胰腺癌的发病机理目前仍不清楚，目前倾向于认为胰腺癌的发生是一个渐进性、多病变、多步骤、多阶段的演变过程。在演变过程中主要包括原癌基因激活、抑癌基因功能失和受体-配体系统的过度表达等。研究发现胰腺癌细胞中某些特殊基因的改变可以用于鉴别其他胃肠道上皮来源的肿瘤，因此对这些基因的研究不仅能揭示胰腺癌的生物学特性，对其诊断和治疗均有重要意义。Johns Hopkins 大学的Hruban 等于2000年也提出了胰腺癌演变模型，推测在组织学上正常导管上皮经过导管样病变发展成为浸润癌，在遗传学上伴随着原癌基因的突变和抑癌基因的失活。北京协和医院基本外科郭俊超

胰腺癌进展模型

一、原癌基因激活：

1. K-ras：研究证明K-ras基因突变是最早的遗传学改变。K-ras基因突变率随着疾病的进展而增加，当发展成为胰腺癌时，突变率几乎达100%。K-ras基因突变后持续激活，产生一系列细胞效应，包括诱导细胞增殖、生长和浸润。现代观点认为K-ras基因 突变在胰腺癌发生过程中是一个早期事件。

二、抑癌基因失活：

1. p53：p53是一种在DNA损伤时使细胞生长暂停或直接诱导其凋亡的基因。p53基因失活在胰腺癌中发生率为40-70%。最近有文献报道同慢性胰腺炎患者或正常人相比，胰腺癌患者血清中P53蛋白浓度明显增加，而且伴远处转移的胰腺癌患者血清P53蛋白浓度明显高于未有远处转移者，因此血清P53蛋白的浓度可能成为胰腺癌诊断的标记物。

2. p16：p16基因定位于染色体9p21，其表达产物是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制物之一，促使细胞进入分裂周期。p16还可调节RB1基因，阻止细胞增殖。p16基因的突变或缺失打破了p16的功能平衡，导致细胞异常生长。据报道p16基因在胰腺癌中的突变率达30%－80%，高于其他任何肿瘤。

三、受体-配体系统的过度表达：

1. 表皮生长因子受体家族：表皮生长因子(Epidermal growth factor, EGF )受体(EGFR, c-erbB)是一种I型生长因子酪氨酸激酶受体的跨膜蛋白，在正常导管上皮细胞表达，调控细胞生长和分化，在胰腺癌中EGFR基因表达水平明显升高。目前至少发现15种EGF样配体，如TGFα、双调蛋白(AR)、肝素结合的EGF样生长因子(HB-EGF)等，这些配体与受体形成了相互作用的复合体。与正常胰腺组织相比，胰腺癌中EGF和TGFα表达水平明显升高。

2. 转化生长因子β家族：转化生长因子β(Transforming growth factor β, TGF-β )家族由大量的调节多肽组成，包括三个异构体TGF-β1～β3、活化素(activin)、抑制素(inhibin)等。TGF-β有三个方面的功能：抑制大部分细胞增殖，但可以刺激某些间叶细胞生长；具有免疫抑制作用；促使细胞外间质形成。三个TGF-β异构体在胰腺内组成性表达，但在胰腺癌中明显增高。

3. 成纤维细胞生长因子和其受体：成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)是多种细胞的有丝分裂原，也是细胞形成和病理生理调节子。FGF包括10个成员(FGF1-10)，在正常胰腺组织中可以检测到其表达，在慢性胰腺炎中表达升高，其中FGF1和FGF2在胰腺癌中明显升高(分别为60%和50%)。最近有研究证实FGF2在胰腺癌中的表达与肿瘤细胞和肿瘤中的内皮细胞增殖明显相关。

4. 血管内皮细胞生长因子：血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管内皮细胞特异的促有丝分裂原，调节生理或病理性血管生成。VEGF在许多人类肿瘤细胞系中表达，提示其参与了肿瘤血管的形成。在正常胰腺组织中，胰岛细胞能够表达和分泌VEGF。有研究报道VEGF在胰腺癌组织的表达水平高于正常胰腺组织5.2倍，且常表现为血管数量增多、肿瘤体积大和容易局部浸润，因此，VEGF可能参与了胰腺癌组织血管形成和肿瘤生长。