据估算，我国约有1000万例HCV感染者¹，但由于诊断和治疗率低，许多慢丙肝患者在开始治疗时往往已处于较晚期阶段。大型横断面观察性研究显示，我国新近诊断的慢性HCV感染者中，10.1%合并肝硬化²。疾病晚期的患者治疗选择有限，长期预后不佳。这些因素导致我国目前仍存在沉重的丙肝疾病负担。

值得庆幸的是，这一现状有望在短期内得到改善——2017年起，多个直接抗病毒药物(DAA)在中国获批，包括NS3/4A抑制剂阿舒瑞韦(ASV)和西美瑞韦(SMV)、NS5A抑制剂达拉他韦(DCV)、NS5B抑制剂索磷布韦(SOF)和达塞布韦(DSV)，以及NS3/4A和NS5A抑制剂的复方制剂奥比帕利(OBV/PTV/r)和艾尔巴韦/格拉瑞韦(GZR/EBR)。与既往标准治疗相比，含有DAA药物的抗病毒治疗方案具有更可靠的疗效(SVR率均>80%)，更好的安全性及耐受性，为中国慢丙肝患者及早治疗和及早获益提供了有利条件。

本文将介绍几项近期发表的国外临床经验和国内药物经济学方面的研究数据。这些研究为不同疾病阶段HCV患者的接受DAA治疗的临床获益和治疗时机对获益的影响提供了最新证据。

不同疾病阶段患者接受
DAA治疗的临床获益

DAA治疗对非进展期肝病患者生存率的影响
美国退伍军人丙肝临床病例数据库非进展期肝病患者研究³共纳入2013年12月31日之后接受全口服DAA方案的基因1~3型HCV感染的非进展期肝病患者40664例。根据疗效结果分为持续病毒学应答（SVR）组（n=39374）和非SVR组（n=1290）；同时选取2015年未接受治疗的同等条件患者（n=62682）作为对照，分别计算三组患者的生存率。

生存分析结果显示，获得SVR的患者与未获得SVR和未治疗患者相比，全因死亡率分别降低了58.5%和69.3%（P<0.001）。Cox比例风险模型分析显示，排除人口统计学、基线BMI和实验室检查结果、合并症、治疗方案和基因型等影响因素后，与未获得SVR和未治疗的患者相比，获得SVR与死亡率降低独立相关（P<0.001）。

非进展期肝病患者的生存曲线

此外，亚组分析显示，无论患者的FIB-4评分如何，获得SVR的患者死亡率均较低，FIB-4为1.45-3.25的患者获得SVR后生存获益更明显。
FIB-4评分不同患者的生存曲线

上述研究结果显示HCV非进展期肝病患者接受DAA治疗并达到SVR可获得显著的生存获益，因此，临床上对于这些患者应在肝脏疾病进展前及早给予有效的DAA治疗，以获得显著的临床获益并改善疾病预后。

DAA治疗对进展期肝病患者生存率的影响
美国退伍军人丙肝临床病例数据库进展期肝病患者研究⁴共纳入2016年9月30日前完成DAA治疗、FIB-4>3.25的HCV患者15059例。根据治疗完成后的病毒学监测结果分为SVR组（n=13992）和非SVR组（n=1067），评估患者的全因死亡率。

生存分析结果显示，与未获得SVR患者相比，获得SVR的患者死亡率降低了78.9%（P<0.001）。
进展期肝病患者的生存曲线

以上研究结果显示，HCV进展期肝病患者经DAA治疗获得SVR后可降低全因死亡率。而肝脏失代偿病史和基线白蛋白水平等基线因素对死亡率有较大影响，提示HCV感染患者应在失代偿前或肝脏合成功能严重受损前尽早接受治疗。

以DAA方案替代传统丙肝标准
治疗的经济学获益
针对慢性HCV感染，很长时间以来我国的标准治疗是干扰素和利巴韦林的方案。但这些方案治愈率较低，不良反应率高，患者耐受性较差。2017年4月，首个全口服DAA方案——盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊（DCV+ASV）在中国获批，从此中国慢丙肝治疗进入了新纪元。相比传统标准疗法，该方案可大幅提高治愈率和耐受性，并且具有良好的安全性。一项中国药科大学开展的药物经济学研究⁵比较了江苏省初治基因1b型HCV感染者接受这一方案治疗和传统标准疗法的临床和经济学结局差异。

