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玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂并发症的研究进展
2019年07月30日
【健康号】
陈松
阅读 9601
dvanced study on complications of intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor
Meng Lizhu, Chen Song. Clinical college of ophthalmology, Tianjin Medical University, Tianjin Eye Hospital, Tianjin institute of ophthalmology , Tianjin 300020, China 天津市眼科医院玻璃体视网膜治疗中心陈松
Abstract In recent years , The efficacy of intravitrel injection of anti -VEGF has been recognized for the treatment of choroidal neovascularization (CNV) secondary to age-related macular degeneration (AMD), central exudative chorioretin-opathy and pathological myopia,for the treatment of proliferative diabetic retinopathy(PDR), retinal vein occlusion, retinopathy of prematurity and neovascular glaucoma .The tendency of clinic application of anti -VEGF is increasing popularity. Though the therapeutic effect of anti -VEGF has been confirmed, a variety of adverse events and complications have been reported associated with its use .This review is summaring the advancement about the adverse events such as the effect on normal structure and physiological function of ocular, intraocular pressure elevation , rips of retinal pigment epithelium(RRPE), retinal detachment(RD), endophthalmitis, treatment-related adverse events and drug-related systemic side-effects .
Key words anti- VEGF; adverse events/ complications; intravitreal injection
摘要 近年来，玻璃体内注射血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂广泛用于老年性黄斑变性（AMD）、中心性渗出性脉络膜视网膜病变及病理性近视引起的脉络膜新生血管（CNV）的治疗，也用于增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼等的治疗。虽然取得了一定的疗效，但玻璃体内注射VEGF抑制剂也出现了很多并发症。本文就玻璃体内注射VEGF抑制剂对眼正常结构和生理功能的影响以及引起的眼压升高、视网膜色素上皮撕裂（RRPE）、视网膜脱离（RD）、眼内炎、注射相关损伤、全身不良反应等并发症进行综述。
关键词 血管内皮生长因子抑制剂；并发症/不良反应；玻璃体内注射
VEGF是眼内新生血管形成的主要刺激因子，过度表达会增加血管渗漏和炎症反应的危险性，在CNV和黄斑水肿的发病中起重要作用。VEGF抑制剂包括Pegaptanib sodium注射液（商品名Macugen）、Ranibizumab注射剂（商品名Lucentis）和Bevacizumab（商品名Avastin）。Macugen和Lucentis已被美国食品及药品管理局批准用于眼科临床，而Avastin最早作为治疗转移性结直肠癌的一线用药，Rosenfeld等[1]于2005年首次将其用于眼内新生血管性及渗出性疾病的治疗。三者均具有显著的抗新生血管形成及降低血管通透性的作用，玻璃体内注射作用迅速，多数患者可获得视力提高。
