肌少症对重症老年患者的影响及营养治疗

王树英,阎渭清

（天津市第四中心医院ICU二科，天津300140）

作者简介：王树英，毕业于东南大学医学院，医学学士，主治医师，主要从事重症医学的基础和临床研究。E-mail：dectree@163.com

通讯作者：阎渭清，yanweiq88@163.com

中图分类号：R459.3     文献标志码：A

[摘要]自从肌少症作为一种疾病纳入ICD-10疾病编码以来，肌少症的关注度逐步提高，对于肌少症的诊断流程，营养治疗方法的研究也逐渐增多。相对而言，ICU肌少症患者的死亡率更高，且病人使用呼吸机时间及住院时间都延长，故肌少症对ICU住院患者的临床结局有预测作用。肌少症在ICU老年住院患者中普遍存在，而提供医学营养治疗能缩短患者的住院时间、降低患者的死亡率。对肌少症的治疗目前主要有运动、康复、药物、营养等方法。在营养治疗领域，氨基酸有促进肌肉蛋白质合成的直接作用，因此应用亮氨酸及其代谢物治疗ICU肌少症值得探讨。

[关键词]肌少症；重症监护；β-羟基-β-甲基丁酸；老年；营养治疗

The effect of sarcopenia and frailty in critically ill elderly patients and nutritional therapy

WANG Shu-ying，YAN Wei-qing

 (Dapartment of ICU 2,TianJin 4th centre Hospital,TianJin 300140,Tianjin,China)

[Abstract]Since sarcopeniahas been awarded an ICD-10code as a disease,there has been an increasing focus onsarcopenia, as well as an increasing number of studies on the diagnosis process of sarcopenia and nutrition therapy. Relatively, ICU patients with sarcopenia have a higher mortality, use the ventilator for a longer time and prolong hospitalization. Therefore, sarcopenia can predict the clinical outcome of ICU inpatients. Sarcopeniaisprevalent in ICU elderlyinpatients, andproviding medical nutritiontherapycan shorten thehospital staysof patients and decrease their mortality. At present, the treatment methods ofsarcopeniamainly include exercise, rehabilitation, medicine, nutrition ,et al. In the field of nutritional therapy, amino acids play a direct role in promoting muscle protein synthesis. Therefore, the application of leucine and its metabolites in the treatment of sarcopenia in ICU inpatients is worth discussing.

[Keywords]sarcopenia;ICU;β-Hydroxy-β-Methylbutyrate;aging;nutritional therapy

肌少症作为一种疾病，近年被纳入ICD-10疾病编码中[1]，并逐步受到人们的关注。肌肉减少症（Sarcopenia）简称肌少症，国内亦称肌肉衰减综合症，少肌症等。肌少症是一种老年综合征，与年龄相关，也和疾病、营养不良、激素水平等相关[2]。这种以骨骼肌质量、力量逐渐全面丧失的病症，有诸多不良的临床结局如残疾、生活质量差、甚至死亡[3]。肌少症在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）是非常普遍的存在，而老年会增加发病率。探索ICU老年患者肌少症的发病机制和治疗措施，特别是医学营养治疗有现实的临床意义。

1 老年肌少症在ICU的普遍性

作为一种与年龄高度相关的病症，肌少症在不同的老年人群中，如老年普通人群、老年综合住院人群、老年ICU住院人群中患病率有较大差异。据统计，在老年普通人群中，60—70岁人群的患病率约为5％-13％[4-5]；在80岁以上人群为11％-50％[5-6]；在非ICU普通老年住院人群中，患病率为25%左右[7-10]；而在老年ICU住院人群中，发病率可高达60%-70%[11-13]。

2 ICU老年肌少症的发病机制

肌少症发病机制复杂，可能的诱因包括：厌食[14]、炎症[15]、性腺机能减退[16]、缺乏运动[17]、维生素D缺乏[18]、运动神经元丢失[19-20]、胰岛素抵抗[21]、肌肉供血不足[22]、线粒体功能障碍[23]和遗传因素[24]。而脓毒症（sepsis）是ICU住院老年患者肌少症的重要诱因[25] 。

