王树英

HMB对ICU肌肉减少患者的作用探讨 王树英,阎渭清（天津市第四中心医院ICU二科，天津300141）  摘要：2010年欧洲肌肉减少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople，EWGSOP）定义了肌肉减少症（Sarcopenia）并给出了诊断方法，2016年肌肉减少症作为一种疾病纳入ICD-10疾病编码中，肌肉减少症的关注度逐渐提高。营养治疗是重症医学的重要组成部分，肌肉减少在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）住院患者特别在老年患者中普遍存在，而提供营养支持能缩短患者的住院时间、降低患者的死亡率。β-羟基-β-甲基丁酸（β-Hydroxy-β-Methylbutyrate，HMB），其独特的作用机制——增加蛋白合成和减少蛋白分解，使其作为一种临床营养补充剂已经在需要增肌的疾病人群中安全使用了很多年，并有大量的研究文献支持。那些需要增肌的疾病人群包括增龄性疾病的老年人，艾滋病、肿瘤或其他慢性疾病的患者。而在重症医学领域，对HMB的研究很少。通过综合分析现有的研究，认为HMB是一种值得在ICU肌肉减少患者中应用的营养补充剂。关键词：重症监护病房（ICU）；β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）；肌肉减少症；营养支持Influence of HMB supplementation on Sarcopenia in the ICU inpatientsWang Shu-ying，Yan Wei-qingDapartment of ICU 2,TianJin 4th centre Hospital,TianJin 300141,ChinaAbstract: Sarcopenia is defined and provided diagnostic methods by European Working Group on Sarcopenia in older People (EWGSOP) in 2010. The new ICD-10-CM code for sarcopenia represents a major step forword in recognizing sarcopenia as a disease in 2016.And sarcopenia was focused gradually . Nutritional therapy is an important part for critical care medicine.And muscle reduction is prevalents in hospitalized patients in the Intensive Care Unit（ICU）,especially in the elderly.Providing nutritional supplementation can shorten the hospitalization time and reduce the patient's mortality rate.β-Hydroxy-β-Methylbutyrate(HMB),it possesses a unique mechanism of action - increases protein synthesis and reduces protein breakdown,making it a general clinical nutritional supplementation already in the population in need of increasing muscle for many years,and a large number of studies is published about HMB. Those who need to increase muscle mass include older people, AIDS patients, cancer patients,or other patients with