皮肤恶性黑色素瘤是原发性皮肤恶性肿瘤中恶性程度最高的肿瘤类型。据统计，皮肤恶性黑色素瘤约占所有皮肤恶性肿瘤百分比不到10%，但却在患皮肤恶性黑色素瘤致死的病例占所有恶性皮肤肿瘤致死病例的三分之二以上，恶性黑色素瘤的高致死率使得其治疗一直受到广泛关注。辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)骨软组织肿瘤科商冠宁

既往恶性黑色素瘤的治疗通常是以早期手术切除、中晚期手术切除后辅以高剂量干扰素治疗以及不可切除者给予标准药物达卡巴嗪（DTIC）化疗为主的综合治疗，而对于晚期的治疗手段往往治疗反应率低，对于生存率的延长影响很小。我国患者对恶性黑色素瘤的知晓率低，大部分患者发现时已是中晚期，错过了最佳治疗时机，而晚期恶性黑色素瘤的预后极差。但近年来，随着恶性黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的发现，晚期恶性黑色素瘤的治疗也得到了极大的推动。根据美国国立综合癌症网（NCCN）的最新指南，靶向治疗及免疫治疗是目前晚期恶性黑色素瘤全身治疗的一线治疗方案。本文重点就恶性黑色素瘤的靶向治疗进展进行讲述。

靶向治疗

恶性黑色素瘤的病因学相当复杂，目前并不完全清楚。较成熟的研究已经发现部分患者出现驱动基因，如BRAF、NRAS的突变，这些基因突变导致了MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路的活化，这些通路是调节细胞生长、生存与增殖的关键通路，其高度活化严重影响黑色素细胞的程序性坏死，从而导致恶性黑色素瘤的发生。其他相关基因和通路还包括c-KIT和GNAQ/GNA11（葡萄膜）。MAPK信号通路的激活依靠激活RAF（ARAF、BRAF和CRAF），MEK1/2激酶和ERK激酶。而PI3K/AKT信号通路的激活主要通过PI3Ks,AKT激酶以及mTOR激酶的活化。恶性黑色素瘤中常见的突变有NRAS、BRAF、NF1与PTEN等。据统计，大约40%-60%的恶性黑色素瘤发生BRAF基因突变，其中以BRAFV600E突变最常见，大约占80%，而第二常见的为BRAFV600K，约占5%-30%，其他BRAF突位点较少见。NRAS和c-KIT 突变主要见于肢端和黏膜恶性黑色素瘤，占所有恶性黑色素瘤的10%～ 15%。因此，上述基因突变目前成为靶向治疗的重要研究热点。

BRAF抑制剂

自2011年8月，美国食品与药物管理局（FDA）批准了维罗菲尼(vemurafenib)用于不能切除或转移性恶性黑色素瘤患者。2013年5月FDA批准达拉菲尼(dabrafenib)用于单药治疗不能切除或转移性恶性黑色素瘤伴BRAFV600E基因突变者。有III期临床试验证实，使用BRAF抑制剂可使恶性黑色素瘤的客观缓解率（ORR）提高至约50%，中位无进展生存（PFS）时间亦延长至约7个月。其观察到的主要副作用是皮肤相关毒性，还包括发热、疲劳、关节痛和头痛。

MEK抑制剂

MEK在MAPK通路中位于BRAF的下游。根据临床试验，曲美替尼（trametinib）作为首个MEK 抑制剂，在对BRAFV600E/K突变患者进行常规化疗时，添加使用MEK抑制剂曲美替尼，可以增加无进展生存期和总生存期而皮肤副反应降低。因此，2013 年9 月FDA批准其用于不能切除或转移性恶性黑色素瘤伴BRAFV600E/K 突变患者的一线治疗。另一个药物考比替尼（cobometinib），为MEK1和MEK2的选择性非-ATP竞争性抑制剂，于2015年被FDA批准上市。MEK 靶向药物常见副作用是皮疹、腹泻和外周水肿。

c-KIT抑制剂

c-KIT是一种受体络氨酸激酶，其抑制剂伊马替尼（imatinib）可用于具有c-KIT突变的胃肠道间质瘤和白血病，具有明确疗效。2013 年，NCCN发布的治疗指南已经将伊马替尼作为治疗具有c-KIT 突变的转移性恶性黑色素瘤的指导用药。c-KIT突变常见于粘膜或肢端恶性黑色素瘤，而中国的恶性黑色素瘤主要以肢端恶性黑色素瘤常见。虽然目前针对c-KIT基因突变的分子靶向药物已用于胃肠道间质瘤临床治疗并取得较好疗效，但在恶性黑色素瘤尚处于临床试验阶段，缺乏大规模、系统而深入的研究。随着分子生物学的发展，针对c-KIT基因突变的分子靶向药物将是治疗恶性黑色素瘤的新方向之一。c-KIT 靶向药物最常见的不良反应包括水肿、乏力、腹泻、食欲减退、恶心、中性粒细胞减少和肝酶学增高。

联合靶向治疗

单药靶向治疗的初起治疗反应率高，但反应持续时间较短，绝大多数患者在1年内复发。其可能是因恶性黑色素瘤经BRAF抑制剂治疗后出现NRAS，CRAF，MEK突变或过表达，显示部分肿瘤可以重新激活MAPK途径，形成耐药。维罗非尼联合考比替尼及达拉非尼联合曲美替尼治疗恶性黑色素瘤患者的临床研究表明，与单用维罗非尼或达拉非尼相比，联合用药能提高患者客观缓解率，总生存率等。BRAF/MEK抑制剂的联合对BRAF突变患者的疗效突出，因此成为该类患者的一线治疗方案。

结语

目前用于恶性黑色素瘤靶向治疗的药物还很少，恶性黑色素瘤的靶向治疗前景广阔。中国人群的恶性黑色素瘤以肢端型为主，这意味着我国恶性黑色素瘤可能与西方人群有着不同的治疗方案，加大对于中国人群恶性黑色素瘤疾病基因突变谱的探索，早日找到更适合国人晚期恶性黑色素瘤的靶向治疗方案将会是皮肤肿瘤届的一大革命。