免疫治疗不良反应管理

胡婷  董晓荣

肿瘤免疫治疗因其在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目和推崇，尤其是在肺癌的治疗。而目前最受关注的肿瘤免疫治疗则为免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括CTLA-A、PD-1及其配体PD-LI等。虽然免疫治疗可通过增强免疫系统功能产生确切疗效，然而因免疫检查点阻断导致的炎症不良反应不容忽视，这一不良反应又称为免疫相关不良反应（immunerelatedadverseevent,irAE）。

免疫检查点抑制剂的不良反应表现不同于传统化疗药物或分子靶向药物，主要是其非特异性免疫活性导致的。具体病理生理学尚不清楚，大多数不良反应的基础是针对正常组织亢进的T细胞应答反应，导致CD4T细胞的细胞因子生成过多或CD8T细胞在正常组织内迁移的增加。免疫相关不良反应主要受累的有皮肤、胃肠道、肝脏、肺、胃肠道及内分泌系统，肾脏、肌肉骨骼、中枢神经系统受累也有报道。

胃肠道不良反应 

1、发生率：胃肠道表现位居第二位。抗CTLA-4治疗时的发生率约为30%。抗PD-1治疗时的发生率较低，但易普利姆玛与纳武单抗联合应用时发生率更高、且更严重。

且似有剂量依赖性：Ⅲ期试验中,接受高剂量(10mg/kg)Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者结肠炎发生率和严重性更甚,其发生率为15.6%,其中高级别为7.6%【1】。接受Ipilimumab0.3、3和10mg/kg治疗的三个剂量组中，消化道irAEs的发生率随剂量增加而升高【2】。

抗CTLA-4治疗出现显著腹泻/结肠炎的患者，后续应用抗PD-1治疗未见腹泻或结肠炎复发。

2、临床表现：、腹泻(40%)、腹痛(8%)、恶心/呕吐(6%)及严重黑便和血便(2%)。腹泻和结肠炎是最主要的消化道irAEs，结肠炎具有发生消化道穿孔的潜在危险,从而危及患者生命。

3、发病机制：①由于治疗过程中肠道菌群的抗体滴度增加或减少；②治疗过程中T细胞胃黏膜浸润：③钙卫蛋白增加；④Foxp3+调节性T细胞耗竭；⑤沙门菌；⑥肠炎可能为白细胞介素-17介导的炎症反应。


【1】      EggermontAM,ChiarionSileniV,GrobJJ,etal.LancetOncol,2015,16(5):522-530

【2】      WolchokJD,NeynsB,LinetteG,etal.LancetOncol2010,11(2):155-164