；以及因为皮脂腺及睑板腺发育不良，导致皮肤油脂分泌下降，从而出现严重的湿疹或者特应性皮炎（图2）。基因突变是本病的发病原因，目前几乎所有类型的外胚叶发育不良都可以通过基因检测来精确诊断，在基因检测基础上，可以准确判断家庭成员中各个成员的子代（孩子）遗传的概率，并通过性别选择或者产前诊断来避免遗传给下一代。此外X-连锁少汗型外胚叶发育不良目前已经有可以治疗药物（胎儿期），并且临床实践中获得成功（Edimer制药公司的Fc-EDA药物）。希望医学和科技的进步能够帮助可怜的少汗型外胚叶发育不良尽快摆脱疾病困恼，酣畅淋漓地出汗。图1. 我院儿科病房反复发热小患儿，注意毛发稀少及头皮湿疹表现图2. X-连锁少汗型外胚叶发育不良，注意毛发稀疏，嘴唇突出伴严重湿疹，图3. 牙齿缺少伴楔形齿

古近代的文人骚客，经常因为练字撰文过于专心，误将墨水当成茶水或者调料吃进肚子却浑然不觉（图1）。满口含墨的样子也是满腹经纶的最直观的体现。图1. 王羲之吃墨（口中含墨腹内有货的代表）然而，医学上也有一组“口中含墨”的疾病（图2），有些确实也提示“腹内有货”，即肚子里面胃肠道中有息肉或者肿瘤，比如家族性黑斑息肉综合征（家族性粘膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病，Peutz-Jeghers综合征或PJ综合征）。这组疾病中，口中所含的“墨”实际上是皮肤的黑色素沉着斑，通常也叫皮肤黑子（lentigines）。这样一组以口周或口腔里面黑色色素沉着斑为主要表现的疾病，外观有时十分相似，实际上内在的临床表现却千差万别，有些会伴有胃肠道多发息肉，导致肠套叠和/或严重肠出血，有些会合并多发内分泌异常或者心脏粘液瘤，也有些仅仅是皮肤表现不合并任何内脏系统异常。本文将教您如何从皮肤的黑斑的细微差别中正确分辨出这些疾病，从而根据疾病的特点制定并发症的监测和治疗方案。图2. “口中含墨”的疾病，口唇及周围皮肤多发性黑子1.家族性黑斑息肉综合征（PJ综合征）：这是一种由于STK11基因突变导致的遗传性疾病，典型表现为出生不久后出现口唇粘膜、肛周、掌跖部位黑斑。该疾病“口中含墨”的特点是唇红及周围皮肤、口腔颊粘膜、硬腭、牙龈都可以有色素沉着斑，多数患者可以出现鼻部、鼻周、眼睑周围、肛周、手掌和足底多发黑斑（图3-5）。黑斑可以在青春期后开始减淡，大部分患者在30岁左右唇部及口周的黑斑可以完全消退，但口腔粘膜黑斑持续存在。家族性黑斑息肉综合征的患者是这里面唯一“腹内有货”的，患者通常会在8-10岁开始出现胃肠道息肉（图6），可见于从胃部到直肠的所有胃肠道内，甚至是泌尿道中，但通常以小肠息肉为最多见，息肉可以数个到数十个，直径在0.5cm到5cm甚至更大。肠息肉最常见的症状是肠套叠（通常以急腹症即急性不能缓解的腹痛为表现），其次为肠出血，通常在做大便常规检查时候可以发现隐血。长期出血可以导致严重贫血。胃肠息肉需要定期进行肠镜检查，监测是否有恶变情况，必要时可以直接进行息肉切除。此外，本病患者出现恶性肿瘤，特别是胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤风险明显增高，需要定期随访监测，避免出现严重后果。图3-5. PJ综合征典型口唇、颊粘膜及手指黑斑表现图6. PJ综合征小肠多发息肉  2.