chronic diseases.However,in the field of critical care medicine,there are few studies on HMB.By analizing existing studies synthetically，it suggests that HMB is considered a nutritional supplementation in the population lossing muscle on ICU .Keywords:Intensive Care Unit（ICU）；β-Hydroxy-β-Methylbutyrate（HMB）；Sarcopenia；Nutritional supplementation 肌肉减少在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）很普遍，美国芝加哥的两位营养学博士回顾分析了95例（女性占52%，年龄平均60.2±15.3岁，体重指数28.7±9.4）需营养支持的急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome ，ARDS）的重症患者，结果发现，肌肉减少患者占77%（73例），主要为老年（P=0.01）和男性（P=0.001）[1]。ICU住院患者的死亡率很高，有文献报道ICU住院患者的死亡率高达19％。研究显示在美国2010 - 2012年ICU住院患者死亡率为11.3％[2]。此外，ICU住院容易导致患者生活质量受损和其他并发症如恶液质（Cachexia），重大疾病神经病变，吸入性肺炎，呼吸机相关性肺炎和假单胞菌感染［3-7］。另外，ICU治疗代价高昂，而且对老年人或虚弱的病人的长期治疗并不符合这一群体的利益。肌肉减少症（Sarcopenia）与ICU住院患者的死亡率显著相关，有研究显示在ICU中，有肌肉减少症的患者死亡率比非肌肉减少症患者死亡率显著增加，且病人使用呼吸机时间及住院时间都延长［8］。关注ICU患者的肌肉减少症非常必要，甚至有研究显示肌肉减少症也可作为ICU住院患者死亡率的预测指标之一［2］。肌肉减少症（Sarcopenia）肌肉减少症（Sarcopenia），是一种疾病，近年被纳入ICD-10疾病编码中［9］。肌肉减少症英文为“Sarcopenia”。此词最早由美国塔夫茨大学教授Irwinrosenberg提出，该术语源于希腊语，“sarco”指肌肉（希腊文sarx），“penia”意指流失或减少，“sarcopenia”意为肌肉减少［10］。2010年，肌肉减少症欧洲工作组（European Working Group on Sarcopenia in olderPeople，EWGSOP）把肌肉减少症定义为：在老化过程中以骨骼肌质量及其力量的下降为特征的临床综合征，并伴有躯体功能下降、生活质量降低甚至死亡的相关危险。诊断标准为：骨骼肌质量减少、骨骼肌力量下降和（或）功能减退的病症。故肌肉减少症是一种进行性疾病，其具有全身广泛性，代表着个人健康状况受损，运动失调、跌倒和骨折风险增加，日常活动能力受损、残疾、个人活动独立性的丧失和死亡风险的增加［11］。世界范围内根据人种及遗传因素，诊断标准数据不同。2014年亚洲肌少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia， AWGS）发表的专家共识中提出亚洲的诊断标准：（1）骨骼肌质量评估：使用双能X线吸收测定法（dualenergyX-rayabsorptiometry，DEXA）测量骨骼肌质量（Skeletal muscle mass，SMM），骨骼肌质量指数（Skeletal muscle mass index，SMMI，SMM/身高2）：男性＜7.0kg/m2 、女性＜5.4 kg/ m2；或使用生物电阻抗分析法（Bioelectrical impedance analysis，BIA）测量四肢骨骼肌质量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），四肢骨骼肌质量指数（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI，ASM/身高2 ）：男性＜7.0kg/ m2 、女性＜5.7kg/ m2 ；（2）骨骼肌力量评估：男性握力＜26Kg、女性＜16Kg；（3）骨骼肌功能评估：6m常态步速≤0.8m/s。