角角膜屈光手术的发展势

一．角膜屈光手术的主要发展历程：
以前对于屈光不正除了配眼镜（无论是框架眼睛或是隐形眼镜），似乎没有更好的办法解决。虽然人们在这方面进行了不懈的努力，包括针灸、眼液、耳贴、磁疗等等，但结果并不令人满意。宁波市眼科医院眼科毛伟
早在上世纪40年代，日本的佐滕教授尝试从角膜内表面与外表面联合作放射状切开治疗近视，虽然初见成效，但随之而来的大泡性角膜炎、角膜内皮失代偿等并发症使得该手术不得不终止。但人们探索之心并未从此停住，在认识到角膜内皮细胞的重要性后，上世纪70年代初，前苏联Fyodorov教授提出了 在角膜表面行放射状切开术（即radial keratotomy, RK手术）用于治疗近视的设想。他发现角膜切开的长度和深度在改变角膜屈光状态中占有重要地位，从而奠定了现代放射状角膜切开术的基础，并在实践中取得了成功。随着各国学者的竞相学习以及检测设备和手术器械的不断完善，RK手术迅速风靡全球，这在眼屈光发展史上具有跨时代的意义。在大量临床工作的基础上，人们发现RK手术矫正近视的度数受限，预测性还不十分准确，以及术中、术后可能发生较为的严重的并发症，人们在兴奋之余又进行了更深层次的反思和探寻，是否有一种更为安全、更为有效的方法来替代RK 手术呢？
上世纪90年代，准分子激光矫治近视技术诞生了，PRK（photorefractive keratectomy，PRK）手术由于其矫正的准确性、预测性、疗效的满意度、风险发生率等方面都优于RK 手术，很快成为了矫治屈光不正的主流手术。但由于其术后恢复时间较长、刺激症状明显、部分患者术后出现角膜上皮下雾浊（Haze）、高度近视术后屈光回退明显以及为了减轻Haze和回退需较长时期应用糖皮质激素滴眼液而导致激素性高眼压等问题使PRK的发展受限。1991年准分子激光原位角膜磨镶术（Excimer laser in-situ keratomileusis， LASIK）问世后，因其视力恢复快、基本无Haze出现、无明显刺激症状、术后屈光状态稳定较早等优势，很快取代了PRK 手术，而成为到目前为止仍占主导地位的手术。

二. 目前角膜屈光手术的研究热点
LASIK手术虽然解决了Haze问题，并且有术后视力恢复快、患者基本无疼痛、术后屈光状态稳定较早等优势，但是由于制作了角膜瓣而引起了一系列特定并发症逐步摆在了人们的面前：纽扣瓣、碎瓣、瓣游离、瓣皱褶、瓣移位、瓣下上皮植入、DLK、瓣下层间感染、特别是瓣与基质床不能良好愈合，留下了潜在的危险。已有不少报道是关于LASIK术后几年在钝性眼外伤的情况下将瓣掀开。角膜瓣的制作似乎成了LASIK的双刃剑。怎样才能更好地解决这些问题？同时人们对手术效果也提出了更高的要求：屈光手不但要明显提高裸眼视力，而且还要保证良好的视觉质量！人们对于术后眩光、对比敏感度下降以及像差增加等关系到视觉质量的问题也更加关注。这一切就决定了目前角膜屈光手术的研究热点和今后的发展方向。
1、检测设备和手术设备的进一步完善
俗话说：功欲善其事必先利其器。无论是保障手术安全还是提高手术质量，首先要有良好的检测设备和手术设备作后盾。为了更好地检查视觉质量，人们不断研发和完善波前像差仪、对比敏感度仪、眩光仪等。就波前像差仪而言，目前临床上普遍采用主观和客观两种像差仪来测量波前像差。主观像差仪：像点的清晰度是依据患者的主观判断，对于反应迟钝的患者测量误差会增大，调焦不清时低阶像差的误差较大，但高阶像差的精确度依然较好；客观像差仪：像点的清晰度是依据视网膜的反射光来判断，结果比较客观，其不需要患者手工操作，测量时像差仪调焦对结果的影响较小。