近几年，以PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液和纳武单抗注射液为首的PD1类免疫疗法一步一个脚印，正在革命性地改变肺癌的治疗方式。最开始，免疫药物被批准用于化疗失败时的二线治疗，现在随着帕博利珠单抗注射液进入一线治疗，肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。对于临床医生和患者来说关注疗效的同时，也更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。上一篇文章我们谈到常见的不良反应管理，现在我们来了解一下罕见型免疫不良反应的管理。

肺毒性临床表现

1.肺炎

接受免疫治疗的患者最常见的肺毒性是肺炎。免疫治疗相关的肺炎总体发生率＜5%，其中高级别（≥3级）肺炎在发生率为1-2%。

症状表现为合并初次出现或恶化的呼吸困难、咳嗽、哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。50%以上的肺炎患者会合并其他器官的不良反应，如肝炎、结肠炎、十二指肠炎、甲状腺炎、垂体功能减低、关节炎、肌炎、白癜风、肾炎以及贫血。这些表现可以出现于肺炎之前、之后，或与肺炎同时出现如未能及时识别和处理肺炎会严重影响患者的预后。免疫治疗除引起肺炎外，还会导致胸腔积液、肺结节病和结节病样肉芽肿性反应。

I级：无症状；只需临床或诊断性观察

在每周期ICIs治疗前，复查影像学（至少每3周一次）；如果显示影像学缓解，不需要再做进一步的CT检查；密切随访并恢复治疗； 如果显示影像学进展，将升级治疗方案；如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状

温馨提示：如果胸部影像学异常消失，考虑继续免疫治疗并密切随访

II级：有症状；影响使用工具性日常生活活动；需要使用药物干预治疗。

推迟 ICIs，考虑住院治疗，评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检。

用药方案：甲基强的松龙 1 mg/kg/天 (静滴或口服等效剂量)；2-3天糖皮质激素/支持治疗：如果症状改善 ≤ 2级，使用小剂量糖皮质激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗。

温馨提示：如果症状和影像学缓解，药物评估后继续使用免疫治疗。

III级：症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧

停用ICIs，住院治疗；考虑ICU治疗。

温馨提示：讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症状和影像学缓解。

IV级：呼衰危及生命；需要紧急干预措施（例如插管）

评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检。静滴甲基强的松龙 2 mg/kg/天。2-3天糖皮质激素/支持治疗Day 2–3；如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，霉酚酸酯或丙种球蛋白；如果临床症状改善：糖皮质激素减量至1 mg/kg/天并2月内逐渐停药。

温馨提示：停用免疫方案。

 2.风湿性和肌肉骨骼毒性

大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。最常报道的风湿性irAEs是单发或多发关节炎。风湿性irAEs引起的关节损伤在停止免疫治疗后症状仍会持续。在接受ICIs治疗的患者中，关节痛发生率约15%，但炎症性关节炎的发生率低，特别是2级或以下关节炎的发生率未见系统性的报道。关节炎通常不单独发生，大部分患者会合并有其他器官的irAEs。

1级：关节肿胀/触痛，建议转诊风湿病科（特别是症状持续的状态下）；

II或III级：关节检查，功能评估，建议实验室检查（抗核抗体[ANA]，类风湿因子[RF]，抗环瓜氨酸肽抗体[抗CCP]，红细胞沉降率[ESR]），C反应蛋白[CRP]；建议影像学检查（受累关节X线平片，关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。建议所有CTCAE ≥ 2级的炎症性关节炎患者转风湿科治疗。如果患者症状持续时间＞6周，或每日强的松剂量＞20mg（或等效其他药物），且无法在4周内间减量至＜10mg/ 日。有肌无力症状和肌酸激酶（CK）升高的疑似肌炎患者，建议转风湿科或神经科就诊，因为这些情况会危及生命。 

3.输液反应

如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。癌症治疗过程中会经常出现输液反应。

I级：轻度一过性反应；不必中断输液；不必干预

II级：治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药

治疗建议：下调输液速度，或暂停输液，直至问题解决；自行选用NSAIDs，或对乙酰氨基酚、抗组胺药物、鸦片类药物、糖皮质激素等

III级：延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症

IV级：威胁生命的后果；需要紧急处理.针对严重威胁生命的反应，自行选择最合适的措施管理病人（如使用抗组胺药物，吸氧，输液，使用阿片类药物、糖皮质激素、支气管扩张剂等）

4.心血管毒性

体征如乏力和虚弱。然而，更典型的心脏irAEs症状随时都会出现，如胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞，但首次使用ICIs后数月内症状最常见。其他症状包括肌痛、晕厥。然而，ICIs引起的心肌炎、心包炎和心血管异常并不常见，发生率估计不超过1%。

由于心肌炎发病快，致死率高，疑似或确诊的心肌炎患者都应该住院治疗，并监测心功能。确诊为心肌炎的患者应尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，并立刻中止免疫治疗。

I级：轻度一过性反应；不必中断输液；不必干预

治疗建议：如果在治疗期间有明显变化，推荐基线 ECG和心脏标志物检测（如BNP，肌钙蛋白）；轻度异常者需在治疗期间严密观测。

II级：治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药

治疗建议：控制心脏疾病（如心衰，房颤）；主动控制心脏疾病危险因子（包括高血压，高血脂，不间断吸烟，糖尿病）

III级：延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症

治疗建议：BNP > 500 pg/ml，肌钙蛋白 >99%标准值，发现新的异常 ECG改变（QT间期延长，新的传导阻滞，ST-T波改变）

温馨提示：考虑暂停免疫治疗。

IV级：威胁生命的后果；需要紧急处理

治疗建议：永久停用ICIs；如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素（1 mg/kg甲强龙，静注，至少数天）直至下降至≤ 1级，之后，考虑至少在 4-5周内逐渐减量。在严重难治的病例中，加用免疫抑制药物给予支持治疗，包括针对心衰的治疗。针对已经检测到的心脏异常，均应给予治疗。

总结：

以上为罕见免疫不良反应及处理意见，如果患者出现严重的不良反应需要及时到医院就诊处理。免疫检查点抑制剂所引起的irAE（免疫不良反应）管理的关键在于早诊断和早干预；大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ；激素治疗不影响免疫治疗疗效。

临床上，PD-1/PD-L1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部分可在给予适当的药物治疗或停用免疫检查点抑制剂后缓解。整体发生率，所有G3/4AEs : 7%-13%。如果患者出现严重的不良反应需要及时到医院就诊处理。