满足第（1），且同时满足（2）和（或）（3）即可诊断为肌肉减少症［12］。流行病学方面，肌肉减少症的患病率在60～70岁老年人中为5%～13%，80岁以上老年人中高达11%～50%［11］。肌肉减少症的发病机制可能包括以下因素［11］：1.年龄相关性（原发性），体内激素水平的变化、细胞凋亡、线粒体功能障碍等机体增龄性改变，会在不同程度上影响肌量和肌力；2.内分泌因素，包括皮质类固醇、生长激素、胰岛素样生长因子-1（IGF－1）、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗等；3.神经退行性疾病，运动神经元减少、骨骼肌运动单位重塑导致纤维类型组成的改变等；4.肌肉废用，长期卧床、缺乏体力活动、失重等导致肌肉萎缩；5.营养不良、吸收障碍；6.疾病恶液质，如肿瘤、艾滋病导致的恶液质。肌肉减少症的营养治疗综合参考国内各大协会学组的指南和共识，肌肉减少症的治疗主要手段包括几个方面：激素与药物、运动、营养［13-15］。其中运动和营养是目前主要的干预方式。营养干预包括补充抗氧化剂、维生素D、长链ω-3脂肪酸（Long-Chain Omega-3Fatty Acids）、肌酸、蛋白质和氨基酸，包括β-羟基-β-甲基丁酸（Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrate，HMB）［16］。其中，蛋白质摄入量与四肢肌肉质量变化密切相关［17］。欧洲肠外肠内营养学会推荐：健康老年人蛋白质摄入量为1.0 ～1.2g/Kg；急慢性病老年患者为1.2～1.5g/Kg［18］。其中，优质蛋白质比例最好能达到1/2，并且将蛋白质均衡分配到一日三餐能获得最大的肌肉蛋白质合成率［19］。亮氨酸是防止肌肉质量和肌力减少的关键性氨基酸，机制之一就是转化为HMB［20］。HMB是亮氨酸代谢过程中产生的天然产物，其代谢途径如下：亮氨酸在肝外组织中首先在支链氨基酸（Branched Chain aminoacids，BCAA）转移酶作用下产生α-酮异己酸（α- Ketoisocaproate，KIC），然后进入两种代谢途径；其中小部分KIC（约合5%的亮氨酸）在细胞质中由KIC二氧化酶合成HMB。HMB可经催化生成HMB辅酶A（HMB-COA），酯化成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A，HMG-COA）最终合成胆固醇，用于修复机体组织，维持细胞膜的完整性［21］。HMB作用机制可能通过减少炎症反应来增加蛋白的合成，增加IGF－1并通过激活雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）增加蛋白质转化。此外， HMB也可能通过负调节泛素－蛋白酶体通路以及减弱半胱天冬酶的活性来减少蛋白质分解。另外，HMB可能增加卫星细胞活性，增强肌肉再生能力［22］。所以，HMB因独特的作用机制和代谢途径而具有促进肌肉蛋白质合成、抑制肌肉蛋白质分解、维护细胞膜完整性、提高免疫功能和降低炎症反应等作用。HMB在ICU的应用回顾尽管HMB广泛应用于肌肉消耗的防治中，逆转各种慢性疾病如肿瘤、艾滋病等导致的肌肉损耗、老年人群肌力和肌肉消耗、长期卧床病人的肌肉消耗等，是对肌肉减少症有较为明确的作用营养补充剂［23］。但HMB对ICU患者的营养作用报道不多，在PubMed上只搜到2篇此类的文献。营养支持是重症监护医学的重要组成部分，提供肠内与肠外营养支持能降低严重创伤病人脓毒症的发病率和死亡率［24,25］。在脓毒症综合征多器官功能衰竭 (MOFS)之前给予肠内营养支持可调节蛋白质的分解代谢［26,27］。一项关于在危重症患者中单独应用HMB或HMB混合氨基酸的研究发表于2007年，在这项来自美国随机、双盲的前瞻性研究中，纳入了100名创伤严重度评分（Injury Severity Score，ISS）平均值为31.9的ICU住院患者，三组受试患者在年龄、性别、病理和创伤严重度（ISS）方面没有差异。