VEGF抑制剂广泛用于治疗各种眼内新生血管性疾病，但玻璃体内注射VEGF抑制剂的并发症及对眼的正常结构和生理功能的影响频见报道。现对玻璃体内注射VEGF抑制剂的并发症综述如下。
1 对眼的正常结构和生理功能的影响
VEGF具有重要的生理功能，如维持血管正常通透性和机能、确保视网膜色素上皮（RPE）和光感受器细胞有足够的血液供应、保护视网膜神经节细胞等，因此在正常人眼中必须维持合适的VEGF水平。研究表明VEGF抑制剂不仅能减少病理性新生血管，而且还会对生理性新生血管产生影响，其长期应用对眼正常生理功能的影响不容忽视[2]。
Feiner等[3]认为玻璃体内注射Bevacizumab（IVB）对眼造成的毒性反应取决于赋形剂的毒性、注射免疫球蛋白可能诱发的免疫反应及Avastin对内源性VEGF信号的干扰。动物实验表明未注射眼亦可检测到一定浓度的Avastin，因此不能排除药物经过血循环吸收后对对侧眼的影响。研究发现兔眼IVB后注射眼光感受器细胞内节线粒体肿胀、分裂崩解。免疫组织化学染色显示所有的实验眼外丛状层、外核层及光感受器细胞凋亡蛋白表达增加，对侧眼中也有微量凋亡蛋白表达[4]。Avery等[5]报道32例患者45只眼IVB后，2例对侧眼视网膜及虹膜新生血管渗漏轻度减少，即使是应用极低剂量（6.2微克），对侧眼也出现了抗新生血管生成效应。考虑与Avastin半衰期长，作用更为长效有关 [6]。Bakri等[7]的研究中所有的注射眼和对侧眼，视网膜神经节细胞层出现了轻微的空泡化，椎体光感受器外节出现了分裂。另一项研究表明IVB 24小时后，灵长类动物脉络膜毛细管内皮细胞明显减少，4天时最低，2周后回升，但仍明显低于对照组。因此不能排除IVB增加脉络膜毛细血管循环紊乱的危险性，应当密切监测[8]。
2 眼压升高
Kim等[9]的研究证实玻璃体内注射VEGF抑制剂可致暂时性眼压升高，有青光眼病史者注药后眼压降至正常需要更长的时间。注药后有手动视力时，延长IOP的监测时间是没有意义的。Wu等[10]的研究结果显示IVB 30分钟后，7例（0.16%）患者出现一过性眼压升高，局部用药后好转。Falkenstein等[11]的研究表明IVB会导致可预测的容量相关性眼压升高，注射后3分钟眼压升高，10分钟后自然回落，未出现视网膜中央动脉阻塞，重复注射不会影响眼压的变化。另一项研究报道注射Macugen的1208例患者中，15%出现短暂的眼压升高，少数病例出现了视网膜动静脉血栓[12]。Bakri等[13]报道了4例玻璃体内注射0.5 mg Lucentis后眼压持续升高，需抗青光眼药物治疗。在Singh等[14]进行的Lucentis的临床随机对照研究中眼压增高亦为常见的不良反应。急性眼压升高可能导致视乳头损害，影响视乳头灌注及功能，对敏感个体具有临床意义，注射后应密切监测眼压[15]。
3 视网膜色素上皮撕裂
RRPE由视网膜色素上皮脱离（PED）或RPE下的纤维瘢痕组织收缩引起，也可继发于激光光凝、光动力疗法、玻璃体内注射VEGF抑制剂等新生血管性AMD的治疗[16]。RRPE多发生在第一次或第二次注射后4-8周，好发于PED的颞侧缘或中心凹的颞侧，撕裂常为新月形，眼底荧光素血管造影显示RRPE呈边界清楚的窗样缺损区。RRPE常伴有出血和渗出，严重的出血漏入玻璃体内可导致病人视力突然丧失。但是部分RRPE患者视力稳定，考虑可能是抗VEGF治疗降低了血管的通透性、抑制了血管的形成，而视网膜下积液的消退亦掩盖了因RRPE引起的急性视力下降。同浆液性PED相比，纤维血管性PED发生RRPE的危险性更大[17]。抗VEGF治疗后RRPE的发生率为0.06%-27% [16-20]。大多数（约72.7%）RRPE发生在第一次注射后，提示撕裂的发生与注射剂量无明显相关性[18]。有研究表明当中心凹下RPE细胞完整时，患者视力较好[19]。Garg等[16]的研究表明，RRPE均发生在初始治疗的18周内，发生率约为1.6%，撕裂前平均视力为20/100，撕裂后降为20/200。当撕裂位于中心凹时，最终视力会很差。RRPE发生后继续使用VEGF抑制剂，可能会维持一定的视力。但是没有足够的证据证实哪些情况下继续使用可以提高视力。Lommatzsch[21]等的研究亦证实1.25 mg Macugen无效者，改用0.5mg Lucentis治疗后部分患者视力可获稳定提高，但仍需要大样本前瞻性研究证实。
