基因治疗需要一个长期的方法

基因治疗的试验正在增加，但需要做更多的工作来了解与这种治疗相关的长期风险。

2021年2月16日，Bluebird Bio暂停了其LentiGlobin基因治疗镰状细胞病的1/2期和3期临床试验，此前两名患者在接受治疗5年后被诊断为癌症。早在2018年底，同一试验的另一名参与者被诊断患有骨髓增生异常综合征。尽管进一步的研究似乎表明，在研究中使用的慢病毒载体不太可能是癌症的原因，但这一消息强调了人们对与基因治疗相关的晚期不良反应的日益关注。基因疗法的临床应用正在迅速增加，据估计，到2025年，米国食品和药物管理局(FDA)每年将批准10到20种基因疗法。这种快速的审批速度必须与新的临床框架的发展相匹配，以充分评估和管理这些新疗法的潜在延迟效应。

与基因治疗相关的安全问题并不新鲜，而且已经被高度宣传。1999年末，杰西·吉尔辛格(Jesse Gelsinger)在一项禽氨酸氨基转移酶缺乏症基因治疗的早期安全试验中悲剧性死亡，导致该方法几乎被放弃。但FDA生物制品评估与研究中心主任彼得·马克斯(Peter Marks)敦促，不要把这与20年前的事件相提并论。他指出，在理解病毒载体方面已经取得了相当大的进展，最近批准了一些有前途的基因疗法，用于神经肌肉疾病、遗传性失明和癌症等多种适应症。他还指出，到目前为止，鉴于该领域的工作相对较多，这些治疗方法的安全问题鲜有报道，这些试验的结果改变了许多患有罕见和衰弱疾病的患者的生活。应该注意不要对这种新兴疗法的安全性做出过早的结论，这可能会阻碍到目前为止该领域所看到的实质性进展。尽管如此，尽管在与基因治疗相关的急性效应管理方面取得了进展，但潜在的延迟效应仍然令人担忧。

大多数基因疗法的设计目的是在人体实现永久或持久的影响，这在本质上增加了延迟不良事件的风险。与基因治疗相关的延迟不良事件以前已经有报道，例如在X-连锁严重联合免疫缺陷的临床试验中。最近对动物的长期研究表明，插入突变可能需要数年时间才能变得明显，这引起了更多的警觉。为了充分了解和减轻延迟不良事件的风险，基因治疗试验的参与者需要在一段较长的时间内接受监测——通常称为临床研究的“长期随访”期。

2020年，FDA更新了长期随访研究设计指南，用于收集基因治疗产品后延迟不良事件的数据。新的指南建议使用整合载体和基因组编辑产品的研究至少随访患者15年，而对于腺相关病毒载体的研究，建议至少随访5年。所有的随访研究都应该有一个专门的临床方案，其中规定了病人的探视时间表，一个抽样计划，用于评估载体序列持续性的方法，将被监测的临床事件，以及收集准确病例史的方法。这些建议与欧盟监管机构的建议一致，因此基因治疗试验也必须遵守针对先进治疗药物的良好临床实践的更新指南。

米国和欧盟监管机构的指导方针对于建立后续的时间框架和协议都是极好的。但是，这些长期的跟踪研究不能仅仅是产品临床批准所必需的额外监管障碍。重要的是要考虑到基于基础疾病的预期寿命，以及多种并存疾病的可能性，或接触其他本身可能产生长期不利影响的因素。例如，Bluebird Bio的临床研究要求患者在接受基因治疗前预先接受化疗。监测治疗结果的持续性也很重要，因为目前尚不清楚是否所有的治疗在人类中都有相同的持续性特征。

长期随访研究需要相当长的时间，研究者需要制定创新的随访策略，使患者参与长达15年。这可能包括使用移动医疗应用程序改善症状自我报告，或加强与已经与患者有密切联系的基金会的关系。

为了最大限度地发挥这些研究的影响，需要公开和迅速地与科学界共享数据。通过共享这些临床数据，减少未来试验的参与者对可避免危害的暴露，减少未来研究的不必要重复工作和成本，从而提高基因治疗的安全性和有效性。这包括共享可能尚未获得批准的试验的负面数据或发现。有许多例子可以说明共享二次分析如何为患者治疗的安全性和有效性提供更好的证据。延迟或不完整的数据共享不仅对患者构成安全风险，也妨碍了研究人员在以往工作的基础上进行研究，从而减缓了对人类健康的了解。

年轻女孩米拉·马科维茨（Mila Makovec）因在2018年因罕见和致命的脑部疾病而接受了定制基因疗法的治疗而在全球成为头条新闻，今年就去世了。她的故事强调了基因疗法的进步，并为致力于使基因疗法成为罕见遗传病患者的现实铺平了道路。就像任何一种疗法的发展一样，总会有克服的风险和挑战。但是，现在采用一个健全的框架来了解接受基因治疗的患者会发生什么，从长远来看将有助于平衡风险，并将提供宝贵的见解，了解如何改善基因治疗产品的长期安全性，以造福大多数患者。