2.1炎症

研究表明，老年慢性炎症状态可能会产生不利后果。免疫系统中与衰老相关的变化，即免疫衰老和脂肪组织分泌细胞因子的增加，是慢性炎症的主要原因。高水平的白介素-6（IL-6），白介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和C-反应蛋白(CRP)导致老年人发病率和死亡率增加。特别是表征衰老过程的低度炎症与肌少症的病理生理机制一致[26]。

国内姜晓晖等分析了3761例ICU老年重症患者，血清炎症因子血清降钙素原 (PCT)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-8 (IL-8)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平均高于未感染炎症的患者(P＜0.05) [27] 。

老年重症患者血清炎症因子的高表达，加速了慢性炎症的进展，在病理上促进肌少症的发生，是老年肌少症的一个重要机制。

2.2营养不良

营养不良也是导致老年肌少症的诱因之一。最近的研究发现，肌肉量低的患者住院时间较长，死亡率较高[28]，且营养不良被普遍认为是导致肌肉量下降和功能障碍的潜在因素[29]。对于行动自如的老年人群，营养不良率大约5-10%，但住院老年患者的营养风险大大增加[30-31]。在ICU，营养不良和营养良好的老年患者相比，其1年、2年和3年的死亡率显著升高，说明营养状况对于老年人群这个独特患者群体的重要性[32]。同时，入住ICU的老年人是一群特别虚弱的患者群体，这些患者通常存在几种阻碍口服摄入并处于营养风险较大的疾病状态。当合并急性疾病时，老年ICU患者的营养风险更大[33]。所以对于ICU老年住院患者，营养不良加大肌肉的消耗，导致肌少症的普遍发生。

2.3 脓毒症导致肌少症

脓毒症增加了ICU获得性衰弱（ICU-Acquired Weakness，ICU-AW）发生的风险，并影响呼吸肌和四肢肌肉。ICU-AW导致ICU住院患者机械通气时间延长、功能障碍、运动受限以及生活质量低下。大量证据表明，脓毒症会诱发一种肌病，其特征是肌肉力量降低、肌肉质量损失和肌肉生物能学改变。肌肉消耗的发生，是蛋白水解增加以及蛋白合成减少的结果。此外，脓毒症会导致肌肉线粒体功能明显异常，严重时这些异常会导致死亡增加。70-100％感染脓毒症和接受重症监护的患者长期感觉无力，这正是肌肉损失和肌细胞功能的变化所致。导致脓毒症诱导的骨骼肌变化的机制与促炎细胞因子过度表达、自由基生成的显著增加以及蛋白酶体上游蛋白水解途径的激活有关，蛋白酶体包括半胱天冬酶和钙蛋白酶 [25] 。

2.3.1脓毒症导致肌肉力量的降低

肌肉力量是评价肌少症重要参数。在评估脓毒症时呼吸肌收缩性能的最初研究之一中，Hussain等人研究表明，注射内毒素诱导了狗的呼吸衰竭[34]。随后一些不同动物模型的研究，包括CLP（cecal ligation perforation，盲肠结扎穿孔)、内毒素给药和肺炎模型[35-42]，证明脓毒症和感染能导致膈肌收缩功能显著降低。呼吸肌力量的下降发生在几小时内并导致脓毒症迅速发展，而且肌肉力量的降低出现在隔膜质量或隔膜蛋白含量减少之前[43]。相似的数据表明脓毒症也会降低外周肌肉力量[44]。相对肢体肌肉，呼吸肌更易受脓毒症诱导的损伤[45]，因此呼吸肌肉无力可能是脓毒症诱导的肌病的最早表现。

2.3.2脓毒症导致肌肉质量的降低

肌肉质量是评价肌少症另外一个参数。急性脓毒症最早的重要生理变化是肌肉力量的降低，但在更长时间的脓毒症模型中，肌肉质量减少是一个突出的特征。这被认为是蛋白水解增加和蛋白合成减少的结果[46]。 (64)。长期脓毒症加大了呼吸肌和骨骼肌的肌肉消耗[47] (68)。严重肺部感染的动物模型中，Langen等人描述了蛋白质损失、肌肉消耗和受损的肌肉再生[48] (69)，这些数据表明肌肉质量的丧失也是脓毒症诱导的肌肉无力的一个重要方面。

