中华医学会泌尿外科学分会中国前列腺癌联盟

注：正文为前半部分内容，全文见后附的PDF文件。聊城市人民医院泌尿外科赵伟

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率在美国男性癌症患者中居首位，病死率高居第3位。我国PC发病率虽远低于欧美国家，但随着人口老龄化和人民生活水平的提高，发病率呈显著上升的趋势，由2000年的1.70/10万上升至2011年的10.06/10万，2009年北京、上海、广州的PC发病率分别达到19.30/10万、32.23/10万、17.57/10万;此外，我国PSA筛查存在地区差异，高危进展性及转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)患者所占比例较高。从疾病发展进程上来看，mPC患者初始时大多对于激素治疗敏感，属于转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostatecancer，mHSPC)，接受雄激素剥夺治疗(androgendeprivation therapy，ADT)有效，但随着疾病进一步进展，多数将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration—resistant prostate cancer，mCRPC)。

因此，研究延缓mHSPC进展至mCRPC，以及mCRPC的有效治疗方法，是mPC治疗的重要方向。而化疗应用于mCRPC患者始于20世纪90年代，早期l临床研究证实米托蒽醌能显著降低mCRPC患者PSA水平，改善生活质量，减轻疼痛，但不能延长总生存时间。2004年报道的TAX327研究证实多西他赛联合泼尼松(docetaxel and prednisone，DP)方案较米托蒽醌联合泼尼松方案可显著延长mCRPC患者总生存时间MJ，DP方案因此成为此后10余年mCRPC的一线标准治疗方案。此外，以多西他赛为主的化疗在mHSPC患者的治疗中也获得重大进展，2015年CHAARTED研究[(57.6个月与44.0个月，HR=0.61(0.47—0.80)，P<0.001⋯、2016年STAMPEDE研究[65个月与43个月，HR=0.73(0.59~0.89)，P<0.001]̈o结果均表明ADT联合多西他赛化疗较单纯ADT可显著延长mHSPC患者总生存期。因此，2016版NCCN指南及EAU指南均推荐将ADT联合多西他赛化疗作为首次治疗的、能耐受化疗的mPC患者的一线标准治疗方案。

鉴于多西他赛化疗在mCRPC及与ADT联合治疗在mHSPC治疗中的重要作用，专家组成员在大量循证医学证据的基础上，参考国内外相关指南及文献报道，首次形成“转移性前列腺癌化疗中国专家共识”，为中国泌尿外科医师科学规范开展mPC化疗临床实践提供参考。

一、mPC化疗临床实践共识

(一)mCRPC化疗共识

1.患者人群选择

未经化疗无症状或轻微症状且身体状况良好的mCRPC患者可使用以多西他赛为基础的化疗。

未经化疗有症状但身体状况良好的mCRPC患者推荐使用以多西他赛为基础的化疗。

既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好而且之前对多西他赛化疗有反应的患者可以重新给予多西他赛化疗。

对于神经内分泌分化或小细胞癌样为主的mCRPC患者，推荐使用以铂类为基础的化疗方案，合并神经内分泌分化的mCRPC仍可选择含多西他赛的化疗方案。

2.标准治疗方案

(1)持续ADT治疗：mCRPC后续治疗中均应维持去势水平。

(2)以多西他赛为基础的方案：多西他赛75mg/m2，注入250ml 5%葡萄糖液或生理盐水中(多西他赛剂量超过200mg时，要选用容积较大的注射容器，以使多西他赛的最终浓度不超过0.74mg/ml)，静脉滴注，第1天；泼尼松5mg，口服，2次/d，第1-21天；21d为1个周期，共10个周期。

(3)化疗预处理:患者在接受每个周期多西他赛治疗前12 h、3 h、1 h，口服地塞米松7.5~9.0 mg。其他预处理包括止吐药物等。

(4)二线及后续化疗可选药物：卡巴他赛、米托蒽醌、雌二醇氮芥、多西他赛(仅适用于之前多西他赛化疗有效的患者)等。

(5)其他化疗方案:以铂类为基础的方案。

二、化疗疗效判断及疗效评价指标

PC化疗的评估应该把PSA检测、影像学检查、临床疗效三者有机结合，综合判断治疗效果。推荐所有患者在接受系统治疗之前，均要进行影像学检查，如胸腔、腹腔和盆腔CT扫描以及骨扫描，推荐骨扫描/CT扫描证实有脊髓压迫的mCRPC患者才需要进行全脊柱MRI检查。接受多西他赛治疗患者，推荐每个治疗周期检测1次PSA值;即使没有临床症状也要定期(每2~4个月)进行胸腔、腹腔和盆腔CT扫描;建议每2~4个月行1次骨扫描。

1.客观反应率:按RECIST标准评价客观反应，需先对可测量病灶进行评价，但mCRPC患者中只有10%一20%的患者有影像学可测量的病灶，可参照RECIST标准评估疗效，因此绝大部分mCRPC患者不能用RECIST标准评价化疗效果。

2.PSA反应率:PSA反应率是广为认可的PC治疗疗效评价指标。PSA下降≥50%并维持4周以上为有效;PSA进展指PSA升高超过基线或化疗期间谷值的25%，且绝对值>2 ng/ml。

