(发表在：中华内分泌代谢杂志， 2012, 28(11):46-47.）

韩连书  杨楠  叶军  邱文娟  张惠文  高晓岚  王瑜  李筱燕  许浩  顾学范上海新华医院儿童内分泌遗传科韩连书

【提要】枫糖尿病患者12例，经给予限制天然蛋白质摄入、特殊营养粉及维生素B1治疗后，临床症状明显改善，血亮氨酸和缬氨酸水平较治疗前下降，差异显著（P＜0.01)，尿支链α-酮酸较治疗前下降，但差异不显著。

【关键词】枫糖尿病；诊断；治疗

Analysis of diagnosis and treatment in twelve patients with maple syrup urine disease  

HAN Lian-shu, YANG Nan, YE Jun, QIU Wen-juan, ZHANG Hui-wen, GAO Xiao-lan, WANG Yu, LI Xiao-yan, XU Hao, GU Xue-fan.

 Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China.

Corresponding author: Gu Xuefan, Email: gu_xf53@yahoo.com.cn

【Abstract】 Twelve patients with maple syrup urine disease were treated with restrict natural protein intake, supplying the special nutrition powder, and Vitmin B1. The manifestations of these patients improved greatly after treatment. The levels of leucine and valine in blood of these patients  decreased significantly after treatment. Although the level of branched-chain α-ketoacids in urine reduced, but no significant difference compared with theirs before treatment. .

【Key words】maple syrup urine disease; diagnosis; treatment

枫糖尿病（maple syrup urine disease ，MSUD）是一种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)代谢紊乱疾病，属于常染色体隐性遗传病。其临床表现缺乏特异性。诊断主要依赖于血中支链氨基酸和尿中支链α-酮酸的水平升高。治疗主要以限制天然蛋白质摄入、同时给予特殊奶粉(不含缬氨酸、亮氨酸氨酸及异亮氨酸)为主；对于维生素B1有效型患者需要给予维生素B1治疗。早期诊断和治疗可有助于减轻和防止脑损伤，改善预后[1]。现总结2004年到2011年我科收治的12例患者的临床资料和质谱检测结果，报告如下。

对象和方法

一、 对象

本研究室治疗并随访的MSUD患者12例，2例来自新生儿筛查，10例来自临床患者，男5例，女7例。年龄均值2.8岁(18天~7岁)。所有检测均经过医院伦理委员会同意及家长知情同意。

二、诊断及分型

1．诊断依据：(1)临床表现：新生儿早期出现呕吐、喂养困难或嗜睡，同时可伴有尿焦糖样异味，全身肌张力增高，角弓反张或肌无力。(2)血亮氨酸及缬氨酸水平增高。(3)尿支链α-酮酸水平增高。(4)维生素B1负荷试验：每天给予维生素B1 200～300mg/d口服，3周后复查血氨基酸及尿支链α-酮酸水平，判断维生素B1治疗是否有效。

2. 分型：根据临床表现分为3型：(1)经典型：生后一周内发病，出现喂养困难、呕吐、嗜睡，随后肌张力增高或降低，可进展为昏迷。(2)轻型：症状较经典型轻，症状持续。尿有异味，神经系统症状常不明显，多数在婴儿期至学龄期前出现智能落后。(3)间歇型：生后无症状，通常在6月～2岁时发病。根据对维生素B1的治疗效果分为2型：（1）VitB1有效型，患者对大剂量VitB1(200～400mg/d)治疗后，患儿的临床症状明显改善，血亮氨酸及缬氨酸水平大于30%；（2）VitB1无效型，患者对大剂量VitB1治疗后血亮氨酸及缬氨酸小于30%。

三、治疗

1．经典型患者治疗：急性期限制天然蛋白质摄入，每日小于1.5g/kg，同时给予特殊营养粉(不含缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)治疗，每日总蛋白量2．0～3.0g/kg，左旋肉碱：100～300mg/(kg.d)，静滴或口服。

2．VitB1有效型患者治疗：大剂量VitB1治疗，剂量200～300mg/(Kg.d)，分3次口服。

四、统计方法

使用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以中位数（下限~上限）表示，采用秩和检验对数据进行分析，P﹤0.05为差异有统计学意义。