这100名患者被随机分为3组，分别为HMB组（含HMB钙盐3g）、Juven组（含HMB3g、精氨酸14g、谷氨酰胺14g）、安慰剂组。3组的营养干预都设计为等氮等能量的液体，试验期共28天。所有受试者都接受标准管饲，期间收集了受试者的尿液、血清及其他临床数据。研究结果显示，HMB组、Juven组和安慰剂组相比在氮平衡方面有显著的疗效(P=0.05)，从头7天到后7天都是如此。同时含HMB的2组对全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）总体评分的影响是积极的，尤其对于SIRS评分为3或4的评分较高的重症病例，有显著的统计学意义。含HMB的两组与对照组相比在第1、3、7 和14天SIRS评分较高时有统计学意义(P＜0.03)。在相同时期SIRS评分为3或4的重症患者的比例，应用HMB组与其他两组相比在第3天(P＜0.01)、第7天(P＜0.02)患者的发病率显著降低（图1）。同时发现，两组应用含HMB的受试者，尿液3-甲基组氨酸（3-MH）水平下降，该指标提示肌肉分解减少［28］。图1：略        另一项来自中国台湾高雄市立联合医院ICU住院患者的随机双盲研究，34名平均年龄78岁确诊为的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的患者随机分配到对照组（16名）和HMB组（18名），两组在护士的监护下每天通过鼻饲服用相同能量的液体营养补充（1330千卡/升， 30％来自碳水化合物，47％来自脂肪，23％来自蛋白质），其中HMB组添加了3g/天的HMB钙盐。受试者经过7天的试验，HMB组中有10例（55.6%）患者的肺功能得到改善，而对照组受试者改善的有4例（25%）；另外HMB组有更高的体重（P=0.048）和身体质量指数（Body Mass Index，BMI）（P=0.056）；同时也观察指标到C反应蛋白、白细胞计数等指标有积极变化，HMB组C反应蛋白的值从111降到46（P＜0.05），白细胞计数从14降到9.6（P＜0.01），有统计学意义［29］。HMB对ICU肌肉减少住院患者的作用探讨以上2项随机对照试验中，均为样本量小的具体人群，且缺失高级别测量瘦体组织（lean body mass，LBM）或骨骼肌功能的数据，并没有得出HMB关于ICU住院患者肌肉减少症疗效的明确结论。考虑到2项研究发表于2007年前，肌肉减少症在那时既没有定义和诊断方法，也没有成为一种特定机制的疾病存在，所以其数据和研究方法应有很大的提升空间。然而今天研究HMB对ICU患者肌肉减少症的作用 ，依然可以参考Hsieh等人的研究设计［29］。因为肌肉减少症是跟老年增龄性高度相关的疾病，且慢性呼吸系统疾病会使他们更易于营养不良［30］。关于呼吸机通气时间、相关的呼吸膈肌的肌肉消耗、LBM变化、各种生化指标等的研究，这将是测试HMB对ICU老年住院患者作用的理想指标。评估HMB对于ICU肌肉减少症患者的作用，需要更多的临床数据支持。但HMB独特的作用机制——增加蛋白质合成和减少蛋白质分解，及以往关于老年人的临床数据给危重症老年肌肉减少症患者提供理论上合理使用的可能［31］。因为很多老年病人在转入ICU之前就已经具有较低肌肉质量，进入重症病房后废用性肌肉减少和ICU获得性衰弱（ICU-Acquired Weakness，ICU-AW）可能加剧老年病人肌肉的消耗，毕竟在重症病房ICU-AW发病率极高［32,33］。故添加HMB的营养支持可以作为应对ICU患者肌肉减少症的一种手段之一，值得临床尝试和研究，并评估其短期和长期的临床疗效。小结和展望    β-羟基-β-甲基丁酸 (HMB)，是一种亮氨酸的代谢产物，已经被证明了有促进蛋白质合成和防止蛋白质水解的作用。它作为一种保持肌肉质量和力量的研究手段已经应用在包括艾滋病、肿瘤恶液质等很多临床实践中，包括那些需要长时间卧床的病例。肌少症是增龄性疾病，对于老年人意味着身体功能下降，跌倒增多，衰弱和衰老；对于ICU的住院患者来说，肌少症不但意味着衰弱和营养不良，而且增加了患者的死亡风险。因此，预防和减少住院患者的肌肉减少是ICU医生应该考虑的治疗因素之一。然而，肌少症目前缺乏很好的治疗手段，所以营养治疗也顺理成章地成为一个重要的选择手段。在营养治疗中，仅增加蛋白质补充可以增加肌肉合成，但并不能减少肌肉的分解。但HMB既可以通过增加蛋白合成也可以减少蛋白分解，从而减少肌肉的消耗，这种独特的机制使其成为国外的常用营养补充剂之一，随着国内对营养关注度的提升，HMB应该在ICU营养治疗领域有更好的应用。参考文献（略）