波前像差仪使人们对眼的像差有更深入的了解，人们发现LASIK术后会比PRK术后产生更大的球差及其它高阶像差，甚至仅制作角膜瓣也会明显增加像差。在瞳孔直径达7mm时，术后慧差、球差及其它高阶像差会明显比瞳孔在3mm直径的增大。为了解决这一问题，人们改进和完善了准分子激光的切削方式，采用了飞点扫描结合波前像差引导或角膜地形图引导进行个体化切削。同时自动跟踪系统的逐步完善，也使这种切削方式的有效性和预测性大幅度提高。但由于波前像差仪检测的可重复性尚有待于进一步提高，另外波前像差的各组成部分与视力之间的对应关系及波前像差与切削模式之间的数字化关系尚处于进一步探索之中，所以目前的个体化切削与我们期望的目标尚存一定的距离。
为了解决制作角膜瓣的安全问题，目前已研发出飞秒激光制作角膜瓣，虽然其对角膜瓣厚度可以很好地控制，并可以解决纽扣瓣、碎瓣、瓣游离等问题，但术后的视力恢复较板层刀制作角膜瓣的慢，患者的刺激症状也较机械制作角膜瓣的明显。且瓣皱褶、瓣下上皮植入、DLK、瓣下层间感染以及瓣与基质床不能良好愈合等由于制作角膜瓣所引起的特有潜在并发症仍没有解决，加之购置一台飞秒激光所需投入非常昂贵，所以就目前而言，它并没有显现出比机械板层刀更明显的优势。
2、手术方式的改变
（1）LASEK（laser subepithelial keratomileusis，LASEK）手术的出现:
1999年由意大利医生Camellin提出先制作一个角膜上皮瓣，再用激光切削角膜基质,然后再将上皮瓣复位的LASEK手术。术中用20％的酒精溶液浸泡角膜上皮30～40秒钟，使其与前弹力层附着松解，然后制作上皮瓣，再行PRK切削。由于LASEK避免了角膜刀的应用和对眼球负压的吸引，消除了角膜刀制作角膜瓣所引起的术中、术后一系列并发症而倍受关注，但由于酒精对上皮的化学毒性作用、个体反应的差异以及术后角膜Haze的发生在一定程度上制约了该手术的广泛、深入的开展。
（2）Epi-LASIK（epipolis laser in-situ keratomileusis，Epi-LASIK）手术的出现：
Pallikaris在LASIK术中注意到配置了劣质刀片的角膜刀仅是刮除了角膜上皮层而没有切到基质，在一系列尝试和改进下,于2003年报道了利用微型角膜上皮刀成功分离角膜上皮层，然后行准分子激光切削的临床观察，并将其称之为Epi-LASIK手术。有学者研究，相对于LASEK手术的上皮瓣，Epi-LASIK术后的上皮瓣基底膜更为完整、上皮细胞的活性更高，这为进一步降低术后Haze的发生率，缩短上皮愈合时间起着至关重要的作用。
（3）薄角膜瓣的LASIK手术
为了解决角膜厚度偏薄、屈光度偏高的患者也能实施LASIK手术，目前有学者正尝试制作薄角膜瓣的LASIK手术。该手术方式既保留了LASIK手术所特有的优点，同时也扩大相应的手术适应人群，而正受到人们的关注。然而，薄角膜瓣的制作是否会增加术后角膜瓣皱褶、瓣移位以及瓣下上皮植入的发生率，同样也是人们所关注的问题。
（4）LASUK（laser in-situ & undersurface of flap keratomileusis， LASUK）手术的出现:
最早有学者在LASIK术后因屈光回退而作增强手术时，为了避免对角膜基质床更多的切削，而在角膜瓣背面行激光切削。后来有的学者为了解决角膜厚度偏薄而屈光度偏高的患者实施LASIK手术，就将角膜瓣背面切削联合角膜基质床切削而形成了LASUK手术。该手术由于角膜瓣在切削区以外的厚度仍保留在150um左右，角膜瓣不易皱褶，在保留角膜基质床安全厚度的基础上，扩大了LASIK适应范围，同时，其术后的屈光状态似乎比单纯的LASIK手术更稳定也正受到人们的关注，但该手术相关的报道并不太多，相关结果有待于进一步的发现和证实。