大范围浆液性PED及伴隐匿性CNV的PED是发生RRPE的高危因素。与PED伴随的渗漏增加或者纤维素性渗出的牵引力增加时，RRPE发生的危险性相应增加。该研究中RRPE总发生率为2.2%，存在PED时RRPE发生率为17.1%，而存在PED时RRPE自然发生率为11.9%，推测抗VEGF治疗导致CNV收缩加速了这一自然过程[18]。
RPE层薄弱区切线方向的收缩力、玻璃体黄斑的机械牵引力在RRPE中起重要作用。VEGF抑制剂使新生血管消退造成的张力增加亦加速了RRPE的发生，尤其是注射前已存在视网膜下出血或纤维组织牵引。血流动力学因素也可能起了重要的作用，RPE下的积液突然增多导致RPE拉伸引发爆发性撕裂，不健全的RPE层不能够处理正常量的积液亦会加速这一过程。抗VEGF治疗导致纤维血管性CNV收缩及眼内压的变化也可能起了一定的作用[17]。Schoeppner等[22]报道，接近35% (15/43)的病人因RRPE导致视力丧失，3年内对侧眼也因RRPE导致视力丧失，推测RRPE可能存在生物易感性。在首次抗VEGF治疗时，鉴别哪些患者存在RRPE的危险性很重要，高危患者特别是大范围不规则PED与CNV共存时，VEGF抑制剂的使用应当谨慎，要监测此并发症，并告知患者该并发症为视力预后不佳的征兆[17]。
4 视网膜脱离
RD的发生率小于0.6%，表现为孔源性、渗出性或牵拉性（TRD）[1, 2 ,14,23, 24]。Wu 等[10]报道IVB后由于纤维组织收缩导致7例发生了TRD，6例行玻璃体切割术后解剖复位满意。Arevalo等[25]的研究表明严重的PDR患者，玻璃体腔内注射Avastin后，可诱发TRD短期内进展。因新生血管的消退常伴随着纤维组织的过度增殖，而纤维增殖膜过度收缩可导致TRD发生。一项关于Lucentis的前瞻性研究报道20例病人注药后1例黄斑牵拉进展，但最终视力较治疗前仍有所提高[26]。D'Amico等[24]报道玻璃体内注射Macugen随访1年时，6例（0.08%）发生了RD，其中孔源性4例，渗出性2例。随访2年时4例（0.15%）发生RD，均为孔源性。
5 眼内炎
随着VEGF抑制剂的广泛应用，眼内炎作为一严重的并发症引起了广泛关注，主要表现为无菌性眼内炎或感染性眼内炎[27]。
5.1 无菌性眼内炎（免疫性眼内炎）
虽然玻璃体腔是一个免疫赦免区，但是注射抗体仍可能触发免疫应答[28]。Lucentis免疫应答的剂量依赖性研究支持上述观点，而且证实了免疫应答具有剂量依赖性。Avastin是一个完整的抗体，理论上IVB发生补体介导的炎症反应的可能性更高[14]。动物实验及临床试验均发现Avastin分子能很快穿透眼内各组织，在血管壁蓄积，具有潜在的免疫反应性[29-32]。Heiduschka等[29]研究发现短尾猴IVB后第一天脉络膜和视网膜内层就出现了Avastin的免疫反应，随后几天扩散到视网膜外层，尤其是在血管壁和光感受器外节免疫反应更显著。Heiduschka等[30]发现IVB后半小时内整个视网膜出现了免疫反应，25天后消失。Peters等[31]研究发现短尾猴IVB后，虹膜、前房角和睫状体的血管壁出现Avastin的免疫反应，睫状体处的免疫反应在注射后的第14天仍显著。研究报道玻璃体内注射Lucentis无菌性眼内炎发生率不一，分别为1.3%，12.4%[23,34]。Manzano等[33]研究兔眼IVB后视网膜毒性时发现Avastin用量为5mg时玻璃体内检测到炎症细胞，提示IVB不应超过临床推荐剂量。出现无菌性眼内炎时，局部应用阿托品及糖皮质激素可缓解症状[10]。无菌性眼内炎患者对治疗的反应是否相同、再次注射是否会增加其易感性尚未见报道。
5.2 感染性眼内炎
感染性眼内炎是玻璃体内注射VEGF抑制剂的严重并发症，发生率为0.16%-2.9% [10,23,27,34-40]。Wu等[10]报道接受IVB的1173例患者，7例发生了细菌性眼内炎。培养后发现凝固酶阴性葡萄球菌5例，行玻璃体切割联合玻璃体内注射抗生素治疗；发现金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌各1例，行单纯玻璃体内注射抗生素治疗。最终仍有6例出现了不同程度的视力损害，仅1例保持注射前视力（20/100）。