肌少症对重症老年患者的影响及营养治疗 王树英,阎渭清（天津市第四中心医院ICU二科，天津300140） 作者简介：王树英，毕业于东南大学医学院，医学学士，主治医师，主要从事重症医学的基础和临床研究。E-mail：dectree@163.com通讯作者：阎渭清，yanweiq88@163.com 中图分类号：R459.3     文献标志码：A [摘要]自从肌少症作为一种疾病纳入ICD-10疾病编码以来，肌少症的关注度逐步提高，对于肌少症的诊断流程，营养治疗方法的研究也逐渐增多。相对而言，ICU肌少症患者的死亡率更高，且病人使用呼吸机时间及住院时间都延长，故肌少症对ICU住院患者的临床结局有预测作用。肌少症在ICU老年住院患者中普遍存在，而提供医学营养治疗能缩短患者的住院时间、降低患者的死亡率。对肌少症的治疗目前主要有运动、康复、药物、营养等方法。在营养治疗领域，氨基酸有促进肌肉蛋白质合成的直接作用，因此应用亮氨酸及其代谢物治疗ICU肌少症值得探讨。[关键词]肌少症；重症监护；β-羟基-β-甲基丁酸；老年；营养治疗 The effect of sarcopenia and frailty in critically ill elderly patients and nutritional therapy WANG Shu-ying，YAN Wei-qing (Dapartment of ICU 2,TianJin 4th centre Hospital,TianJin 300140,Tianjin,China) [Abstract]Since sarcopeniahas been awarded an ICD-10code as a disease,there has been an increasing focus onsarcopenia, as well as an increasing number of studies on the diagnosis process of sarcopenia and nutrition therapy. Relatively, ICU patients with sarcopenia have a higher mortality, use the ventilator for a longer time and prolong hospitalization. Therefore, sarcopenia can predict the clinical outcome of ICU inpatients. Sarcopeniaisprevalent in ICU elderlyinpatients, andproviding medical nutritiontherapycan shorten thehospital staysof patients and decrease their mortality. At present, the treatment methods ofsarcopeniamainly include exercise, rehabilitation, medicine, nutrition ,et al. In the field of nutritional therapy, amino acids play a direct role in promoting muscle protein synthesis. Therefore, the application of leucine and its metabolites in the treatment of sarcopenia in ICU inpatients is worth discussing.