3、药物方面的基础研究
为了保障手术的安全性和有效性，人们一方面在手术方式改进上作了大量的工作，另一方面就是在药物的研究方面作了更多的努力。药物的研究主要是围绕术后抗Haze的形成和防止屈光回退这两方面。尽管Epi-LASIK已显现出良好的发展空间，其术后Haze的发生率已明显低于PRK手术，但Haze问题特别是高度近视Epi-LASIK术后Haze的问题仍未彻底解决，这也是制约Epi-LASIK进一步发展的瓶颈。尽管皮质类固醇能有效的抑制Haze，但其较长时间的应用可引起激素性青光眼和白内障也制约了它的应用。所以寻找皮质类固醇的替代药物就显得十分重要。
（1）国内外有学者将0.02% 丝裂霉素（MMC）用于Haze防治，据报道有较好的疗效，但也有眼屈光手术医生表达了他们对使用MMC治疗Haze的关切：MMC使用后的副作用表现为持续的角膜细胞减少，角膜部分融解或角膜扩张，有的副作用在个别患者身上直到术后5年才显现出来。当然这并非是要阻止人们在这方面的研究，只是提醒大家用更审慎的态度来进行这方面的研究。
（2） 也有学者用锌制剂、Caspse抑制剂等药物阻止早期细胞凋亡来防治Haze，但未见后续报道。另有针对Haze形成过程中的关键性调节因子如（TGF-β）设计出特异性很强的抗体或反义寡核甘酸，甚至是基因治疗等方法，目前仍处于早期探索阶段。
( 3 ) 汉防己甲素(tetrandrine,Tet)的研究， Tet是从中药汉防己的根块中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，一般将其归为钙通道阻滞剂或非甾体抗炎药。Tet通过抑制成纤维细胞的增殖及活性，抑制胶原的合成、分泌和促进其降解，阻止胶原在细胞外堆积以及抑制细胞因子的致纤维化作用，而发挥强大的抗纤维化功能。我国学者就其抗肺纤维化、肝纤维化等方面进行了系统的研究。笔者所在课题组率先将其用于抗角膜Haze的研究。通过离体和在体的实验发现：Tet可减少细胞外基质－FN、 Ⅲ型胶原的生成，可降低角膜基质TGF-β1的表达和NF-κB的活性、减少细胞外基质（ECM）的合成而发挥明显的抑制Haze的作用。由于Tet不会升高眼压而使其具有乐观的应用前景。

三 角膜屈光手术未来的发展趋势
1、角膜表面、深部准分子激光切削模式的变迁
从PRK、LASIK到LASEK以及EPi-LASIK，我们不难看出，准分子激光角膜切削的模式经历了由角膜表面到角膜深部切削，目前又回归到角膜表面切削这样一个发展轨迹，这不是一个简单的回归，每一次变迁都是人们的认识产生了一次质的飞跃。都是为了提高手术的安全性和有效性，人们在不断地自我总结、自我否定和自我完善。
就目前而言LASIK手术仍占据统治地位，而且其本身也在不断地完善。为解决角膜瓣制作安全性的问题，人们不断地改进和完善机械板层刀的性能，同时也研发激光角膜刀（如飞秒激光刀）、水化角膜刀来制作角膜瓣，使得角膜瓣制作得更平滑、更安全，其厚度的预测性也更强。这在一定程度上较好地解决了纽扣瓣、不全瓣、瓣游离等并发症。但与角膜瓣相关的其它并发症如：瓣下上皮植入、瓣移位、瓣皱褶、瓣下层间感染，特别是由于角膜的特殊生物特性使得角膜瓣与基质床之间的愈合难以达到正常的生物贴附力和结构的稳定性，这就使得外伤导致的角膜瓣掀起难以避免，这就留下了较为严重的潜在风险。这一切是LASIK手术自身难以彻底克服的弱点。而LASEK和EPi-LASIK则可以使所有与角膜瓣相关的并发症彻底根除。为了解决Haze和屈光回退，人们从PRK发展到LASIK，为了解决LASIK所特有的并发症，人们又从角膜深部切削回归到角膜表面切削创造了LASEK和EPi-LASIK手术。那么，LASEK和EPi-LASIK到底有那些优势呢？