劳吉尔综合征（Laugier-Hunziker综合征）：这个疾病的皮肤表现和家族性黑斑息肉综合征十分相似，都是以口唇及口腔粘膜黑斑（口中含墨表现）为主要表现，同时会出现手掌、足底及甲的黑斑（图7-10），不仔细检查与家族性黑斑息肉综合征几乎无法区分。不过，其实这两个疾病从皮肤表现上还是有细微区别的，包括：1）劳吉尔综合征一般成年后才发病，而家族性黑斑息肉综合征多数在婴幼儿期就开始出现色素斑；2）劳吉尔综合征的色素斑一般不会累及口周皮肤，多数以唇红为界限；而家族性黑斑息肉综合征口周、鼻周、眼周出现黑斑十分常见；3）劳吉尔综合征可以出现甲黑线或者甲母痣（图 ），这在家族性黑斑息肉综合征几乎不会见到。仔细询问和检查，发现这些细微的差别可以避免不必要的有创检查。因为劳吉尔综合征是典型的腹内“没”货的疾病，这是一种良性的色素异常性疾病，不会伴有肠息肉。临床上很多医生不能正确认识劳吉尔综合征和家族性黑斑息肉综合征，从而让所有“口中含墨”的患者去进行十分痛苦的肠镜检查，以了解是否“腹内有货”（是否有息肉），很多情况下是没有必要的。图7-10. 劳吉尔综合征典型口唇、、粘膜、手指、甲黑斑表现，注意纵行黑甲以及唇外皮肤无色素斑  3.其他疾病：包括色素性扁平苔藓、Carney综合征、豹斑综合征等。色素性扁平苔藓可以出现口唇及手部色素沉着斑，不过以片状色素斑而非点状黑子为表现，并且色素斑通常呈紫褐色（图11）。Carney综合征的黑斑可以累及唇部及口腔粘膜，但是通常以眼周、结膜及外生殖器为重，内眦聚集出现多发黑斑是Carney综合征的典型表现（图12-13），该病患者通常合并多发内分泌肿瘤，以及致命性的心脏粘液瘤，须早期诊断并尽早治疗。豹斑综合征（LEOPARD综合征）黑斑多且泛发，累及整脸及上身部分（图14）。患者多数会合并耳聋、眼距增宽、肺动脉狭窄、身材矮小等并发症。图11. 色素性扁平苔藓口周紫黑色斑片图12-13. Carney综合征眼周、内眦及外阴典型黑斑表现图14. 豹斑综合征正确对“口中含墨”的口唇黑斑患者进行诊断具有十分重要的意义，不仅可以避免没有必要的各种肠镜的检查。也可以为真正“腹内有货”的家族性黑斑息肉综合征患者制定合理的随访和各种并发症的监测方案，避免出现严重肠套叠或者肠出血症状，尽早防治可能并发的各种恶性肿瘤。此外，当由于各种原因临床没有办法做出正确诊断的时候，基因检测是一种最精确的诊断方法。北京大学第一医院皮肤科常规可以开展家族性黑斑息肉综合征的STK11基因检测，可以帮助患者精确诊断或者排除家族性黑斑息肉综合征，为患者合理制定监测及治疗方案，避免家族再次遗传类似疾病。

这是一个在我们科进修过的医生求助我的病例，患者是一个60岁的老年男性，双足突然出现对称性角化斑块，位于足跟及足底部位，角化斑质硬，疣状凸起，犹如干涸龟裂的田地，没有任何自觉症状，持续有半年时间了。我叮嘱这位医生，要给患者进行肺部影像学检查及胃镜检查。患者第一次胃镜及肺部影像学检查并未发现异常。一个月之后，该医生告诉我，由于家属不放心，进行了第二次胃镜检查，发现了早期胃癌。至此，这位患者诊断明确，叫做副肿瘤性肢端角化（“副”就是伴有的意思），也叫Bazex综合征。患者的足底角化是胃癌导致的，肢端角化也是体内胃癌的一种外在表现。