尼洛替尼

尼洛替尼（前称AMN107）是一种新型的、高选择性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，作用强于伊马替尼，不论是伊马替尼耐药细胞株（强20-50倍）还是伊马替尼敏感细胞株（强3-7倍）。Ⅰ期研究发现，尼洛替尼对伊马替尼耐药的CML有效，并且具有良好的安全性。

在这个研究之后，一项Ⅱ期开放性研究评估了尼洛替尼在伊马替尼耐药或者不耐受的慢性期和加速期患者中的安全性和疗效。尼洛替尼用量为400mg bid。慢性期的疗效终点是MCyR，加速期的疗效终点是MaHR。最近报道了对280例慢性期患者随访6个月的中期分析结果。48%的患者观察到MCyR，31%的患者观察到CCyR。长期随访结果证实其长期安全性没有变化。在19个月的随访中，CHR 和 MCyR 分别为94% 和59%。达到的MCyR中位时间为2.8个月。并发现其疗效持久，在24个月时，约78%患者能维持MCyR。随访24个月的OS约为88% ，18个月的PFS 约为67%。山东中医药大学附属医院血液病科崔兴

在加速期患者中，47%的患者观察到血液学缓解，29%患者观察到MCyR。119例患者随访12个月后的OS为79%，非血液不良事件大多为轻-中度。胆红素和脂肪酶的升高（≥3度）分别出现在了9%和18%的患者中。长期随访结果证实了尼洛替尼在治疗伊马替尼耐药或者不能耐受的患者时，可以更快速起效并能获得更持久的缓解。中位治疗时间为272天。并观察到56%患者血液学缓解，31%患者达到CHR（其中伊马替尼耐药患者和不能耐受患者分别为30%和37%达到CHR）。第一次血液学缓解中位时间为1个月，24个月的随访中有54%患者达到持续血液学缓解。MCyR和CCyR 分别为32% 和20% 。24个月的OS大约为67%。

尼洛替尼很少出现体液潴留、水肿或肌肉痉挛。中性粒细胞减少和血小板减少（3-4度）仅见于29%的慢性期患者。胆红素、脂肪酶的升高、低磷酸盐血症、高血糖（3-4度）分别见于17%, 8%, 16% 和12%的慢性期患者。并且上述异常多为短暂的、无临床症状的。

QTc延长是尼洛替尼主要的非血液学不良反应，可以通过降低剂量来处理。应当通过心电图检查来监测QTc。电解质的异常应该在开始使用伊马替尼治疗前就予以纠正。

2007年10月，FDA批准尼洛替尼（400mg bid）用于既往伊马替尼耐药或者不耐受的成人Ph染色体阳性CML慢性期和加速期的治疗。

在加速期的临床试验中，尼洛替尼也显示了它的优越性。136例患者的Ⅱ安全性和有效性评价的数据显示，其CHR, MCyR 和CCyR分别为11%, 40%和29%。12个月时的OS为42%。但是，疾病进展的患者有超过半数未继续服用尼洛替尼。现在FDA尚未批准尼洛替尼用于急变期的患者。