3.骨痛缓解率:骨痛是晚期PC患者最常见并且严重影响生活质量的症状，骨痛缓解率是重要的临床疗效观察指标。

4.生活质量改变:根据生活质量量表评定。

5.多西他赛化疗中PSA闪烁现象(PSA Flarephenomenon):在化疗初期出现一过性PSA升高，随着化疗的进程PSA下降至基线值以下，称为PSA闪烁现象1121，PSA闪烁现象一般出现于化疗最初的12周内，即化疗起始后12周内出现PSA升高不一定是化疗无效或预示疾病进展。认识PSA闪烁现象的意义在于，如化疗最初12周内出现PSA升高不要停药，以免错误地停止有PSA闪烁现象的这部分患者的化疗，如12周后PSA还是升高则认为化疗无效，应终止化疗。

基于目前循证医学的证据，对于PC化疗过程中疾病进展的判断是:在PSA进展、影像学进展和临床症状进展3项中至少有2项，才确定为疾病进展，应停止化疗(PCWG2标准)。

三、mPC多西他赛化疗不良反应评估及其处理

由于各种化疗药物存在不同的不良反应，共识中以多西他赛为例介绍其不良反应(表1)及处理，其他药物的不良反应处理需要参考详细的药品说明书。

(一)血液系统不良反应

1.中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减

少症(febrile neutropenia，FN)(1)诊断标准:1中性粒细胞减少症:成人外周血

中性粒细胞绝对值(ANC)持续低于2.0×109爪/L。

@FN:外周血中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5 X 109个/L或<1.0 X 109个/L且在未来48h会下降至≤0.5×109个/L;单次口腔温度≥38.3或≥38°C超过1h。(2)特点:1多西他赛用药后ANC降至最低点的中位时问为7d，此间隔在多次治疗的患者中可缩短。

2中性粒细胞减少症和FN呈剂量依赖性，可逆转不蓄积。

3FN患者易发生危及生命的感染，需高度重视。

(3)监测:1对所有多西他赛治疗的患者应密切监测血常规。化疗前应常规行血常规检查，只有当ANC≥1.5×109个/L时才能接受多西他赛治疗。用药后1周内复查血常规，之后每3~5天复查，以便早期发现中性粒细胞减少症特别是FN。2对发生过中性粒细胞减少症或FN的患者，需定期检查血常规(1次/周，必要时每3~5天1次)，若有不适或指标异常，应及时到医院就诊。

(4)预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。首次化疗进行时，医师应根据患者的风险因素评估是否需要化疗后预防性使用G-CSF。患者风险因素包括:老年人，尤其是年龄>65岁者;之前进行过化疗或放疗;已有中性粒细胞减少症或骨髓肿瘤;感染、伤口或近期手术;肝肾功能不佳;HIV感染等。2如首次化疗后出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少症持续1周以上，在以后的化疗周期中推荐预防性应用用药时间>5 d，但<14d。

(5)处理

1中性粒细胞减少症:3~4级中性粒细胞减少症必须使用G-CSF。用药时间≥5d，<14d。

2重度中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109个i="">7 d):下一个疗程多西他赛的剂量应由75mg/m2减至60mg/m2，如患者在60 mg/m2剂量时仍出现重度中性粒细胞减少症，应停止治疗。

3FN的处理:住院治疗。出现FN均应使用抗生素治疗，必要时请相关科室会诊协同治疗。给予G-CSF，当ANC>5.0×109个/L时，应停药观察。多西他赛剂量应由75mg/m2减至60mg/m2;如在60mg/m2剂量时仍出现FN及重度中性粒细胞减少症，应停止治疗。

4当ANC恢复至≥1.5X 109个/L时方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行多西他赛剂量调整。

(二)非血液系统不良反应

1.过敏反应

(1)临床表现:

1轻度到中度过敏反应，在输液时，时刻监测患者是否有下列迹象:头晕目眩或感觉异常，不舒服或恶心;皮疹，特别是荨麻疹性皮疹;面部潮红;腰痛或腹部绞痛;支气管痉挛，呼吸困难，口腔或咽喉部肿胀、紧绷;呕吐、腹痛、大小便失禁;面色苍白，低血压，低血氧;喉咙和舌头肿胀，声音嘶哑。

2重度过敏反应，当满足以下3个标准时则可能是重度过敏反应:症状突然发作并快速进展;危及生命的呼吸和/或循环问题;皮肤和/或黏膜变化(潮红、荨麻疹、血管性水肿)。

(2)特点:

1多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，特别是在第1次和第2次输注时;

2多为轻度至中度，停药及适当治疗后多可缓解。

(3)监测:第1次和第2次输注过程中，应当在最初的至少10min内对患者的一般情况、血压、心率等进行监测，给药最初的3~5min应减慢滴速。准备复苏用设施设备及药物，如:抗组胺药、皮质激素、肾上腺素等。

(4)预防:1化疗前，应询问有无药物过敏史;

2预防用药:除有禁忌证外，患者在接受多西他赛治疗前12 h、3 h、1 h口服地塞米松7.5~9.0mg;

3即使接受过预防用药的患者，也可能会发生重度过敏反应，如全身皮疹/红斑，重度低血压，支气管痉挛或罕见的致命的过敏性反应，因此仍需密切观察。

(5)处理：1.出现轻度到中度过敏反应时(包括皮疹、腰痛)，应停止输液并保持静脉通路通畅;给予氯苯那敏10~20 mg肌肉注射(或缓慢静脉注射);给予氢化可的松100~200 mg肌肉注射(或缓慢静脉注射);开始对患者生命体征进行定时观察，包括血压、脉搏、体温、呼吸，并监测氧饱和度。2出现重度过敏反应时应立即停止输液，保持静脉通路通畅;立即皮下注射0.1%盐酸肾上腺素;根据病情给予升压药物，如:多巴胺、间羟胺等。纠正酸中毒和应用抗组胺类药物;建议当天请肿瘤内科专家会诊。