复发高级别胶质瘤的治疗

Management of recurrent high-grade gliomas

高级别胶质瘤，通常是是恶性的、快速进展的脑瘤。

根据其组织病理学和分子特征，被分为WHO-3级胶质瘤(间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤)和WHO-4级胶质母细胞瘤。

尽管术后给予的辅助放疗和化疗有助于生存，但大多数患者在初始治疗后终会复发。

很多时候，进展性疾病很难与放射性坏死、或其他放疗诱导的影像学变化区分开来。但是这种区分对进一步治疗具有非常重要的意义。

假性进展或复发？

对既往接受过治疗的胶质瘤患者，给予复发、或疾病进展的准确诊断，至关重要。

患者应当继续给予替莫唑胺辅助治疗，除非有直接的证据表明：这种影像学改变就是疾病进展。

复发后的个体化治疗方案

尽管接受了联合治疗，大部分患者最终都会复发。

复发的、或处于进展期的高级别胶质瘤的治疗是困难的，积极的再干预，没有被证明一定能够延长患者的生存期。

此时的、再次的治疗方案，应当是个体化的，需要把患者的个人倾向、所接受过的治疗、体能状态、生活质量、和总的治疗目标，统统加以考虑。

适合局部治疗的患者

再次手术

对于部分患者，手术治疗能够区分开肿瘤复发和治疗导致的坏死，缩小复发肿瘤的体积，或提供症状的缓解。

再次放疗

针对局灶复发的患者，局部再放疗可能也有用，尤其是那些经历过长期稳定之后再复发的患者。

适合全身治疗的患者

针对大多数的、适合全身治疗的复发患者，建议给予单药治疗：贝伐单抗、洛莫司汀、或替莫唑胺。

这三个药物在疗效上没有差别，具体如何选择，取决于治疗历史、药物的副作用、肿瘤体积、瘤周水肿的大小、是否有类固醇的需求、以及患者的倾向。

贝伐单抗

对许多患者而言，贝伐单抗（5～15 mg/kg/2～3周）既能抗水肿，也能省去使用类固醇，所以，最有可能被那些具有症状性脑水肿的，或那些使用激素后出现毒性的患者所接受并获益。

洛莫司汀、或PCV方案

那些复发的间变胶质瘤患者，尤其是那些依然包含有1p/19q共缺失的，可以考虑单用洛莫司汀或与甲基苄肼和长春新碱联合的PCV方案。

再次替莫唑胺

那些使用过替莫唑胺化疗数个月后，又复发的、且依然包含有MGMT启动子甲基化的患者，最适合再次的替莫唑胺化疗。

交替电场治疗

一项针对新确诊的胶质母细胞瘤的开放随机试验发现，与标准的放化疗相比，接受交替电场治疗的患者的无进展生存期和总生存期都有所延长。

NCCN指南认为，交替电场治疗可以作为复发胶质母细胞瘤患者的治疗选择。

处于试验阶段的疗法

鼓励复发的胶质母细胞瘤患者，积极参与新疗法的临床试验。

免疫疗法

在复发的高级别神经胶质瘤患者中，使用检查点抑制剂，例如派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的早期经验表明，这些药物仅具有适度的活性。

因此，在临床试验之外，不建议在未经选择的复发性高级别神经胶质瘤患者中使用检查点抑制剂；程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达水平，无助于识别对治疗有反应的患者。

最大的、关于单药纳武单抗研究，是开放标签的CheckMate143试验，其中包含369名首次复发的胶质母细胞瘤患者，被随机分配接受每两周一次的纳武单抗 (3 mg/kg)或贝伐单抗(10 mg/kg)

平均的随访时间为9.5个月，纳武单抗组和贝伐单抗组的总生存期相似(9.8个月对10.0个月)，贝伐单抗组的客观缓解率较高(25%对8%)。

在接受切除术的、复发性胶质母细胞瘤患者中进行的一项随机试点试验表明，与术后开始治疗相比，术前开始使用派姆单抗可能会改善预后，但需要进一步的研究。

也有尝试联合疗法的：在包含40名的、复发性胶质母细胞瘤患者中进行的一项包含或不含伊匹木单抗（ipilimumab）的纳武单抗的I期试验中，纳武单抗的耐受性好于联合治疗，在3名患者中观察到部分的反应(其中的1名接受了单一治疗，2名接受联合治疗) 。

另外8例患者病情稳定≥12周(2例接受纳武单抗单药治疗)。在68%的肿瘤标本中，PD-L1的表达≥1%，但与临床反应无关。另一项的I期试验，证明了联合使用派姆单抗和贝伐单抗以及分次立体定向再放射治疗的可行性。

至少有一篇个案报道，描述的是2个罹患与结构性错配修复缺陷综合征相关的复发性胶质母细胞瘤的儿童，他们对纳武单抗都产生了良好反应。

相比之下，复发胶质母细胞瘤中的高突变表型，似乎对检查点抑制剂的没有反应，至少在试验性和回顾性患者队列研究中就是如此。

其它

抗体-药物偶联物

与洛莫司汀、或替莫唑胺相比，抗体-药物偶联物玛汀-迪妥昔珠单抗（depatuxizumab mafodotin，由微管蛋白抑制剂和表皮生长因子受体[EGFR]单克隆抗体组成） + 替莫唑胺，与复发的、伴随EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者的生存率改善趋势相关。

然而，这些发现并没有得到独立试验结果的支持，在该试验中，替莫唑胺和放射治疗、联合玛汀-迪妥昔珠单抗，并没有改善中期分析的结果，从而导致了无效的早期停药。

溶瘤病毒

在早期研究中，一些接受过基因改装的局部病毒疗法，如重组脊髓灰质炎病毒、TOCA 511 (vocimagene amiretrorepvec，是一种编码胞嘧啶脱氨酶的、逆转录病毒载体)和1型单纯疱疹病毒(HSV-1) G207，被发现与令人鼓舞的大量持久反应相关。

然而，在超过403名复发性高级别神经胶质瘤患者中进行的TOCA 511的II/III期试验结果，未能证实其优于标准的单药治疗。

支持治疗

不管是否进行后续治疗，最大程度的支持治疗，包括姑息疗法和必要时的临终关怀都是需要的。