2.3.3脓毒症改变肌肉生物能学

脓毒症诱导线粒体功能障碍，严重影响了呼吸肌和四肢肌肉，这些变化被认为是脓毒症诱导的肌肉功能障碍的发病机制，是重症老年肌少症普遍性的又一重要原因[49] (76)。骨骼肌随着衰老而发生结构和功能衰退，最终导致肌少症。潜在的神经肌肉机制揭示线粒体异常是肌肉细胞损伤的重要原因。机制涉及受损的线粒体动力学，减少细胞器生物发生和通过线粒体自噬，线粒体DNA（mtDNA）损伤和代谢紊乱，促凋亡信号，和氧化应激等。而脓毒症导致细胞线粒体损伤已经是一个广泛的共识，这在老年ICU患者中极为普遍[23]。

2.3.4脓毒症影响肌肉功能障碍的亚细胞部位

另外，脓毒症诱导的肌病可能通过影响多个亚细胞部位而产生肌肉功能障碍，参与激发收缩耦合组织，包括肌胞膜、肌浆网等。脓毒症导致的肌病被认为可能和离子通道有关。脓毒症导致肌胞膜兴奋性降低和钠离子水平上调[50](82)，并伴随肌膜电位的改变；肌浆网则和肌细胞钙离子水平上调有关，脓毒症时骨骼肌细胞钙摄取能力增强，肌细胞中钙离子的浓度增加，导致了肌肉蛋白质的分解增加[51] (91)。需要更多的数据来确定肌胞膜、肌浆网的改变在脓毒症诱导的肌病和ICU-AW发病机制中的作用。

3 肌少症的诊断

肌少症欧洲工作组（European Working Group on Sarcopenia in older People，EWGSOP）把肌少症定义为一种进行性、广泛性的肌肉疾病，并增加个体跌倒、骨折、残疾和死亡的风险[52]。成年人大约从30岁开始，肌肉质量以每年1%速度丢失，由于新陈代谢的诱导，65岁后肌肉损失会加速[53-54]。Evans和Campbell强调与年龄相关的肌肉损失，会导致机体力量、代谢率、有氧活动和功能状态的下降[55-57]。EWGSOP使用低肌肉力量作为肌肉减少症的主要参数；肌肉力量目前是最可靠的肌肉功能测量指标（表1）。

表1 肌少症的诊断标准

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可能的肌少症由标准1确定；

符合标准1，并证实满足标准2，可以确诊为肌少症；

如果同时符合标准1，2和3，则是严重的肌少症。

1.低肌肉力量；

2.低肌肉数量和质量；

3.体能低下。

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对于肌少症的诊断，EWGSOP采用多指标复合诊断，包括：病例筛查、握力测试、肌肉质量评估、体能测试；推荐的诊断工具包括：SARC-F问卷、握力器、DXA 、步速测试等；并给出诊断流程图（图1）。同时，对于各诊断工具的临界值，EWGSOP也给出参考值[52]。

4 ICU肌少症的营养治疗

根据其病因，目前对于肌少症的治疗主要手段包括康复、药物、运动、营养等几个方面[58-60]。

作为一类营养不良综合征[61]，肌少症与营养不良关系密切。疗法主要包含补充蛋白质；各种抗氧化剂，包括各种维生素如维生素C、维生素D、维生素E、类胡萝卜素；各种微量元素如硒等；ω-3脂肪酸；β-羟基-β-甲基丁酸（Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrate，HMB）[62] 。其中，蛋白质摄入量与四肢肌肉质量变化密切相关。中国营养学会推荐，肌少症患者蛋白质的推荐摄入量应维持在1.0～1.5 g/（kg·d），优质蛋白比例最好能达到50%，并均衡分配到一日三餐中。使用富含亮氨酸等支链氨基酸的优质蛋白可以防治老年性肌少症，摄入量大约30～40g/d，分两次服用，以口服营养支持（Oral nutritional support，ONS）为主 [63]。亮氨酸是防止肌肉质量和肌力减少的关键性氨基酸，机制之一就是转化为HMB[64]。