ANCHOR研究小组报道玻璃体内注射Lucentis 3例发生了眼内炎，发生率为1.1%（按注射次数计算为0.05%）[35]。研究发现玻璃体内注射Lucentis和Avastin感染性眼内炎的发生率没有差别[36]。Gragoudas等[37]认为玻璃体内注射Macugen的并发症与注射其它药物无差异，随访1年时眼内炎的发生率为1.3%，按注射次数计算为0.16%。许宇等[41]认为糖尿病患者感染性眼内炎的发生可能与其自身抵抗力差，易受到病原微生物侵袭有关。对于术后第1天即出现玻璃体絮状混浊的患者，要高度怀疑眼内炎的可能，应密切观察。
无菌操作并不能完全避免感染性眼内炎的发生，因其进展迅速可致视力严重丧失，因此早期诊断并积极治疗至关重要[38]。研究报道感染性眼内炎细菌培养多为凝固酶阴性葡萄球菌，玻璃体切割联合玻璃体内注射万古霉素、头孢他定等有助于治疗。注射前抗生素的使用是否有效报道不一，注射前5%聚维酮碘清洗结膜囊和严格无菌操作可使眼内炎发生率降到最低[10, 39]。
6 注射相关损伤
Fung等[20]通过网络对国际上IVB的安全性进行了调查，结果显示注射相关损伤包括角膜擦伤、晶状体损伤、结膜下出血及轻度不适，其中注射部位结膜下出血和结膜充血最常见[10,14,42]。Tano 等[43]进行了随机双盲试验，发现玻璃体内注射Macugen，浅层角膜炎发生率0.3 mg组为 29.8%, 1 mg组为39.6%。Mackensen等[23]报道晶状体损伤发生率为0.7 %。另有报道创伤性白内障发生率为0.07%[24 ,42]。
7 全身不良反应
VEGF被认为是最重要的血管生成调节因子和抗癌治疗的靶因子，VEGF及其受体在正常的组织广泛表达，当其功能被抑制时，可导致一系列并发症出现[44].。Kamba等[45]认为使用VEGF抑制剂发生不良反应的分子基础为下游细胞信号转导途径被抑制，导致正常的器官组织血管功能紊乱，甚至血管退化。Daher等[46]报道使用Avastin后产生的血管并发症包括局部缺血、心肌梗塞、动静脉血栓形成，推测为内皮细胞机能紊乱或被破坏，血小板聚集增加，NO水平发生变化所致。
Avastin能迅速穿透血-视网膜屏障，到达体循环，且分子量大、半衰期长，因此可能导致潜在的全身不良反应，如高血压、蛋白尿、伤口治愈不良、血栓栓塞性疾病、心脑血管疾病甚至死亡等[2]。Shima等[47]报道IVB后全身并发症发生率为1.13%（8例），1例脑梗塞，2例收缩压升高，1例面部皮肤发红，1例过敏，3例月经周期不规律。Wu等[10]报道1173例患者IVB后，随访12-15个月，18例出现全身不良反应，发生率为1.5%。其中急性血压升高7例，发生在注射后7小时-2周，均为一过性、轻度升高。另有6例发生了脑血管意外，5例出现了心肌梗死（其中2例死亡）。分别于IVB后13个月、14个月发生2例髂动脉瘤，2例糖尿病患者IVB后2-6周行截趾手术。Fung等[20]网上调查显示上述全身不良发生率均不超过0.21%。Ziemssen等[48]质疑这个结论，认为Fung的调查存在各种偏倚，低估了全身不良反应的发生率。发病率的不同可能与患者样本量、随访时间、回顾性调查的内在偏倚及种族背景差异等有关[10]。一项2期临床随机试验显示，IVB后24周3例（3/121）出现肾功能恶化，但无证据表明与Avastin注射直接相关[49]。
一项关于Lucentis的前瞻性研究中1例（1/20）发生了短暂性缺血发作，该病人有缺血发作的病史[26] 。关于Lucentis的安全性，循证医学的研究提示Lucentis组比对照组缺血的发生率高，注射0.5mg组发生卒中的危险性更高[50]。Dafer等[51]报道0.5mg Lucentis组缺血性发作发生率为1.2%，0.3 mg组为0.3% (p = 0.02)，有卒中史者缺血性发作发生的危险性更高。但是两种剂量心肌梗死或血管性疾病的发生率差异无统计学意义。Lucentis和Avastin可抑制所有的VEGF亚型，而Macugen仅抑制VEGF165, 因此Macugen可能是避免全身不良反应的最佳选择，但仍有应用Macugen后出现超敏反应的报道[12]。
8 其它
Fung等[20]还报道了视网膜中央动脉阻塞、玻璃体后脱离及视力进行性下降等并发症。大面积的视网膜下出血和玻璃体积血亦有报道，可使最佳矫正视力从0.9降至0.4 [42]。剂量累积造成潜在视神经毒性尚未见报道。
9 展望
综上所述，玻璃体内注射VEGF抑制剂广泛用于治疗CNV、视网膜血管阻塞、PDR等新生血管性疾病，虽然短期研究多指出其安全性、耐受性较好，但尚缺乏长期的多中心随机对照研究。目前报道的玻璃体内注射VEGF抑制剂的并发症种类诸多，发生率不一。虽然多为轻度的不良反应，但临床应用仍需谨慎，在关注药物有效性的同时，高危人群中的不良反应亦不容忽视。
参 考 文 献
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