研究阐明了败血症导致细胞死亡的最新机制

败血症是世界上最昂贵的医疗疾病之一：研究阐明了它如何导致细胞死亡

败血症是一种危及生命的疾病，起因于身体对感染的过度反应，导致其自身组织和器官受到伤害。第一次提到“败血症”可追溯到 2700 多年前，当时希腊诗人荷马（Homer）将其用作“sepo

”一词的派生词，意思是“我腐烂了”。

尽管对败血症背后的免疫机制的理解有了显著改善，但它仍然是一个主要的医学问题，仅在米国每年影响 750,000 人，而在全球每年累及近 5000 万人。败血症在 2017 年导致全球 1100 万

人死亡，是米国最昂贵的医疗疾病，每年花费超过数百亿刀（美元）。

米国加利福尼亚州圣保拉的花田

作者是来自塔夫茨大学医学院的研究人员，他们研究某些类型的细菌在感染过程中如何与细胞相互作用。他们想确切地了解过度反应的免疫反应如何导致败血症等有害甚至致命的影响。在他

们最近发表在《科学·免疫学》（Science Immunology）上的研究中，他们发现了可能引发败血症死亡的细胞和分子。

TIPS: 塔夫茨大学是马萨诸塞州的一所著名综合性私立大学，校区所在地美德福德紧靠波士顿市。学校建于1851年，并在随后的一百多年里保持着新英格兰地区文理学院的教学传统。

当免疫细胞识别入侵病原体的成分时，身体就会开始对感染做出反应。然后这些细胞释放出有助于消除感染的分子，如细胞因子。细胞因子是一大类小蛋白，可将其他免疫细胞募集到感染或

损伤部位。

虽然细胞因子在免疫反应中起着重要作用，但过度和不受控制的细胞因子产生会导致与败血症相关的危险细胞因子风暴（cytokine storm）。细胞因子风暴首先出现在移植物抗宿主病的背景

下，由移植并发症引起。它们也可能发生在病毒感染期间，包括COVID-19。这种不受控制的免疫反应会导致多器官衰竭和死亡。

败血症是由对感染可能致命的过度反应性免疫反应引起的。

在现有的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF ) 是近 50 年来最有效和研究最多的细胞因子。

肿瘤坏死因子之所以得名，是因为当免疫系统受到一种名为 Coley 毒素的细菌提取物刺激时，它能够诱导肿瘤细胞死亡， Coley 毒素以一个多世纪前发现它的研究人员的名字命名。这种毒

素后来被认为是脂多糖或 LPS，是某些类型细菌外膜的一种成分。LPS 是已知最强的 TNF 触发器，一旦处于警戒状态，它会帮助将免疫细胞募集到感染部位以消除入侵的细菌。

在正常情况下，TNF 促进细胞存活和组织再生等有益过程。然而，必须严格调节 TNF 的产生，以避免持续的炎症和免疫细胞的持续增殖。不受控制的 TNF 产生会导致类风湿性关节炎和类似

炎症的发展。

在感染情况下，TNF 也必须受到严格监管，以防止炎症和过度活跃的免疫反应造成过度的组织和器官损伤。当 TNF 在感染期间不受控制时，会导致败血症。几十年来，感染性休克的研究都是

通过研究对细菌 LPS 的反应来模拟的。在这个模型中，LPS 激活某些免疫细胞，触发炎症细胞因子的产生，特别是 TNF。这会导致免疫细胞过度增殖、募集和死亡，最终导致组织和器官损伤

。免疫反应太强并不是一件好事。

研究人员表明，阻断 TNF 活性可以有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。在过去几十年中，TNF 阻滞剂的使用急剧增加，达到约 400 亿刀的市

场规模。

然而，TNF阻滞剂未能成功预防 COVID-19 感染和败血症引起的细胞因子风暴。这在一定程度上是因为，尽管经过了多年的研究，TNF 究竟是如何触发其对人体的毒性作用的，人们仍然知之甚

少。

严重的 COVID-19 感染会引发细胞因子风暴，那么 TNF 是如何致命的？

研究败血症可能会提供一些线索，说明 TNF 如何介导免疫系统对感染的反应。在败血症等急性炎症情况下，TNF 阻滞剂解决 TNF 过量产生的能力较弱。然而，对小鼠的研究表明，中和 TNF

可以防止动物死于细菌 LPS。尽管研究人员尚不了解造成这种差异的原因，但它强调需要进一步了解 TNF 如何导致败血症。

众所周知，骨髓中产生的血细胞或骨髓细胞是 TNF 的主要生产者。所以研究人员想知道骨髓细胞是否也介导 TNF 诱导的死亡。

首先，研究人员确定了哪些特定分子可能提供保护免受 TNF 诱导的死亡。当他们给小鼠注射致死剂量的 TNF 时，研究人员发现缺乏 TRIF 或 CD14的小鼠（这两种蛋白质通常与对细菌 LPS 

而非 TNF 的免疫反应相关）提高了存活率。这一发现与他们早期的工作相似，将这些因素确定为蛋白质复合物的调节剂，该蛋白质复合物控制细胞死亡和对 LPS 的炎症反应。

接下来，研究人员想弄清楚哪些细胞参与了 TNF 诱导的死亡。当他们在两种特定类型的骨髓细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）中缺乏这两种蛋白质的小鼠中注射致死剂量的 TNF 时，小鼠的

败血症症状减轻并提高了存活率。这一发现将巨噬细胞和中性粒细胞定位为 TNF 介导的小鼠死亡的主要诱因。

研究人员的结果还表明 TRIF 和 CD14 是败血症的潜在治疗靶点，具有减少细胞死亡和炎症的能力。