那些主动脉瘤的遗传基础

根据米国疾病控制和预防中心(Center for Disease Control and Prevention)的数据，主动脉瘤和夹层是2009年17,215例死亡的主要原因。

近年来的研究表明，主动脉疾病的病例数随着时间的推移而增加，这可能与诊断方法的改进和/或对主动脉疾病的认识增加有关。

如果不接受治疗，1 / 3的急性升主动脉夹层患者将在最初24小时内死亡，50%将在48小时内死亡。

主动脉疾病的临床负担加上通常隐匿和不可预测的性质，要求在临床上更好地理解疾病的病理生理学机制和可改变的危险因素。

过去十多年里，新的基因组测序技术突增，提高了对动脉瘤疾病的遗传基础和遗传性质的认识。

主动脉瘤根据其累及胸主动脉(TAA)或腹主动脉(AAA)的解剖结构大致分类。

腹主动脉瘤是最常见的主动脉瘤，大多数被认为与动脉粥样硬化有关。

胸主动脉瘤更有可能与遗传原因相关，并进一步细分为升主动脉(60%)、主动脉弓(10%)、降主动脉(40%)和胸腹主动脉(10%)。

TAA可在年轻时发生，无显著的心血管危险因素，通常被分层为有血管外器官受累的“综合征”性疾病集群，或看似孤立的异常被称为“非综合征”性疾病。

血管壁结构的完整性由细胞外基质(ECM)、弹性板和血管平滑肌细胞提供。与遗传性动脉瘤形成相关的主要细胞通路包括编码ECM的基因突变，以及平滑肌结构和信号蛋白。

动脉瘤的形成和扩散最初被认为与马方综合征(MFS)和血管性埃勒斯-当洛斯综合征(vEDS)中细胞外基质(ECM)蛋白的改变导致的主动脉壁结构薄弱有关。

然而，最近的研究提示，涉及转化生长因子β (TGF-β)的共同通路可能是许多主动脉瘤和夹层发生的基础。

TGF-β是由包括血管壁细胞在内的许多细胞产生的调节性细胞因子，越来越多的临床前证据表明，TGF-β信号通路的改变可能是许多胸主动脉瘤的主要病因驱动因素。

综合征型胸主动脉瘤

综合征型TAA患者在体格检查时有特征性表型改变，这些改变可能有助于指导临床医师评估动脉瘤疾病。描述最详细的综合征型胸主动脉瘤在多年前就有报道。

总的来说，综合征型TAA构成遗传性胸动脉瘤疾病家族的10-15%。这些综合征包括马方综合征(MFS)、Loeys-Dietz综合征(LDS)、血管性Ehlers-Danlos综合征(vEDS)和动脉瘤-骨关节炎综合征(AOS)。

尽管这些综合征的表型有重叠，但预后的重要差异强调了准确诊断对优化治疗策略的重要性。

LDS(37年)、vEDS(48年)和接受治疗的MFS(70年)的中位生存期差异凸显了这一点

马凡氏综合症

MFS是一种常染色体显性遗传病，由FBN-1基因突变导致骨骼、眼和心血管系统缺陷引起。每5000人中约有1人患MFS, 3-5%的主动脉夹层与MFS有关。

原纤维蛋白-1位于细胞外基质中，它将TGF-β隔离在细胞外基质中。原纤维蛋白的正常组织分布表现为晶状体异位、关节过度活动、蜘蛛指畸形和主动脉根部扩张等特征性表型。

MFS的主动脉扩张通常发生在Valsalva窦和升主动脉的管状部分，形成“梨形”的主动脉瓣环扩张。

MFS患者死亡的主要原因是进行性主动脉根部扩大和随后的夹层。90%的MFS患者会发生需要主动脉手术或发生夹层的主动脉病变，这一事实突出了疾病的自然史。

然而，医疗管理的进步，包括β受体阻滞剂的使用和先进的外科技术提高了生存率。

Loeys-Dietz综合症

LDS是一种常染色体显性遗传的主动脉疾病，其特征是侵袭性TAA。LDS存在几种变体，包括1、2、3、4和5型，这些变体根据TGF-β信号通路中哪些成员失调而不同。

LDS 1型主要表现为颅面缺损，而LDS 2型主要表现为易淤青、关节松弛、皮肤薄而透亮、易发生内脏破裂事件。LDS 1型和2型是由TGF-β受体(TGFBR1和/或TGFBR2)突变引起。

LDS的血管死亡率是惊人的，LDS中的TAA可以以大于1.0 cm/年的速度增长，几乎是MFS中动脉瘤平均增长的10倍。

在一个LDS患者系列中，平均死亡年龄为26岁，TAA夹层涉及67%的死亡，腹主动脉瘤夹层涉及22%，颅内出血事件涉及7%。

因此，对于大多数LDS患者，建议早期预防性手术。

血管性埃勒斯-当洛综合征

vEDS或Ehlers-Danlos综合征IV型是COL3A1的常染色体显性遗传病，COL3A1编码III型胶原，而III型胶原是皮肤、血管壁和内脏器官结缔组织的重要组成部分。

