内容导读


瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员已经在小鼠的大脑中发现了一种蛋白质，这种蛋白质对调节情绪的物质5-羟色胺的功能和应激激素的释放都很重要，至少在小鼠身上是这样。



发表在《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上的这项发现，可能会对抑郁症和焦虑症新药的开发产生影响。



健康的神经内分泌和自主应激反应，分别由下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)和交感神经-肾上腺-髓质(SAM)轴调节，这些基本功能已演变为生存和应对急性生理压力的一种机制。



另一方面，由于长期暴露于高水平肾上腺类固醇激素以及肾上腺素和去甲肾上腺素，会产生不利影响，因此，持续的压力是导致严重抑郁症的一个强烈环境风险因素。



广泛性焦虑、重度抑郁等情绪障碍患者通常表现出HPA轴亢进，表现为高浓度的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应加剧。



临床研究表明，焦虑症和抑郁症患者发生心血管疾病的风险增加。心率(HR)变异性的降低与创伤后应激障碍有关，后者与SAM对应激条件反应过度有关。



P11(又称为S100A10)是S100家族的成员，在抑郁症的病理生理学中发挥重要作用。通过基因删除或RNAi敲除的p11缺失小鼠，会表现出抑郁样表型。P11被认为是一种多靶点衔接蛋白，可调节细胞内蛋白并增加几种跨膜效应蛋白的表面表达，如5-羟色胺受体(5HTR)1B、1D和4、mGluR5和各种离子通道。



一些研究表明，表达这些受体的大脑区域中p11的缺失，会导致类似抑郁和焦虑的行为特征和/或降低对抗抑郁药物的治疗反应性。此外，有证据表明，在慢性应激动物中，p11的表达以一种循环依赖的方式失调，p11在前额叶皮层的表达下调，但在外侧缰核中上调。



尽管p11在抑郁症的发生中起关键作用，但尚没有研究调查p11在HPA和SAM轴调控中的作用。



为了评估p11表达对HPA和SAM轴功能的重要性，卡罗林斯卡研究所的研究人员通过行为、内分泌和生理读数，测量p11缺陷小鼠在出生早期和成年生活中对各种应激源的反应。



研究小组之前已经证明，p11蛋白质在5-羟色胺的功能中扮演着重要的角色，5-羟色胺是大脑中调节情绪的神经递质。抑郁症患者和自杀受害者的大脑中p11蛋白水平较低，而p11水平降低的实验室小鼠表现出类似抑郁和焦虑的行为。一些抗抑郁药也可以提高小鼠的p11水平。



这项新的研究表明，p11通过调节下丘脑区域特定神经元的活动，影响小鼠应激激素皮质醇的初始释放。通过来自脑干的完全不同的信号传导通路，p11还会影响另外两种应激激素，肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。此外，试验表明，与p11水平正常的小鼠相比，p11缺乏的小鼠对压力的反应更强烈，具有更高的心率和更多的焦虑迹象。



卡罗林斯卡医学院临床神经科学系研究员、第一作者VascoSousa说:“我们知道，异常的压力反应会引发或加重抑郁，并导致焦虑障碍和心血管疾病。”“因此，我们在小鼠身上看到的p11缺乏和应激反应之间的联系是否也能在患者身上看到，这一点很重要。”



研究人员认为，这一发现可能会对开发新的、更有效的药物有所启示。由于目前的抗抑郁药对很多患者都不够有效，因此迫切需要新的治疗方法。



研究者称，一种有希望的方法包括使用增强局部p11表达的药物，并且已经在抑郁症的动物模型上进行了几项实验。另一种需要进一步研究的有趣方法是开发药物，以阻断大脑中应激激素反应的启动。