所以，皮肤科医生如果临床水平好，经常能够从很不起眼的、甚至没有任何不适症状的细小皮损中发现体内的大问题，比如恶性肿瘤。该例患者早期胃癌正在进行积极治疗，因为发现早，估计预后会非常好。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼在此提醒大家，如果您或者家里的老人，在短期内突然出现手足异常的角化，也就是皮肤突然增厚、凸起、指甲发红变形，出现如银屑病一样的皮损，没有任何症状，需要及时就医，有些情况是体内肿瘤的一种表现。尽早发现确实可以明显改善肿瘤预后，甚至完全根治早期的肿瘤。以后我还会陆续给大家介绍一些“副”肿瘤性皮损，小皮科也有大智慧，可以早发现大问题，为大家的健康保驾护航。

很多神经纤维瘤病的病友或者家属都在网上看到过这则消息“FDA授权司美替尼孤儿药资格，用于治疗神经纤维瘤病”。这个消息究竟是否真实呢？神经纤维瘤病终于有药可以治疗了？神经纤维瘤病可以治愈了吗？我是否能用上这个药呢？北京大学第一医院皮肤科林志淼医生带您来一一解开这些疑问。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼首先可以确定地告诉大家，这则消息是真实的。司美替尼应该是近年在神经纤维瘤病的治疗里面最有希望的一个药物，而且是迄今为止效果最好的一个药物。2016年发表于新英格兰医学杂志（世界上最顶级而且也是最权威的临床医学杂志）的一篇文章，来自于美国国家癌症研究所的一个1期临床研究，主要针对1型神经纤维瘤病的患者。研究使用了小分子靶向肿瘤治疗药物司美替尼（Selumetinib，来自阿斯利康的一种药物）治疗1型神经纤维瘤病患者的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma），总共24位患者，平均疗程大概在30个月左右。结果还是十分鼓舞人心的，大概71%的（24位患者中有17位）患者出现了瘤体超过20%的减小。同时，不良反应相对较轻，多数仅出现痤疮样皮损、胃肠道不适反应，以及肌酸激酶的升高，有一例患者出现眼部损害。我们来看看其中一例的治疗效果图片吧：图1. 一例1型神经纤维瘤病患者使用司美替尼之后肿物明显消退（来自新英格兰医学杂志）既然这个药物这么有效果，那么是不是神经纤维瘤病已经是可以治愈的疾病了呢？是否所有的1型神经纤维瘤病患者都可以用这个药物治疗了呢？实际上不是的。我们需要注意到下面几个重要的细节。第一，这篇临床研究治疗的主要是1型神经纤维瘤病中的一种病症，就是丛状神经纤维瘤。丛状神经纤维瘤和1型神经纤维瘤病是什么关系？丛状神经纤维瘤又有什么特点？为何被挑选为1型神经纤维瘤病的主要治疗对象呢？实际上是这样的，我们平时看到的神经纤维瘤病的表现，特别是从网上看到很多大量瘤体的惊悚的照片，实际上多数都是皮肤神经纤维瘤，这些瘤体一般都在浅表的皮肤表面。虽然皮肤神经纤维瘤十分影响外观，但是实际上这些都是良性而且是惰性的肿瘤，尽管随年龄增长皮肤神经纤维瘤体的数量会逐渐增多，但是这些瘤体到了一定大小（多数在黄豆到核桃大小）就不再增大，基本上不影响机体或者器官功能，而且绝大多数终身不会有恶变的风险。然而，丛状神经纤维瘤却完全不一样，虽然在皮肤也能观察到瘤体，但是这种瘤体一般是浸润性（不是往皮肤外面生长，而是往深部的筋膜、肌肉、器官甚至骨骼生长），而且多数逐年增大，如这篇文章所述，最大的可以达到接近9公斤大小。