结  果

一、临床资料

12例患者发病年龄出生后2～30天，经典型10例，其中维生素B1有效型2例。主要表现为喂养困难、反应能力差、体重不增、嗜睡、抽搐、尿异味等；实验室检查出现不同程度的酸中毒(pH:7.24～7.29，碱剩余-12.0～-19.3mmol/L)，乳酸及血氨正常。4例行头颅MRI检查发现脑发育不良、脑室三角区白质信号异常、脑水肿等。经治疗后临床明显好转，精神恢复正常，抽搐消失，异常生化指标改善。

二、经典型患者治疗前后血亮氨酸、缬氨酸水平变化  见表1。患者治疗后与治疗前比较，亮氨酸及缬氨酸水平均下降，差异显著，亮氨酸水平仍高于参考值，缬氨酸降至正常。

三、经典型患者治疗前后尿支链α-酮酸水平变化  见表2。患者治疗后尿中各支链α-酮酸均有不同程度下降，但仍高于正常参考值，治疗前后差异不显著。

四、维生素B1有效型患者治疗前后血、尿检测结果变化  2例患者治疗前血亮氨酸及缬氨酸水平分别为（2696.5、1183.2mmol/L）及（1028.8、795.3mmol/L），治疗后降至正常，分别为（93.6、185.8mmol/L）及（96.9、165.6mmol/L）。尿中支链α-酮酸明显下降，基本降至正常。

四、随访结果

12例MSUD患者中4例死亡，包括3例经典型患者和1例维生素B1有效型患者。存活8例随访4月～6年，3例定期随访，疗效较好，其中1例发育基本正常，智测评分97分；另外2例智测评分分别为82和76。余5例间断治疗，1例6岁患者不会说话、走路不稳、智力落后；1例1岁患者Gesell评分＜60分；另3例患者未进行智力测试，患者均出现语言表达障碍、智力落后。

讨   论

MSUD的临床表现缺乏特异性，通过常规实验室检查诊断较困难。患者血浆中亮氨酸水平明显增高，异亮氨酸及缬氨酸水平可升高或正常。可通过串联质谱检测血氨基酸水平及相关氨基酸之间的比值快速诊断此病[2]。叶军等[3]报道国内首例串联质谱方法筛查发现的MSUD患儿。此病患者体内过多的支链α-酮酸可由尿液排出，故可利用气相色谱-质谱检测尿支链α-酮酸水平诊断此病。韩连书等[4]报道利用串联质谱联合气相色谱-质谱技术检测诊断14例MSUD患者。本组有8例患者在新生儿期即通过血串联质谱检测得以诊断。临床工作中，若发现有患者新生儿期出现嗜睡、喂养困难，并出现惊厥、肌张力增高等神经系统症状等，需要考虑到MSUD的可能性，及早进行血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，以便早诊断、早治疗。

MSUD的治疗原则是以限制天然蛋白质摄入、同时给予配方营养粉(不含缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)治疗，需额外补充缬氨酸以降低体内亮氨酸水平，减轻脑损伤[5]；对于维生素B1有效型患者需要给予大剂量维生素B1口服。本组治疗结果显示，快速诊断后及时治疗，患者临床症状显著缓解。血中亮氨酸水平较治疗前显著下降，尿中各支链α-酮酸水平较治疗前降低，差异不显著，可能与病例数较少有关。部分患者尽管严格按照上述治疗原则治疗，但是由于氧化应激反应对神经系统的慢性损伤，仍不可避免出现脑损伤后遗症，甚至死亡[6]。近几年有研究尝试肝移植治疗此病。Skvorak等[7]利用MSUD动物模型通过肝细胞移植，对神经系统症状改善有一定作用。Kitchens及Popescu等[8,9]对MSUD患者进行肝移植后发现，不限制蛋白质摄入，支链氨基酸可维持在正常范围内，但神经系统症状未见好转。

MSUD患者的预后与发病年龄、临床分型、治疗和家长重视程度密切相关。患者多在新生儿期发病，病情危重，早期诊断、早期治疗对预后至关重要。