克利夫兰和凯斯西储 发现降低胆固醇的新型口服药物

在他汀类药物之后，下一类用于控制胆固醇的主要药物是 PCSK9 抑制剂。这些高效药物可帮助身

体从血液中去除多余的胆固醇，但与可作为口服药物的他汀类药物不同，PCSK9 抑制剂只能注射

给药，这为其使用造成了障碍。

现在，克利夫兰医学中心大学医院（UH）和凯斯西储大学医学院的研究人员进行的一项新研究描

述了一种口服小分子药物，可降低 PCSK9 水平并将动物模型中的胆固醇降低 70%。这些发现发表

在《细胞通讯》(Cell Reports)杂志上，代表了一种以前未被认可的控制胆固醇的策略，也可能

影响癌症治疗。

资深作者是 Jonathan S. Stamler 医学博士，他是 UH 哈灵顿发现研究所所长 Robert S. 和 

Sylvia K. Reitman 家族基金会心血管创新特聘教授，以及 UH 和凯斯西储医学院的医学和生物

化学教授。

研究者指出：降低胆固醇是我们延长寿命和保护人们远离心脏病的最重要的疗法之一，在西方世

界，心脏病仍然是发病率和死亡率的头号原因。

研究者还表示：到目前为止，他汀类药物只能降低胆固醇。我们认为这是一种药物类别，代表了

一种降低胆固醇的新方法，一种打击 PCSK9 的新方法。

胆固醇调节的核心是低密度脂蛋白（LDL）受体，它位于肝细胞表面并从血液中清除胆固醇，从而

降低血清水平。血流中的 PCSK9 通过标记它们进行降解来控制 LDL 受体的数量。因此，抑制 

PCSK9 的药物会增加去除胆固醇的 LDL 受体的数量。

一氧化氮是一种已知可以通过扩张血管来预防心脏病发作的分子。在这项新研究中，Stamler 及

其同事表明，一氧化氮还可以靶向并抑制 PCSK9，从而降低胆固醇。他们发现了一种小分子药物

，可以增加 PCSK9 的一氧化氮失活。用这种药物治疗的小鼠显示低密度脂蛋白“坏”胆固醇减少

了 70%。

除了影响胆固醇代谢领域外，这些发现可能会影响癌症患者，因为新的证据表明，靶向 PCSK9 可

以提高癌症免疫疗法的疗效。

PCSK9 不仅针对 LDL 受体进行降解，它还介导淋巴细胞上 MHC 1 的降解，淋巴细胞用于识别癌

细胞。PCSK9 有效地阻止淋巴细胞识别癌细胞。因此，如果抑制 PCSK9，就可以增强机体的癌症

监测能力。有一天可能会有机会应用这些新药来满足这一需求。

附：该研究背景信息

一氧化氮 (NO) 作为内皮衍生舒张因子的鉴定开创了血管生物学的现代时代；然而，NO 在心血管

疾病（发达国家最常见的死因）中的医学前景在很大程度上仍未实现。

虽然 NO 生物活性通过对内皮功能、血压和糖尿病的综合影响来降低心血管风险, NO 对血清脂蛋

白的影响似乎很小，而血清脂蛋白是动脉粥样硬化过程和疾病进展的主要驱动因素，这种限制可

能有助于解释为什么目前基于 NO 的药物不能预防心血管疾病。

NO 介导的细胞功能调节主要通过 S-亚硝基化实现，NO 对 Cys 硫醇进行氧化修饰形成 S-亚硝基

硫醇 (SNO)。文献中超过 20,000 个 SNO 位点为从细菌到人类的所有主要蛋白质类别的翻译后调

控提供了基础。

值得注意的是，SNO 可以在蛋白质和其他分子之间转移，形成酶促调节的基础, 通过直接平行于

乙酰化、棕榈酰化和泛素化反应中基于酶的基团转移。

辅酶 A (CoA) 就是这些相似之处的例证，因为它通过亚硝基辅酶 A (SNO-CoA)、棕榈酰辅酶 A 

和乙酰辅酶 A 用于蛋白质的翻译后和变构调节。特别是，SNO-CoA 介导代谢蛋白的 S-亚硝基化, 

CoA 依赖性 S-亚硝基化被称为 SNO-CoA 还原酶 (SCoR) 的蛋白质脱硝基酶逆转。

在酵母中，发现一种新型 SNO-辅酶 A 还原酶（SCoR1；Adh6），它通过直接控制 SNO-CoA 介导

的早期甾醇合成基因的 S-亚硝基化来调节甾醇生物合成。因此，该研究团队考虑了哺乳动物对应

物（SCoR2；AKR1A1) 可能在调节甾醇生物学方面发挥作用。

在这里，他们报告缺乏 SCoR2 的小鼠由于胆固醇调节蛋白 PCSK9 的抑制性 S-亚硝基化而表现出

血清胆固醇显着降低。值得注意的是，研究团队确定了一系列蛋白质亚硝基酶依次作用以抑制内

质网 (ER) 分泌 PCSK9。

基于 NO 的药物对 PCSK9 的抑制依赖于亚硝基酶活性，并且 SCoR2 的药理学抑制与在 SCoR2 缺

陷小鼠中观察到的 PCSK9 介导的胆固醇降低相似。这些结果定义了通过 S-亚硝基化控制胆固醇

水平的酶，拓宽了 NO 在降低心血管风险方面的视野，并提出了心血管疾病的替代治疗策略。