逐渐增大且浸润性生长的丛状神经纤维瘤多数会破坏下面的肌肉组织、骨骼组织甚至内脏器官，导致外观和骨骼畸形（如上图治疗前患者，左下肢、臀部和脊柱畸形），并且因为神经受损，会伴有严重的疼痛、感觉异常（比如火烧感、蚁爬感或者电击感）。同时，有一部分丛状神经纤维瘤病会有恶变的可能性（终身恶变率大概在30-40%），恶变为恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST）。丛状神经纤维瘤一般在出生不久就有，之后逐渐生长，多数在3岁左右瘤体就比较明显并且易于被发现。通常而言，丛状神经纤维瘤多数会在表面合并有不规则的大面积咖啡斑（注意和普通的神经纤维瘤病的咖啡斑不一样，面积更大，颜色更深），表面可以合并多毛，皮肤表面变得不平坦不光滑，触摸可以发现条索状、硬块状或者质软的肿物。如果临床不能确定，还可以通过皮肤B超或者核磁来帮助诊断，其中核磁检查对于诊断尤为重要，并且可以比较客观评估瘤体大小，方便以后随访观察瘤体生长情况以及是否有恶变的表现。图2.典型的丛状神经纤维瘤，注意上面合并不规则、色深咖啡斑。第二，肿瘤消退仅20%，为何还是最有希望的治疗药物？如上所述，丛状神经纤维瘤是一种逐年增长的瘤体，并且有恶变的风险，如果用药之后，皮疹可以缩小，没有增大，即使没有完全消退，也是非常鼓舞人心的结果。也就是说，如果丛状神经纤维瘤能尽早发现，长期使用药物控制，很可能不会出现上面说的压迫症状和一系列并发症，并且可能可以控制终身不恶变为恶性外周神经鞘瘤。因此，这个结果还是非常鼓舞人心的。不过，需要注意的是，如果司美替尼停用，瘤体还会缓慢开始增大，因此虽然有希望，但是如果要长期控制，可能还是要很长时间甚至终身用药的。此外，既往在丛状神经纤维瘤已经尝试过多种药物，包括雷帕霉素、伊马替尼（没错，就是你们看到的“我不是药神”里面那个神药的原型），效果都远不如司美替尼好。第三，这是一个1期临床实验，通常一个药物要批准用在某个疾病治疗，是需要通过3期的临床观察，据说这个药物治疗丛状神经纤维瘤的2期临床已经启动（当然是在美国），乐观估计在美国上市估计是10年左右的时间吧。国内估计会更迟一些，这是没有办法的。那么司美替尼是否适合治疗皮肤神经纤维瘤体呢？对其他并发症，包括视神经胶质瘤是否有效呢？对于恶变的外周神经鞘瘤是否有效呢？这些在这篇文章里面都没有给出确定的答案，我认为随着临床观察的深入，应该这些问题会部分或者全部得到解答，我们拭目以待吧。

长岛型掌跖角化症，又称Nagashima掌跖角化症，是一种日本人首先命名并发现致病基因（SERPINB7）的一中遗传性掌跖角化病，主要表现为双手、双足的皮肤红斑、增厚，伴有遇水后掌跖角质发白、肿胀，及手足多汗。足部多汗通常会继发真菌感染，部分患者还伴有肘部及膝盖部位的皮肤红斑、角化。本病为SERPINB7基因突变所导致的常染色体隐性遗传性疾病，由于中国人和日本人中携带SERPINB7致病基因的比例较高（多达3%），因此这个疾病在中国和日本发生率很高，按照我们的论文研究报道，本病可能是我国国人最常见的遗传性掌跖角化症。本文发表在国际皮肤科专业顶级杂志，研究性皮肤病杂志（Journal of Investigative Dermatology)，为我研究组在国内首先发现的7例遗传性长岛型掌跖角化症患者的致病基因，以及基因突变位点的来源。对于长岛型掌跖角化症的认识，可以解开许多患者心中最关心的迷：到底我们的掌跖角化症会不会遗传？孩子以后会不会出现牙齿异常？指甲异常？甚至出现手足指趾的断裂挛缩？本文可以给大家部分答案。若仍有其他问题，可以与我（北京大学第一医院皮肤科林志淼医生）进行交流。