1）与PRK相比他们在相当程度上解决了Haze和屈光回退问题，特别是EPi-LASIK在这方面有良好表现。2）避免了LASIK术中术后与角膜瓣相关的一系列并发症，特别是消除了LASIK术后潜在的外伤性瓣移位或被掀开的风险，为一些特殊职业人群（如军警、运动员等）提供更佳选择。3）随着波前相差技术的发展，为了术后获得更好的视觉质量，个体化切削目前越来越受到人们的普遍关注，然而LASIK手术角膜瓣制作本身就会产生新的像差。另外由于瓣的遮掩效应，也会削弱个体化切削的效果，而LASEK和EPi-LASIK由于仅制作角膜上皮瓣，既不会产生新的像差，又会使个体化切削效果展现得更加完美。4）在相同的矫治范围内它们能保留更厚的基质床，进一步提高了手术的安全性。另外也使得部分角膜偏薄患者的屈光度得以完全矫正，扩大了手术范围并减少了角膜扩张的问题。5）由于避免了LASIK手术的大范围切断神经干，且激光损伤的神经纤维相对较远端，所以LASEK和EPi-LASIK术后角膜知觉的恢复较LASIK快。另外，体外实验证实角膜上皮对于神经的恢复十分重要，上皮细胞能分泌可溶性营养因子促进神经轴突的再生，如神经生长因子等。Tilch等曾报道LASEK术后角膜上皮下含有P物质的神经再生较PRK术后快，P物质是角膜感觉神经分泌的一种重要神经递质，它参与角膜损伤修复的过程。6）术后对比敏感度优于LASIK。KAYA对单眼术前术后对比敏感度研究认为：LASEK组术后无改变，而LASIK组则下降。因为角膜上皮能够补偿眼球表面上任何小的不规则。7）Bowman’s层对于维持角膜的抗张力具有重要作用。由于LASEK和EPi-LASIK损伤角膜Bowman’s层的直径小于LASIK，同时其保留有足够的角膜厚度，使得其术后角膜的抗张力效能强于LASIK。
以上这些优势让我们深深感受到角膜表面切削模式的回归具有充足的理由和美好的前景。
2、关于波前相差与个体化切削的思考
前面已谈到为了保障术后视觉质量，随着波前像差仪在临床上的推广应用，人们越来越关注术前、术后波前像差的问题，同时为了减少术后的波前像差，个体化切削技术也正成为眼屈光领域最热点的话题。似乎人们已经把个体化切削看成是眼屈光手术发展到一个新高度的里程碑似的标志，并为之欢呼雀跃。然而我们在欧洲ESCRS23届年会上却听到了更为冷静的声音。美国加利福尼亚Jules stein眼科中心的Paul•J•Dougherty医生称“在我的报告里，所谓波前引导的LASIK手术的优势只是一个假象。传统的LASIK和波前引导的LASIK在屈光矫正、视力恢复和安全指数方面几乎是一样的。”对于人们认为波前引导的LASIK术后视觉质量会更好些这个问题，他认为“到底是由于波前引导的切削术后引入的高阶相差少，还是由于激光周边切削较多而形成了长椭球面，需要进一步探索”。希腊克利特大学的Vikentia Katsanevaki博士也称：“尽管将角膜地形图或波前相差与激光系统联合进行个体化切削有着良好的理论基础，但临床上并没有达到预期效果。”她认为“如果你不能确定激光切削和角膜地形图是同一个中心的话，你可能就会在角膜上产生更多的不规则。这可以解释为什么有时我们得到的结果会比预想的差。大多数角膜地形图以和波前相差仪都是以模型眼来核准的，如果你的眼睛与模型眼相差较远，检测结果误差也就很大”。另外，波前像差可随年龄的增加而改变，且受调节、泪膜等因素的影响，使得测量结果不稳定。自然，在测量或手术环节中出现误差，将导致手术后更大的相差。其次，角膜瓣及角膜伤口愈合等会产生新的像差；某些高阶像差如垂直慧差或许对视力有益，消除这些像差后反而会造成视力下降。
