成纤维细胞参与血管畸形的形成

——发现一个潜在的治疗新靶点

由东芬兰大学(University of Eastern Finland)和赫尔辛基大学医院(Helsinki University Hospital)的研究人员和临床医师进行的一项研究为以前未知的成纤维细胞在血管畸形中调节血管形成的作用提供了新的见解。

东芬兰大学(University of Eastern Finland)

赫尔辛基大学医院(Helsinki University Hospital)

在这项研究中，研究人员证明成纤维细胞参与了静脉畸形(venous malformation, VM)的形成。

使用ErbB抑制剂阿法替尼(afatinib)进行药物治疗使病变体积缩小。这一发现可用于开发含有纤维成分的血管畸形的治疗方法。

散发型静脉畸形和软组织血管瘤病(angiomatosis of soft tissue, AST)是一类影响静脉血管系统并形成良性病变的血管异常，不能自发消退。

症状包括运动障碍、水肿、肌无力和疼痛，但根据部位和大小，病变也可导致危及生命的出血或毁容。

有症状的静脉畸形的一线治疗是经皮硬化疗法，即向受影响的血管内注射硬化剂，引起静脉纤维化和阻塞，从而缓解症状。

软组织血管瘤病则改为手术切除。然而，病变经常复发。

目前，针对软组织静脉畸形或血管瘤的治疗，还没有欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准的药物疗法。

血管畸形是由于血管发育异常引起的，已知血管内壁内皮细胞的体细胞或遗传突变可启动病变形成。

东芬兰大学和赫尔辛基大学医院的这项新研究表明，在血管畸形中，除内皮细胞外，成纤维细胞也参与病变的形成。

成纤维细胞是通常存在于结缔组织中的细胞。已知它们在伤口愈合和炎症中起重要作用，但也显示增加如肿瘤的生长。

成纤维细胞

这项研究在eLife网站上公开，由东芬兰大学分子科学人工智能维尔塔宁研究所的学院研究员、兼-职教授Johanna Laakkonen的血管生物学研究小组完成。

赫尔辛基大学医院的整形外科医生Pia Vuola指出：

治疗静脉畸形和软组织血管瘤病需要更有效的疗法，因为它们的高复发率、可能与侵入性操作相关的功能损害或硬化治疗后的并发症。

东芬兰大学研究院的研究员Johanna Laakkonen指出：

这项研究的发现提高了我们对这些血管异常血管形成中的细胞-细胞通讯的理解。

与成纤维细胞相关的发现首次表明，尽管血管畸形被认为仅仅是内皮驱动的疾病，但其他类型的细胞可以影响病变的生长。

研究人员表示：

afatinib药物治疗减少了静脉病变的体积，这表明在未来，除了内皮细胞，靶向病变的成纤维细胞可能有助于开发血管异常的治疗方法。

基于这些发现可以开发新的药物疗法。

TIPS: afatinib(阿法替尼)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。

Laakkonen研究小组的核心研究兴趣之一是了解细胞类型如何在血管疾病中相互作用。他们的目标是将这些发现用于改善心血管疾病的治疗。

原文图1：与ErbB信号通路相关的基因在有静脉成分的血管病变患者来源的内皮细胞(ECs)中上调。

原文图2：表皮生长因子受体(EGFR)/ErbB1配体转化生长因子A (TGFA)在静脉畸形(VM)和软组织血管瘤病(AST)患者组织样本中上调。

原文图6：Afatinib可减少VEGF-A分泌、血管生成和病变大小。

原文图8：提出的血管病变中TGFA/VEGF-A旁分泌信号的模型。

附：研究的相关背景信息

散发性VM和AST是一组影响静脉血管系统的异质性血管异常。病变的形成是由于胚胎发育过程中血管发育的局部缺陷，并随着时间的推移而扩大，临床上通常在儿童晚期或成年早期表现出来。

VM可分布于任何组织或内脏器官，既可位于浅表，也可穿透多个组织平面，而AST则主要分布于四肢或躯干的皮下或肌内。这两种疾病的症状各异，根据病变的大小和位置，从有限的美学损害到运动障碍、肌无力、疼痛、毁容和危及生命的出血不等。

VM与AST在MRI表现上有重叠，但在组织学上有特征性表现。AST和VM均可见静脉结构形成扩大、不规则的血管通道。

AST可见大小不等的血管周围有纤维结缔组织和成纤维细胞，而硬化治疗可导致VM继发纤维化。

VM仅由静脉结构组成，而AST也有动脉样血管、淋巴管、小毛细血管和间叶组织成分，尤其是肌肉浸润脂肪。

在ISSVA分类(即国际血管异常研究学会[International Society for the Study of Vascular Anomalies])中，AST被归类为暂时无法分类的血管异常(issva.org/classification, y.2018)。

在散发性VM中，约一半的患者发现了酪氨酸蛋白激酶受体TEK的体细胞突变，而体细胞PIK3CA突变见于20%缺乏TEK改变的VM。体细胞PIK3CA突变也与AST相关。

这些基因的致病突变导致AKT的慢性激活和EC迁移、血管生成因子表达以及细胞外基质组成和加工的改变的失调。

VM或AST不会自发退化。

如保守治疗无效，则对有症状的病变进行经皮硬化治疗、经皮冷冻治疗、血管内激光治疗或手术切除。

目前，针对PI3K/AKT/mTOR通路的西罗莫司正在进行治疗VM的临床试验(ClinicalTrials.gov，研究nro: NCT02638389)。到目前为止，大部分的研究都集中在内皮细胞(EC)在VM或AST发病机制中的作用。

由于以基质细胞为靶点的抗血管生成疗法是一个新兴的概念，上述研究团队研究了内皮细胞和血管间基质细胞在VM和AST中的相互作用，并评估了成纤维细胞在PI3K驱动的小鼠病变生长中的作用。