[Keywords]sarcopenia;ICU;β-Hydroxy-β-Methylbutyrate;aging;nutritional therapy 肌少症作为一种疾病，近年被纳入ICD-10疾病编码中[1]，并逐步受到人们的关注。肌肉减少症（Sarcopenia）简称肌少症，国内亦称肌肉衰减综合症，少肌症等。肌少症是一种老年综合征，与年龄相关，也和疾病、营养不良、激素水平等相关[2]。这种以骨骼肌质量、力量逐渐全面丧失的病症，有诸多不良的临床结局如残疾、生活质量差、甚至死亡[3]。肌少症在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）是非常普遍的存在，而老年会增加发病率。探索ICU老年患者肌少症的发病机制和治疗措施，特别是医学营养治疗有现实的临床意义。1 老年肌少症在ICU的普遍性作为一种与年龄高度相关的病症，肌少症在不同的老年人群中，如老年普通人群、老年综合住院人群、老年ICU住院人群中患病率有较大差异。据统计，在老年普通人群中，60—70岁人群的患病率约为5％-13％[4-5]；在80岁以上人群为11％-50％[5-6]；在非ICU普通老年住院人群中，患病率为25%左右[7-10]；而在老年ICU住院人群中，发病率可高达60%-70%[11-13]。2 ICU老年肌少症的发病机制肌少症发病机制复杂，可能的诱因包括：厌食[14]、炎症[15]、性腺机能减退[16]、缺乏运动[17]、维生素D缺乏[18]、运动神经元丢失[19-20]、胰岛素抵抗[21]、肌肉供血不足[22]、线粒体功能障碍[23]和遗传因素[24]。而脓毒症（sepsis）是ICU住院老年患者肌少症的重要诱因[25] 。2.1炎症研究表明，老年慢性炎症状态可能会产生不利后果。免疫系统中与衰老相关的变化，即免疫衰老和脂肪组织分泌细胞因子的增加，是慢性炎症的主要原因。高水平的白介素-6（IL-6），白介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和C-反应蛋白(CRP)导致老年人发病率和死亡率增加。特别是表征衰老过程的低度炎症与肌少症的病理生理机制一致[26]。国内姜晓晖等分析了3761例ICU老年重症患者，血清炎症因子血清降钙素原 (PCT)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-8 (IL-8)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平均高于未感染炎症的患者(P＜0.05) [27] 。老年重症患者血清炎症因子的高表达，加速了慢性炎症的进展，在病理上促进肌少症的发生，是老年肌少症的一个重要机制。2.2营养不良营养不良也是导致老年肌少症的诱因之一。最近的研究发现，肌肉量低的患者住院时间较长，死亡率较高[28]，且营养不良被普遍认为是导致肌肉量下降和功能障碍的潜在因素[29]。对于行动自如的老年人群，营养不良率大约5-10%，但住院老年患者的营养风险大大增加[30-31]。在ICU，营养不良和营养良好的老年患者相比，其1年、2年和3年的死亡率显著升高，说明营养状况对于老年人群这个独特患者群体的重要性[32]。同时，入住ICU的老年人是一群特别虚弱的患者群体，这些患者通常存在几种阻碍口服摄入并处于营养风险较大的疾病状态。当合并急性疾病时，老年ICU患者的营养风险更大[33]。所以对于ICU老年住院患者，营养不良加大肌肉的消耗，导致肌少症的普遍发生。2.3 脓毒症导致肌少症脓毒症增加了ICU获得性衰弱（ICU-Acquired Weakness，ICU-AW）发生的风险，并影响呼吸肌和四肢肌肉。ICU-AW导致ICU住院患者机械通气时间延长、功能障碍、运动受限以及生活质量低下。大量证据表明，脓毒症会诱发一种肌病，其特征是肌肉力量降低、肌肉质量损失和肌肉生物能学改变。肌肉消耗的发生，是蛋白水解增加以及蛋白合成减少的结果。此外，脓毒症会导致肌肉线粒体功能明显异常，严重时这些异常会导致死亡增加。70-100％感染脓毒症和接受重症监护的患者长期感觉无力，这正是肌肉损失和肌细胞功能的变化所致。导致脓毒症诱导的骨骼肌变化的机制与促炎细胞因子过度表达、自由基生成的显著增加以及蛋白酶体上游蛋白水解途径的激活有关，蛋白酶体包括半胱天冬酶和钙蛋白酶 [25] 。