BMJ爆料柳叶刀利伐沙班临床试验违规行为多而严重

RECORD4 利伐沙班试验，发表于 2009 年，至今仍引人注目

十多年前 FDA 首次发现，对数据完整性问题的重新关注引发了新的调查。

关于利伐沙班 (拜瑞妥) RECORD4 试验数据完整性的担忧已经重新出现，这导致了一项新的调查

，该调查由英国医学杂志(BMJ)首次报道。米国食品和药物管理局(FDA)在十多年前确定了该试验

。

2009年5月发表在《柳叶刀》（the Lancet）杂志上的III期试验比较了口服利伐沙班和皮下注射

依诺肝素用于全膝关节置换术后的血栓预防，表明利伐沙班在任何深静脉血栓形成、非致命性肺

栓塞或手术后17天内全因死亡的主要疗效结果方面优于皮下注射依诺肝素。

FDA 审查了该结果以及前三项 RECORD 试验的结果，因为它考虑批准利伐沙班用于预防接受髋关

节或膝关节置换手术的患者的深静脉血栓形成和肺栓塞。然而，2011 年的机构文件强调了 

RECORD4 中的数据完整性问题，这使得信息“不可靠”。

FDA 最终于 2011 年 7 月批准了利伐沙班，但仅基于前三项被认为可靠的 RECORD 试验的数据。

从那时起，直接口服抗凝剂又增加了其他几个适应症。

但故事并没有就此结束。2020 年的 JAMA 观点（JAMA viewpoint）讨论了 FDA 检查报告可以说

明临床试验中的违规行为和不当行为，强调了 RECORD4 试验中发现的问题，其中包括相当一部分

患者的术后随机化（违反方案），数百个未报告的不良事件，以及几个试验地点的不完整记录。

《英国医学杂志》（BMJ）2022 年 11 月对 FDA 对临床试验监管“严重不足”的调查引用了这一

观点。“违规行为如此之多和严重，以至于 FDA 在药物批准期间将 [RECORD4] 排除在其大量证

据之外。但当这项研究于 2009 年发表在《柳叶刀》杂志上时，并没有提到数据完整性问题，而

这篇论文已经被其他人引用了1100多次。”“当《英国医学杂志》向 RECORD4 研究的作者寻求评

论时，一些人说他们在我们的调查之前并没有完全意识到数据完整性问题。该研究的主要作者

Alexander Turpie 表示，他正在向该制药公司寻求更多信息。《柳叶刀》告诉《英国医学杂志》

，他们正在调查此事。”

2022 年 12 月 10 日，《柳叶刀》杂志和加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学名誉教授 Turpie 做出

了进一步回应，当时该杂志发布了正式更正以及来自 Turpie 的信件。更正说明随机化发生在手

术之前或之后，还指出原始论文表 4 中的安全数据“不准确，应予以忽视”。

Turpie 在他的信件中说：“我们对得知这些信息感到失望，尤其是在这么晚的时候，最重要的是

让医学界了解这些不准确之处。. . . 我代表 RECORD4 指导委员会和我的合著者，对 2009 年文

章中的错误表示遗憾和歉意。”

根据 2022 年 12 月 30 日发表的另一篇报道， 《英国医学杂志》随后询问了 Turpie 和《柳叶

刀》是否会考虑撤回这篇论文，两者都表示更正和对应就足够了。“然而，” 《英国医学杂志》

报告说，“在《英国医学杂志》向《柳叶刀》提供 FDA 审查的详细信息后，《柳叶刀》重新考虑

了其立场，该审查至少从 2011 年开始就可以在 FDA 网站上找到。”

《柳叶刀》发言人表示，麦克马斯特大学将进行新的调查。“ 《 柳叶刀》 杂志非常重视与科学

不端行为有关的问题，并遵循出版道德委员会 (COPE) 制定的最佳实践指南”。在更正和通信发

布后，“当我们注意到 FDA 报告的更多细节时，我们联系了作者所在的机构，要求根据 COPE 的

指导进行调查。我们等待这项调查的结果。”

麦克马斯特大学的一位发言人说：“我们可以确认《柳叶刀》已经就 RECORD4 试验进行了联系，

我们正在回复该期刊以获取更多信息。”

Turpie 简短地回应了置评请求，称“此事正在调查中。”

这些问题不太可能对利伐沙班的使用产生临床影响。负责在米国销售利伐沙班的发言人指出，

RECORD4 试验尚未用于支持该药物的任何批准适应症。

该公司承认 FDA 提出的问题，但表示，“关于研究结果，确定了其他不良事件/严重不良事件；

然而，研究组之间的分布是平衡的，研究的安全性和有效性结论保持不变。因此，《柳叶刀》杂

志报道的 RECORD4 发现与整个 RECORD 项目的总体结果保持一致。”