该研究采用Markov模型估算接受DCV+ASV或PR（长效干扰素联合利巴韦林）方案治疗患者的疾病进展，采用江苏省医师协会和官方发布数据估算不同疾病状态下的管理成本（包括实验室检查、肝活检、超声、中医药辅助治疗、住院费用和抗病毒治疗药物费用）。

研究结果显示，与PR方案相比，DCV+ASV方案可降低患者发生代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC风险。

DCV+ASV组和PR组肝脏相关
并发症患病率

对患者终身的成本效益分析显示，从江苏省医保支付的角度出发，与PR方案相比，每例接受DCV+ASV治疗的患者可额外获得1.35个质量调整生命年（QALY），疾病管理成本则可节省26,231元。
不同方案的成本效益分析

以上研究表明，与传统标准治疗相比，DCV+ASV具有绝对成本效果优势。因此以DAA方案替代传统标准疗法用于慢丙肝患者的治疗，既可以为患者带来更多临床获益，也可以降低公共卫生和患者的经济负担。

DAA治疗的时机：立即治疗

还是延迟治疗？
一项在2017年APASL年会上发表的药物经济学研究⁶评价了DAA治疗时机对中国慢丙肝患者临床结局和药物经济学的影响。该研究估算了基线合并代偿期肝硬化或仅有慢丙肝的基因1b型HCV患者即刻或延迟1~3年接受DCV+ASV方案治疗的SVR率、长期临床结局和疾病管理成本（包括实验室检查、肝活检和超声等临床操作、非抗病毒药物和住院费用）。

研究结果显示，与确诊后即刻治疗相比，慢丙肝和代偿期肝硬化患者延迟治疗3年，SVR率分别降低12.7%和24.5%。在总人群中，SVR率降低可导致失代偿期肝硬化和肝细胞癌发生风险分别上升10.2%和6.2%。

估算基线慢丙肝和合并代偿期肝硬化患者
不同治疗时机的SVR率

相应地，延迟治疗导致患者的生命年（LY）和质量调整生命年（QALY）减少。由于年轻患者的预期寿命较长，因此延迟治疗对年轻患者的影响较大，尤其是合并代偿期肝硬化的患者。
估算基线慢丙肝和合并代偿期肝硬化患者
不同治疗时机的QALY

成本分析显示，延迟治疗可导致疾病管理费用增高，在年龄较轻和基线时即存在代偿期肝硬化的患者中更明显。
治疗时机不同患者的疾病管理费用

该研究进一步证实，无论慢性丙型肝炎患者是否合并肝硬化，及早给予DAA治疗均可增加获益。虽然丙肝的症状在初期较为隐匿，短期内或许不会给患者带来太多的困扰和痛苦，但是延误治疗时机的长期风险不容小觑。因此，无论从丙肝并发症的发病率，以及伴随的疾病管理成本，或者死亡风险角度，都支持临床及时和早期进行慢丙肝治疗。在干扰素联合利巴韦林作为标准治疗的时期，很多患者由于较高的不良反应和不耐受发生率，以及较低的治愈率，不得不停留在“无治疗”的慢丙肝感染状态。由此可能导致长期并发症风险和疾病管理费用进一步升高。DAA药物的来临为中国慢丙肝患者带来了早治疗早获益的希望。

总之，越来越多的证据显示，无论患者处于何种疾病阶段，及时应用DAA有助于患者获得更好的生存结局；尽早使用DAA治疗对降低疾病进展风险和减少疾病管理费用均有益。WHO曾提出在2030年消除丙肝作为重大公共健康威胁的目标，具体要求包括90%的HCV感染者获得诊断，80%的被诊断患者获得治疗7。而目前的诊断和治疗率仍存在较大差距。因此当前应提高公众对疾病的认识和对药物的可及性，使更多患者有机会及早接受SVR率较高的DAA治疗，从而可以在疾病早期阶段及时获益。值得欣慰的是，DCV+ASV方案已经进入浙江省大病医保、天津省单病种付费以及吉林省、安徽省基本医保。多种DAA方案也有望逐渐纳入更多地区的医保报销范围，进一步提升这类新型有效药物的可及性和可支付性。这些举措将为我国加速实现上述WHO2030年目标提供有力支持。