2.3.1脓毒症导致肌肉力量的降低肌肉力量是评价肌少症重要参数。在评估脓毒症时呼吸肌收缩性能的最初研究之一中，Hussain等人研究表明，注射内毒素诱导了狗的呼吸衰竭[34]。随后一些不同动物模型的研究，包括CLP（cecal ligation perforation，盲肠结扎穿孔)、内毒素给药和肺炎模型[35-42]，证明脓毒症和感染能导致膈肌收缩功能显著降低。呼吸肌力量的下降发生在几小时内并导致脓毒症迅速发展，而且肌肉力量的降低出现在隔膜质量或隔膜蛋白含量减少之前[43]。相似的数据表明脓毒症也会降低外周肌肉力量[44]。相对肢体肌肉，呼吸肌更易受脓毒症诱导的损伤[45]，因此呼吸肌肉无力可能是脓毒症诱导的肌病的最早表现。2.3.2脓毒症导致肌肉质量的降低肌肉质量是评价肌少症另外一个参数。急性脓毒症最早的重要生理变化是肌肉力量的降低，但在更长时间的脓毒症模型中，肌肉质量减少是一个突出的特征。这被认为是蛋白水解增加和蛋白合成减少的结果[46]。 (64)。长期脓毒症加大了呼吸肌和骨骼肌的肌肉消耗[47] (68)。严重肺部感染的动物模型中，Langen等人描述了蛋白质损失、肌肉消耗和受损的肌肉再生[48] (69)，这些数据表明肌肉质量的丧失也是脓毒症诱导的肌肉无力的一个重要方面。2.3.3脓毒症改变肌肉生物能学脓毒症诱导线粒体功能障碍，严重影响了呼吸肌和四肢肌肉，这些变化被认为是脓毒症诱导的肌肉功能障碍的发病机制，是重症老年肌少症普遍性的又一重要原因[49] (76)。骨骼肌随着衰老而发生结构和功能衰退，最终导致肌少症。潜在的神经肌肉机制揭示线粒体异常是肌肉细胞损伤的重要原因。机制涉及受损的线粒体动力学，减少细胞器生物发生和通过线粒体自噬，线粒体DNA（mtDNA）损伤和代谢紊乱，促凋亡信号，和氧化应激等。而脓毒症导致细胞线粒体损伤已经是一个广泛的共识，这在老年ICU患者中极为普遍[23]。2.3.4脓毒症影响肌肉功能障碍的亚细胞部位另外，脓毒症诱导的肌病可能通过影响多个亚细胞部位而产生肌肉功能障碍，参与激发收缩耦合组织，包括肌胞膜、肌浆网等。脓毒症导致的肌病被认为可能和离子通道有关。脓毒症导致肌胞膜兴奋性降低和钠离子水平上调[50](82)，并伴随肌膜电位的改变；肌浆网则和肌细胞钙离子水平上调有关，脓毒症时骨骼肌细胞钙摄取能力增强，肌细胞中钙离子的浓度增加，导致了肌肉蛋白质的分解增加[51] (91)。需要更多的数据来确定肌胞膜、肌浆网的改变在脓毒症诱导的肌病和ICU-AW发病机制中的作用。3 肌少症的诊断肌少症欧洲工作组（European Working Group on Sarcopenia in older People，EWGSOP）把肌少症定义为一种进行性、广泛性的肌肉疾病，并增加个体跌倒、骨折、残疾和死亡的风险[52]。成年人大约从30岁开始，肌肉质量以每年1%速度丢失，由于新陈代谢的诱导，65岁后肌肉损失会加速[53-54]。Evans和Campbell强调与年龄相关的肌肉损失，会导致机体力量、代谢率、有氧活动和功能状态的下降[55-57]。EWGSOP使用低肌肉力量作为肌肉减少症的主要参数；肌肉力量目前是最可靠的肌肉功能测量指标（表1）。表1 肌少症的诊断标准____________________________________________________________________可能的肌少症由标准1确定；符合标准1，并证实满足标准2，可以确诊为肌少症； 如果同时符合标准1，2和3，则是严重的肌少症。 1.低肌肉力量； 2.低肌肉数量和质量； 3.体能低下。 ____________________________________________________________________对于肌少症的诊断，EWGSOP采用多指标复合诊断，包括：病例筛查、握力测试、肌肉质量评估、体能测试；推荐的诊断工具包括：SARC-F问卷、握力器、DXA 、步速测试等；并给出诊断流程图（图1）。同时，对于各诊断工具的临界值，EWGSOP也给出参考值[52]。4 ICU肌少症的营养治疗根据其病因，目前对于肌少症的治疗主要手段包括康复、药物、运动、营养等几个方面[58-60]。作为一类营养不良综合征[61]，肌少症与营养不良关系密切。