1. 皮肤痒痛应该如何处理，搔抓会加重病情吗？答：鱼鳞病患者经常会合并皮肤瘙痒，这是由于鱼鳞病的患者因为皮肤角化异常，导致皮肤水分丢失过多，皮肤干燥易受环境中物理化学因素刺激诱发炎症反应所致。皮肤的瘙痒易诱发搔抓反应，然而搔抓反过来又会加重表皮角质层的破坏，造成表皮锁水能力进一步下降，形成瘙痒-搔抓-瘙痒的恶性循环。因此出现瘙痒应该积极治疗。常规治疗方法包括保持环境湿润，避免过热环境，避免辛辣刺激食物、避免饮酒，皮肤减少接触碱性洗浴用品。瘙痒记性发作的时候，可以使用含有薄荷、冰片、樟脑等的醑剂、乳膏等药物止痒，严重时可以口服抗组胺药物帮助控制瘙痒，保证夜间睡眠质量，减少搔抓。 北京大学第一医院皮肤性病科林志淼2. 皮肤保湿剂应该每日用几次，仅用于患处还是全身？答：保湿剂或者保湿乳膏最好每天都用，次数应根据皮疹的严重程度、环境湿度和季节来决定。通常来说，皮疹越严重、环境越干燥以及冬季的时候，保湿剂使用次数可以增多，反之减少。没有固定的使用次数限制，以皮肤不感到干燥，轻度油腻感为宜。建议以患处使用为主。 3. 做一些可能有损皮肤的运动或工作是否会加重病情？答：通常适当的运动和工作是可以的，对病情不会有太大影响。但是应该根据自己的皮肤进行适当选择，如一些严重的鱼鳞病可以合并掌跖严重角化和皲裂，这时可能就不太适合做拖地或者干家务活这种容易接触碱性化学用品的工作了。 4. 患者应该多少天洗一次澡，乳液有特殊要求吗？答：洗澡次数也是要根据皮疹的严重程度、环境湿度和季节来决定。通常夏季次数可以比较频繁，而冬季建议减少洗澡次数。不管次数多少，建议洗澡后一定全身涂抹保湿乳液。乳液以接近皮肤油脂层为最佳，建议患者保持轻度油腻感，但是不影响出汗或不会导致全身皮肤出现燥热和瘙痒感为宜。 5. 烟酒对疾病有影响吗？饮食有没有什么忌口？答：烟酒对于鱼鳞病并没有明确的不良影响，但是从医学角度来讲，建议还是尽量减少烟酒的摄入。饮食方面建议避免辛辣、刺激食物即可。通常的海鲜、牛羊肉、牛奶、鸡蛋，只要没有过敏史，都可以正常食用。 6. 晒太阳（紫外线照射）对疾病有影响吗？答：紫外线对于鱼鳞病没有明确的不良影响，但是鱼鳞病不像银屑病那样对于日照或者紫外线有治疗反应，所以通常也不建议患者通过日晒或者照紫外线来治疗鱼鳞病。

牛奶咖啡斑可以见于正常人群，也可以出现在一些严重的遗传性皮肤病中，比如1型神经纤维瘤病。显然很多人最关心的问题就是我的（我孩子的）牛奶咖啡斑，到底是正常的，还是疾病相关的？特别是，这个咖啡斑是不是提示神经纤维瘤病？尽管咖啡斑缺乏统一的诊断标准和客观的化验指标，但是总体而言，神经纤维瘤病（NF）的咖啡斑有些“特征”性表现，包括：北京大学第一医院皮肤性病科林志淼1.  NF相关的咖啡斑通常颜色更深，与旁边正常皮肤很容易区分；2.  NF相关的咖啡斑通常呈柳叶状或者长椭圆形；3.  NF相关的咖啡斑通常边界清楚、光滑、规则；4.  随年龄增长，NF相关的咖啡斑周围经常会出现一些小雀斑也就是说，如果您需要仔细观察才能看到的“咖啡斑”，或者时隐时现的“咖啡斑”，随时间推移颜色变浅边界变得很模糊的“咖啡斑”，很可能与NF都没有关系，不需要草木皆兵，过度紧张。