当然，这一切都不应该成为我们对波前像差与个体化切削进一步探索的障碍，笔者只想说明对于新的研究热点，我们应该从多角度、多侧面去分析、思考，而不能走极端。
3、未来的发展趋势
近期LASIK手术将仍处于主导地位，但在中、低度近视矫正领域，角膜表面切削将会充分展示自己的优势，并进一步扩大自己的势力范围，直至基本取代LASIK。对于角膜偏薄常规LASIK不能完全矫正的群体，LASEK、EPi-LASIK和LASUK以及薄角膜瓣的LASIK将展现各自的风采，特别对于屈光度数比较偏高的患者，为了避免术后出现较明显的Haze，LASUK或薄角膜瓣的LASIK可能会显示出更大的优势。今后随着能够有效控制Haze同时又不增高眼压药物的问世，角膜表面切削将成为主流手术，LASIK将退居二线，但并不会完全被抛弃，因为它术后视力恢复更为迅速且没有疼痛感，这对于时间概念很强（往往由于工作性质决定，特别在西方国家）、或怕疼痛的患者人群，LASIK仍具有足够的吸引力。
至于LASEK与EPi-LASIK相比较，今后EPi-LASIK将占据主导地位，但对于LASIK术后因回退或欠矫需作角膜表面切削增强术的患者，或因视网膜情况较差需回避负压吸引的患者，LASEK仍不失为是一个好的选择。另外，目前国内外也有学者在行EPi-LASIK时将上皮瓣弃之，在激光切削后，直接戴角膜接触镜，认为其依然可获得满意效果，这一方式目前还属探索阶段，其还需大量的基础研究和临床观察来进一步证实。
今后还有一个发展模式，就是将飞秒激光与准分子激光合二为一，将激光制瓣和基质切削同时用一个机器完成，这将大大提高LASIK的安全性与精确度，但术后与瓣相关的并发症仍无法完全克服。如果今后不需制作角膜瓣，激光直接在Bowman’s层以下的浅层基质作屈光性切削，将无疑是角膜屈光手术一次真正意义上的里程碑似的飞跃。
随着生物材料技术的进一步发展和完善，表面角膜镜片术（epikeratophakia）将有很大的希望异军突起！这种手术的优点是过程可逆、不损伤角膜光学区的前弹力层及基质层、视力恢复较快。但传统的表面角膜镜片术由于取材于异体角膜组织，这就严重制约其发展空间，另外，在对供体角膜组织磨镶时精确度较差、不能矫正散光，也使该手术不能广泛应用。然而随着生物相容性聚合体材料的不断完善，该术式将会枯木逢春。适宜的生物材料具有以下特性：1）其生物活性表面能支持上皮移行、持续粘附和分层化2）材料能长期保持透明、生物相容和稳定性3）术后能持续保持角膜的健康状态。最近的研究显示:由Ⅰ型胶原包被的聚合体材料与角膜上皮基底膜相似，因而在眼部最有利于上皮细胞的生长。另一种新型的生物相容性聚合体－聚苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯（SIBS）也被认为是十分理想的眼部植入物，其有良好的生物相容性，未引起炎症反应、包裹化、排出或其它异物反应。当然，新型的表面角膜镜片术要常规用于临床，还有一段路要走，但前景是光明和诱人的。
我们坚信：科学技术的迅猛发展将使角膜屈光手术变得更加安全、有效和易操作，将为眼屈光不正患者带来更大的福音。

注：原文作者 杜之渝教授  摘自丁香园网站