四、惰性肺癌的病理学表现

       惰性肺癌的病理学分类可表现为原位腺癌（ adenocar - cinoma in situ , AIS )、微浸润腺癌（ minimally invasive ade -nocarcinoma , MIA ）和贴壁型为主的浸润性腺癌（ invasiveadenocarcinoma , IAC )。大多数原位腺癌和微浸润腺癌的 VDT 大于400天，部分浸润性腺癌 VDT 大于400天，也可视为惰性生长。原位腺癌呈贴壁型生长，无间质、血管、胸膜侵犯。微浸润腺癌以贴壁型生长为主，很少表现为腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型，且病灶中任一浸润病变最大直径≤5mm，无间质、血管、胸膜侵犯。研究者通过对524例手术切除的原位腺癌和微浸润腺癌患者进行回顾性分析，发现所有患者在术后中位随访时间100个月内均未出现复发，原位腺癌和微浸润腺癌的十年肺癌特异性生存率估计100%。但有研究发现，62例微浸润腺癌手术患者中，2例有局部复发，4例有第二原发癌，1例有纯磨玻璃结节型肺癌，5例有混杂磨玻璃结节型肺癌，实性成分比例在15.4%~22.7%，其中5例的病理类型为微乳头型和实体型为主，提示表现为这些病理类型的微浸润癌更容易复发或出现第二原发癌。浸润性腺癌的分类亚型和预后有关，贴壁型为主的浸润型腺癌五年生存率最高，达93%，提示贴壁型为主的浸润性腺癌预后良好。

       五、惰性肺癌的机制研究

       了解惰性肺癌的发生发展机制有助于阐明惰性肺癌长期保持稳定的原因，明确惰性肺癌和侵袭性肺癌的差异和联系。但目前关于惰性肺癌的机制研究较少，有待进一步探索。

       一项荟萃分析显示，在磨玻璃结节型肺腺癌中表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor , EGFR ）突变频率最高，其次是TP53、HER2、ROS1、 KRAS 。在磨玻璃成分＞50％和≤50％的磨玻璃结节型肺腺癌中， EGFR 突变频率无明显差异，意味着 EGFR 突变相当早期出现在腺体前驱病变到浸润性肺癌发展过程中，并始终保持一致。 Kobayashi 等对磨玻璃成分大于50％的混杂磨玻璃结节型肺癌进行了遗传突变分析，发现驱动基因阴性的肿瘤更容易长期保持稳定， EGFR 活化突变肺癌相比 EGRF 野生型肺癌更容易增长，且 EGRF 突变频率在微浸润腺癌、浸润性腺癌中高于不典型腺瘤样增生（ atypical adenomatous hyperplasia , AAH ）和原位腺癌，表明携带 EGRF 活化突变在不典型腺瘤样增生发展为原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌中有关键作用，这也提示 AAH - AIS - MIA - IAC 一般呈线性多步发展过程。 Ji 等证实携带 EGFR 突变的小鼠中存在 AAH - AIS - MIA - IAC 这一发展过程。携带驱动基因突变的微浸润腺癌病理亚型通常是腺泡型、微乳头型、实体型，而非以贴壁型生长为主，提示随着驱动基因突变增加，肺癌恶性程度增加。研究发现，浸润性腺癌相比非浸润性腺癌、微浸润腺癌相比原位腺癌更容易出现TP53突变或蛋白过表达，提示TP53在肿瘤进展过程中可能有关键作用。 Yoo 等研究表明，TP53是肺腺癌发生发展过程的晚期事件，和肺腺癌侵袭性增加有关。 ALK 、ROS1基因重排在原位腺癌和微浸润腺癌中较少检测到，可能的原因是这些基因重排更容易出现在实体生长型腺癌中，而贴壁生长型腺癌则很少出现。 Ko 等发现 ALK 重排在磨玻璃结节型肺癌中很罕见，通常和分期较晚、肿瘤直径较大的肺癌有关。 Park 等通过对36例 ALK 重排的肺腺癌进行影像学分析，发现均为实体生长型模式，而无磨玻璃成分。