疗法主要包含补充蛋白质；各种抗氧化剂，包括各种维生素如维生素C、维生素D、维生素E、类胡萝卜素；各种微量元素如硒等；ω-3脂肪酸；β-羟基-β-甲基丁酸（Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrate，HMB）[62] 。其中，蛋白质摄入量与四肢肌肉质量变化密切相关。中国营养学会推荐，肌少症患者蛋白质的推荐摄入量应维持在1.0～1.5 g/（kg·d），优质蛋白比例最好能达到50%，并均衡分配到一日三餐中。使用富含亮氨酸等支链氨基酸的优质蛋白可以防治老年性肌少症，摄入量大约30～40g/d，分两次服用，以口服营养支持（Oral nutritional support，ONS）为主 [63]。亮氨酸是防止肌肉质量和肌力减少的关键性氨基酸，机制之一就是转化为HMB[64]。营养治疗是重症医学的重要组成部分。鉴于老年重症患者大多存在身体虚弱且食欲较差，胃肠功能恢复较慢，胃排空时间延迟等现实问题，服用较大剂量的亮氨酸或氨基酸复合制剂防治肌少症并不现实。因此，口服补充HMB可能是一种值得尝试的方法之一，大多数研究认为其常规用量为3g/天；作为亮氨酸的代谢产物，HMB治疗肌少症的作用机制可能包括增加蛋白合成和减少蛋白分解两个通道[65]。 来自美国南内华达州大学医疗中心的研究表明，HMB在改善氮平衡方面有很好的疗效，同时能有效降低ICU患者尿液中的3-甲基组氨酸（3-MH）浓度，降低肌肉蛋白分解水平[66]。另外，口服补充7天HMB对ICU慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者有积极的作用，表明HMB可能具有抗炎和抗代谢作用，并可改善COPD患者的肺功能[67]。有动物模型检验了HMB有预防脓毒症诱导的小鼠膈肌功能障碍的作用。感染会导致严重的呼吸肌无力，目前还没有治疗这一重要临床问题的方法。HMB能阻断脓毒症诱导的半胱天冬酶、蛋白酶体和PKR激活，证明补充HMB能显著减轻脓毒症诱导的膈肌无力，并增加膈肌力量[68]。ICU-AW是重症老年患者常见的症状，其特征是肌肉的丢失，虚弱甚至瘫痪。短期和长期的临床结局同样具有破坏性。短期内会增加患者的死亡率，长期会导致身体机能和生活质量下降。在ICU，低肌肉质量的老年患者合并急性危重疾病，会加速废用性肌肉消耗，越来越多的医护和研究人员正在关注旨在改善长期神经肌肉功能的策略和疗法。有学者认为HMB是一种有效的补充剂，在理论上对老年ICU患者的肌肉质量和功能有潜在作用[69]。肌肉是体内最大的蛋白质库，与ICU-AW相关的蛋白质分解和肌肉损失可高达1kg/天 [70]，因此可能需要更高的蛋白质摄入量和体力活动来克服老年和危重症相关的合成代谢抵抗（anabolic resistance）[71]。欧洲临床营养与代谢协会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）认为1.2-1.5g/kg/d 的蛋白质摄入可以改善氮平衡，早期蛋白摄入≥1.2g/kg/d的患者第四天有更好的生存，而且认为只要没有过度喂养，高蛋白摄入只有好处。同时ICU患者应该加强肢体训练以减少合成代谢抵抗和并发症，运动可以提高营养治疗的益处[72]。此外，ω-3脂肪酸可减少危重患者感染导致的虚弱，机制可能是ω-3脂肪酸通过抑制SphK1和S1PR3通路改善脓毒症的炎性反应[73]。小结在重症监护室，体重和BMI不能准确反映营养不良。比BMI更令人担忧是肌肉量的减少[74]。ICU的老年患者由于食欲严重下降、肌肉质量分解过度或多种合并症造成体重下降，存在明显的营养不良，都需接受营养治疗。肌少症除了需要检测肌肉质量，肌肉的力量更应该被重视。肌肉力量可以通过握力计测得，评估清醒患者的肌肉功能[75]，以便对肌少症进行营养治疗。亮氨酸及其代谢物HMB是治疗肌少症的主要营养素，ω-3脂肪酸则可能有效对抗虚弱发生。总之，减少ICU患者营养不良和肌少症的发生，并避免过度喂养和营养并发症的目标应该普及。随着国内老龄化的进程加快，将有更多的人群罹患肌少症。ICU住院患者的年龄更大，肌少症也将更加普遍。关注重症老年性肌少症，提升医学诊疗水平，需要对肌少症进行更多的研究并制定减轻或逆转肌肉损失的干预措施，营养治疗大有可为。