胶原的降解导致主动脉抗拉强度和血管脆性的丧失。据估计，在米国，该疾病的患病率为1 / 10,000 ~ 25,000，大多数患者直到出现血管并发症才被诊断出来。

在被诊断为血管型EDS的患者中，1 / 4在20岁之前会出现严重的健康问题，超过80%在40岁之前会出现危及生命的并发症。

在这一患者人群中，vEDS的手术死亡率约为40%，主要原因是组织脆性、伤口愈合不良和围手术期出血并发症。

除上述综合征外，许多其他疾病与动脉瘤形成有关，包括：RAAS-介导的动脉瘤；成人多囊肾病(ADPKD)；特纳综合征；血管炎；动脉粥样硬化和主动脉壁感染。

非综合征型胸主动脉瘤

近年来，越来越多的人认识到无明显结缔组织疾病或二叶主动脉瓣证据的TAA患者。这些非综合征性动脉瘤可根据受累家庭成员的存在，聚集为家族性胸主动脉瘤(FTAA)或散发性胸主动脉瘤(STAA)。

虽然STAA与已确定的突变无关，但研究报告一级家族成员中约有20%的TAA共现，这提示可能存在尚未被发现的疾病的遗传成分。与散发性动脉瘤相比，FTAA通常在生命早期出现，年增长率较高，并且与主动脉疾病的传统危险因素无关。

ECM维持或血管平滑肌功能的效应因子发生突变，使主动脉易发生扩张和/或破裂。易导致动脉瘤的ECM蛋白失活突变包括MFS和vEDS。最近发现许多平滑肌功能异常的缺陷可能导致非综合征型FTAA。

这些综合征具有遗传异质性，表现为常染色体显性遗传模式，包括主要参与平滑肌功能的以下基因的突变，包括ACTA2、MYH11、TGF-β、MYLK和PRKG1。

然而，这些基因的突变只占FTAA总数的一小部分，对其他相关基因的研究正在进行中。这一任务具有挑战性，部分原因是疾病的不完全外显和/或位点异质性。

编码α平滑肌肌动蛋白的ACTA2突变是胸主动脉瘤最常见的遗传学原因，占所有FTAA的10 ~ 15%。

除了胸动脉瘤，ACTA2突变还与CNS动脉瘤和神经血管畸形相关。迄今为止，已鉴定出30个致病性ACTA2突变。

这些动脉瘤病程隐匿，大多数ACTA2主动脉瘤在夹层形成时直径为5cm。对于主动脉直径即使有微小变化的ACTA2突变患者，也常考虑早期手术干预。

由MYH11编码的平滑肌肌球蛋白重链蛋白缺陷与FTAA相关，而升TAA与动脉导管未闭相关。

MYLK编码肌球蛋白轻链激酶，并与一种以急性主动脉夹层为特征的家族性综合征相关，该综合征通常不伴有动脉瘤或有非常小的前驱动脉瘤。

PRKG1编码I型cGMP依赖性蛋白激酶，该蛋白激酶负责平滑肌细胞松弛，因此与常在年轻时出现的冠状动脉瘤和主动脉夹层相关。

二叶主动脉瓣

二叶主动脉瓣(BAV)是最常见的发育性心血管畸形，影响一般人群的0.5-1.0%。约40-50%的BAV患者还伴有主动脉根部和升主动脉扩张。

BAV患者还可合并主动脉缩窄或颅内囊状动脉瘤。动脉瘤形成的确切机制尚不清楚，其病因可能是多基因且外显不完全的。

然而，一些病例与异常NOTCH-1信号传导或转录因子GATA家族突变相关。与三叶主动脉瓣相比，双叶主动脉瓣的近端主动脉壁应力增加也可能促进动脉瘤的形成和传播。

管理及未来方向

目前正在努力阐明动脉瘤性主动脉疾病发生的遗传基础，这是一项复杂且具有挑战性的工作。

主动脉疾病患者的识别和治疗仍然是一个挑战，因为只有5%的TAA有症状，其余的通常是在影像学检查中偶然诊断出，或在潜在致命的并发症后诊断出。

诊断需要高度的临床怀疑，与主动脉瘤相关的综合征具有可能提示医务人员探查动脉瘤疾病的存在的临床特征。

然而，对于非综合征性主动脉疾病患者，详细的家族史对于识别需要进一步评估的个体至关重要。

尽管对主动脉疾病的了解越来越多，但目前的预防性手术标准主要是基于形态学标准，包括主动脉大小、以体表面积计的主动脉大小和年生长速度。

这一点在非综合征性主动脉疾病中尤其明显，因为目前对于预防性手术修复的时机尚无共识指南。

未来的研究和即将到来的个性化医学时代可能导致基于该突变的独特临床特征的精准和针对性干预。此外，危险因素和生活方式的改变是主动脉疾病管理计划的重要组成部分。

主动脉疾病患者的综合治疗包括由心血管遗传咨询师以及主动脉疾病的外科和医学专家组成的多学科团队。