下面是我总结的一些临床工作时常遇到的一些关于羊水穿刺的问题：1．是不是每个孕妇都需要做羊膜腔穿刺术？          不是。羊膜腔穿刺术是产前诊断比较常用的手段，但并不是每一个孕妇都需要做。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼 2．哪些人需要做这项检查？          高龄孕妇。通常年龄大于35岁（包括35岁）的孕妇，都应该做。因为孕妇年龄越大，越容易生先天痴呆儿。          曾经生过畸形儿的孕妇，特别是生过遗传病的畸形儿          孕妇血液学筛查检测结果异常、B超检查发现胎儿异常的孕妇、怀疑有宫内感染的孕妇。          家族中有异常病史，胎儿有可能发生遗传病的孕妇3．如何做羊膜腔穿刺术？          在超声仪指导下，寻找羊水最丰富的地方，确保穿刺针不伤及胎儿。用穿刺针通过孕妇腹部穿刺进入子宫羊膜腔内，决不能从孕妇脐部穿刺。用空针套上穿刺针头，抽取20～30ml羊水样本。穿刺后，应监听胎儿心率，孕妇应该减少活动1天。4．孕期什么时候做这项检查最好？          通常选择在怀孕15～18周，此时羊水增多较快，在胎儿周围形成较宽的羊水带，比较安全。极少数也可在怀孕20周做。随着超声仪技术的发展，羊膜腔穿刺术时间可以在怀孕较早期做，如怀孕11～14周，但流产危险高于怀孕14～18周。5．羊膜腔穿刺术对孕妇有什么危险？          羊膜腔穿刺术对孕妇是一项创伤性检查。尽管大多数羊膜腔穿刺术是安全的，但有可能发生以下情况：          有发生流产的危险，概率很小，大约1/250。          孕妇发生并发症，常有以下一些情况： 羊水从穿刺眼漏出，需要再次封闭； 子宫痉挛收缩；轻度或重度出血。6．羊膜腔穿刺术会伤及胎儿吗？          穿刺针一般不会伤及胎儿。7．羊膜腔穿刺术获得的羊水可以做什么检查？　          羊水中的胎儿细胞可用于诊断胎儿是否患有染色体疾病。          测定羊水中的甲胎旦白（AFP）含量，诊断胎儿是否有神经管畸形、腹裂等畸形。          羊水中的胎儿细胞可用于分析胎儿性别，应用于患有伴性染色体遗传病的孕妇，决定胎儿的取舍问题。          测定羊水内卵磷脂和鞘磷脂含量。          用羊水测定胎儿的血型，以防母子血型不合。          对羊水中的胎儿细胞做酶分析及各项测定，诊断胎儿是否患有代谢性疾病。          测定羊水中肌酐、酶、蛋白质、激素等的含量，为诊断胎儿疾病提供指标。          检查羊膜腔是否有感染存在。8．羊水分析获得的正常结果能保证胎儿正常吗？          在诊断胎儿染色体异常方面，羊膜腔穿刺术检查方法的准确率可达99.4％～100％。9．羊膜腔穿刺术后什么时候能得到结果？          如果是分析胎儿染色体，通常需要2周时间，如果是测定甲胎旦白，几天即可得到结果。如果您对羊水穿刺还有其他疑问，欢迎通过个人网站向我提问。