特发性肺纤维化（IPF）是间质性肺病（ILD）的一种，其发生主要源于肺间质的损伤，病变主要在肺间质，但可累及肺泡上皮、肺血管等结构，引起成纤维细胞增生、细胞外基质（ECM）聚集，形成间质纤维化。如果能够对IPF发生、发展机制有更好的了解，即可针对IPF发病的某一环节进行靶向治疗，为IPF的治疗开辟新的空间。

1.血管生成

IPF发病过程中存在微小血管的改变，早期研究提出IPF与血管增生相关。但近期有研究提出，IPF发病过程可能与血管生成过少有关，故在血管生成问题上仍存在争议。血管生成是组织损伤修复、愈合过程中一个重要的过程，已有研究报道，血管生成参与了癌症、糖尿病眼病、小肠缺血再灌注等疾病的发病过程。有研究结果显示，IPF病人血清中促血管生成的趋化因子和细胞因子均增多；但也有相反研究结果，即IPF病人肺组织和血清中抑制血管生成的因子增加，肺泡血管明显减少。综上，IPF中的血管生成到底是过多还是太少，尚需要进一步深入研究。

2.端粒酶突变

端粒酶是染色体末端具有重要作用的酶，新近研究结果表明，端粒酶异常是IPF发病的一个重要因素。端粒酶有两个基本组成部分，一个是端粒酶逆转录酶（hTERT）；另一个是一种特殊的RNA(hTR)，它包含了端粒酶复制的样板，hTERT利用hTR中的模板将新的n序列（ＴＴＡＧＧＧ）添加到３′末端的染色体上。hTERT和hTR的突变均可引起端粒酶的功能丧失，并降低端粒酶的活性，加剧端粒酶的缩短。IPF是最常见的端粒酶相关疾病，8%-15%的家族性IPF病人，hTERT、hTR突变是其危险因素。更有学者认为，端粒酶缩短可导致肺泡上皮干细胞的功能丧失。综上，端粒酶缩短与IPF的发生密切相关。

3.内质网应激

IPF病人肺泡上皮细胞中内质网应激非常活跃，在IPF的发病中发挥着重要作用。肺组织活检显示，肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cell,AEC)中内质网应激的标志物高表达；博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，AEC中内质网应激加重了肺纤维化，其机制可能是：内质网应激能够加剧AEC的凋亡，促使上皮间质转换（EMT）的发生，改变肺部炎症的类型。内质网应激和炎症在某些系统中通过未折叠蛋白反应（UPR）相互联系，因此炎症反应是内质网应激引发IPF的可能机制。另有研究显示，内质网应激能够改变细胞表型。因此，内质网应激可通过促进EMT、炎症反应引起IPF，但其详细机制尚不完全明确。

4.上皮间质转换

EMT即上皮细胞在某些因素及途径的影响下转变为具有间质细胞表型的生物学过程, 其中E钙粘连蛋白 (E-cad) 表达下调及缺失是EMT最常见的特征之一，成纤维细胞特异蛋白1 (FSP1) 、波形蛋白、α平滑肌肌动蛋白等细胞骨架标志蛋白表达上调以及细胞外蛋白(如纤粘连蛋白及层粘连蛋白等) 表达下调都被证实参与了EMT的发生、发展。

5.自噬不足

细胞自噬被认为是一种溶酶体依赖的细胞自我降解途径，机体通过细胞自噬途径维持自身动态平衡。在细胞自噬过程中，衰老的蛋白及相关细胞器 (如线粒体)等通过自噬细胞吞噬包裹后，运送至溶酶体，进一步降解清除或被再利用。自噬不足可促进肺肌成纤维细胞ECM沉积，从而参与肺纤维化的发生。Araya等研究发现，抑制微管相关蛋白质1轻链3B(LC3B)及ATG自噬基因后，细胞Ⅰ型胶原及α胶原表达升高，而诱导自噬可阻止肌成纤维细胞分化、减少ECM分泌、加速肺泡上皮细胞衰老。上述研究提示，细胞自噬能够阻止IPF的进展。

6.肺泡上皮损伤

肺泡上皮损伤与修复是IPF发展过程中的首要病理改变。2001年Selman M等提出不正常损伤修复假说，指出IPF是肺泡上皮损伤和不正常损伤修复导致的结果。损伤与修复的主要部位为分布广泛的成纤维细胞灶。当粉尘等损伤因素作用于肺泡时，AEC与毛细血管内皮细胞受损，基底膜完整性受到破坏，Ⅱ型AEC与内皮细胞不成比例增殖，肺泡结构异常重建，血管异常修复，肺泡-毛细血管屏障因基底膜破坏，进而再上皮化与再内皮化过程失败，肺泡坍塌，纤维凝块形成，纤维母细胞增殖和向肌成纤维细胞表型转变，同时受损的肺上皮层失去抑制成纤维细胞的增殖和基质的沉积的能力，大量细胞外基质沉积，发展为IPF。

参考文献：

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