       然而并非所有驱动突变随肺癌发生发展而逐渐增加。 Sakamoto 等发现， KRAS 突变率在 AAH - AIS - MIA - IAC 中有逐步减少趋势， AAH 为33%, AIS 为12%, MIA 为8%, IAC 为0。 KRAS 突变的 AAH 和 IAC 在吸烟者中更常见，半数 AAH 在吸烟者中出现，而 EGFR 突变的 IAC 在不吸烟者中更常见。 Sato 等研究了110例 AIS 中吸烟状态与分子特征之间的联系，发现 AIS 中 KRAS 突变和 EGFR 突变不因吸烟状态不同而不同； IAC 中基因突变和吸烟状态相关， KRAS 突变更容易出现在吸烟者中， EGFR 突变更容易出现在非吸烟者中。 BRAF 突变频率在 AAH 、 AIS 中较高，在 IAC 中较低。 BRAF 是 AAH 中最常见的突变基因，突变频率达23%，并且和吸烟状态无关。在 AAH 中， BRAF 突变和 KRAS 突变相互排斥。与包含 BRAF 突变的 AAH 配对的 IAC 中不包含 BRAF 突变，而在5个包含 BRAF 突变的 AAH 中，4个配对的 IAC 出现 EGFR 驱动突变。 BRAF 突变和 KRAS 突变在 AAH - AIS - MIA - IAC 发展过程中均呈现减少趋势，提示这两种突变可能有助于细胞增殖和细胞异型性，但包含 BRAF 突变或 KRAS 突变的早期病变发展为浸润性病变可能需要重叠其他非小细胞肺癌中发现的基因突变，如TP53突变和 EGFR 突变。

        以上研究从肿瘤基因学层面解释了惰性肺癌与侵袭性肺癌不同的分子机制；但从肿瘤微环境视角，尤其是免疫微环境，阐释惰性肺癌发生发展机制的研究还很少见，值得进一步探索。

       六、惰性肺癌的治疗
      由于惰性肺癌具有生长缓慢、侵袭性低的特征，手术切除惰性肺癌可以达到治愈效果且预后极佳，但惰性肺癌的手术时机与手术方式有待进一步明确。有研究者提出，当情性肺癌在随访中出现直径增大、实性成分出现或增加时应考虑手术治疗。也有研究者提出，惰性肺癌手术可考虑楔形切除或肺段切除，尽量保存正常肺组织。
      此外，目前磨玻璃结节型肺癌，采用手术切除预后极佳，不排除是肿瘤内在特征所致，而非手术效果，因此手术对于惰性肺癌是不是过度治疗，还需要大规模未经治疗的惰性肺癌长期生存数据进一步验证。这点，国内外学者都有争论。
       中药治疗这种惰性肺癌的临床效果和治疗地位尚待提供更多循证学依据，尤其中药治疗肺癌七抗体异常以及其他基因突变的结节型肺癌前景有预期，无论中药治疗未手术的高度怀疑结节型肺癌患者，还是中药治疗术后的明确各种类型的结节型肺癌患者都有可能获得长期的良好疗效。

       总结一下，CT筛查发现的肺癌包含惰性增长、逐渐增长、较快增长三种模式。逐渐增长和较快增长的肺癌首选手术治疗。惰性增长的肺癌则可在规律影像学随访的前提下，暂缓手术。如惰性肺癌出现增长等侵袭性增加征象，应及时干预。但目前对惰性肺癌手术时机的把握仍有争议。未来仍需更多关于惰性肺癌影像学、病理学、分子学特征的研究来阐明惰性肺癌的发生发展机制，以及更多深入探讨惰性肺癌手术时机及手术方式的大规模临床研究，以避免过度诊断和延迟诊断。
       中药治疗未手术的高度怀疑结节型肺癌患者，以及中药治疗术后的明确各种类型的结节型肺癌患者，都有可能获得长期的良好疗效，未来可期。