营养治疗是重症医学的重要组成部分。鉴于老年重症患者大多存在身体虚弱且食欲较差，胃肠功能恢复较慢，胃排空时间延迟等现实问题，服用较大剂量的亮氨酸或氨基酸复合制剂防治肌少症并不现实。因此，口服补充HMB可能是一种值得尝试的方法之一，大多数研究认为其常规用量为3g/天；作为亮氨酸的代谢产物，HMB治疗肌少症的作用机制可能包括增加蛋白合成和减少蛋白分解两个通道[65]。

来自美国南内华达州大学医疗中心的研究表明，HMB在改善氮平衡方面有很好的疗效，同时能有效降低ICU患者尿液中的3-甲基组氨酸（3-MH）浓度，降低肌肉蛋白分解水平[66]。另外，口服补充7天HMB对ICU慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者有积极的作用，表明HMB可能具有抗炎和抗代谢作用，并可改善COPD患者的肺功能[67]。

有动物模型检验了HMB有预防脓毒症诱导的小鼠膈肌功能障碍的作用。感染会导致严重的呼吸肌无力，目前还没有治疗这一重要临床问题的方法。HMB能阻断脓毒症诱导的半胱天冬酶、蛋白酶体和PKR激活，证明补充HMB能显著减轻脓毒症诱导的膈肌无力，并增加膈肌力量[68]。

ICU-AW是重症老年患者常见的症状，其特征是肌肉的丢失，虚弱甚至瘫痪。短期和长期的临床结局同样具有破坏性。短期内会增加患者的死亡率，长期会导致身体机能和生活质量下降。在ICU，低肌肉质量的老年患者合并急性危重疾病，会加速废用性肌肉消耗，越来越多的医护和研究人员正在关注旨在改善长期神经肌肉功能的策略和疗法。有学者认为HMB是一种有效的补充剂，在理论上对老年ICU患者的肌肉质量和功能有潜在作用[69]。肌肉是体内最大的蛋白质库，与ICU-AW相关的蛋白质分解和肌肉损失可高达1kg/天 [70]，因此可能需要更高的蛋白质摄入量和体力活动来克服老年和危重症相关的合成代谢抵抗（anabolic resistance）[71]。欧洲临床营养与代谢协会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）认为1.2-1.5g/kg/d 的蛋白质摄入可以改善氮平衡，早期蛋白摄入≥1.2g/kg/d的患者第四天有更好的生存，而且认为只要没有过度喂养，高蛋白摄入只有好处。同时ICU患者应该加强肢体训练以减少合成代谢抵抗和并发症，运动可以提高营养治疗的益处[72]。此外，ω-3脂肪酸可减少危重患者感染导致的虚弱，机制可能是ω-3脂肪酸通过抑制SphK1和S1PR3通路改善脓毒症的炎性反应[73]。

小结

在重症监护室，体重和BMI不能准确反映营养不良。比BMI更令人担忧是肌肉量的减少[74]。ICU的老年患者由于食欲严重下降、肌肉质量分解过度或多种合并症造成体重下降，存在明显的营养不良，都需接受营养治疗。肌少症除了需要检测肌肉质量，肌肉的力量更应该被重视。肌肉力量可以通过握力计测得，评估清醒患者的肌肉功能[75]，以便对肌少症进行营养治疗。亮氨酸及其代谢物HMB是治疗肌少症的主要营养素，ω-3脂肪酸则可能有效对抗虚弱发生。

总之，减少ICU患者营养不良和肌少症的发生，并避免过度喂养和营养并发症的目标应该普及。随着国内老龄化的进程加快，将有更多的人群罹患肌少症。ICU住院患者的年龄更大，肌少症也将更加普遍。关注重症老年性肌少症，提升医学诊疗水平，需要对肌少症进行更多的研究并制定减轻或逆转肌肉损失的干预措施，营养治疗大有可为。