复发性流产顾名思义，是指反复发生的流产（目前我们国家定义为28周之前）这个反复，是指2次或2次以上妊娠28周前妊娠失败。

复发性流产的表现多种多样，可能为反复发生的孕早期自然流产，也可能为胚胎停止发育，还可能是生化妊娠，也有可能是妊娠中期（妊娠12周以上）流产，甚至胎死宫内等。近年来的临床工作发现，复发性流产的患者越来越多，很多渴望做妈妈的孕妇及家庭因此深受困扰。

复发性流产虽然常见，但目前关于其诊治还是有一些误区，有很多准妈妈们认为保胎就是不停的监测孕酮水平并且不断地应用黄体酮；还是很多孕妇一次流产之后不分原因就过度紧张，过度治疗的现象也很普遍。

今天我们就来聊聊常见的原因以及对目前治疗现状的解析：

一.内分泌因素：其实内分泌因素引起复发性流产的原因很多，包括糖代谢异常、甲状腺疾病以及黄体功能不全等。

这里要先谈谈孕酮：可以看出黄体功能不全仅仅是内分泌因素引起流产的原因之一，早孕期孕酮水平并不是直线上升的，其分泌呈脉冲式，且由于其他原因导致的胚胎发育不好时往往也表现出孕酮水平的偏低，这时盲目单纯补充黄体酮治疗是没有意义的。所以再次提醒准妈妈们了解孕期孕酮的意义，不要过度关注以及因此带来不必要的紧张。

其次谈谈卵巢功能评估：非孕期可以进行卵巢功能评估，需要提醒大家的是非孕期基础生殖激素检查的时间：月经第三天：性激素六项（FSH、LH、E2、P、PRL、T）；黄体功能评估：排卵后第7—12天测定P、E2（黄体中期P<15ng/ml，提示黄体功能不全）。

再谈谈复发性流产与雌激素：直至最近的文献中，一篇meta分析仍指出关于复发性流产的雌激素补充治疗需要大样本的进一步研究；但我们团队近年来的经验以及国内部分医院治疗经验的总结来看，对于雌激素水平在受孕后未达到理想升高的，建议雌激素补充治疗。雌激素诱导孕酮形成，生理剂量雌激素对胚胎发育至关重要，孕卵着床前期和整个妊娠过程中不可缺少。早孕期低E2的恰当补充对妊娠维持具有重要的作用。

芬吗通中的雌激素是17ß-雌二醇，从植物中提取，是完全天然的雌激素，和人体中活性雌激素相同。17ß-雌二醇不需要转换就能直接作用于雌激素受体。芬吗通中孕激素是地屈孕酮。17ß-雌二醇和地屈孕酮均可在孕期使用。

二.免疫功能紊乱：免疫功能一直是一个较复杂的问题，是目前很越来越受到关注的复发性流产的原因之一，包括自身免疫功能紊乱以及同种免疫（与丈夫有关）异常。

自身免疫功能紊乱：如抗磷脂抗体综合征（APS）、干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病等均属于自身免疫功能异常性疾病，与复发性流产有关。涉及的特殊自身抗体：包括抗核抗体、抗磷脂抗体、抗狼疮抗体、抗DAN抗体、抗SM抗体、抗RNP抗体、抗SSB抗体、抗SSA抗体等等。治疗应强调个体化，有指征地应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂及低分子肝素等。

关于APS:小于妊娠10周的复发性流产；大于妊娠10周的流产甚至妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病（胎儿生长受限，妊娠期高血压疾病甚至胎死宫内等）都可能是自身免疫功能紊乱导致的，其中最常见的是抗磷脂抗体综合征（APS），它的治疗主要分为抗凝治疗和免疫抑制治疗。

对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（75mg/d）；对于有复发性流产病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予低分子肝素抗凝治疗；对于有血栓病史的复发性流产患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。

免疫抑制疗法采用小剂量泼尼松，指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平，药物剂量5mg/d，用药时间：确定妊娠开始用药，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化。频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。合并SLE者，泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。

非典型产科APS的概念：有一些尚未达到APS诊断标准的情况属于非典型APS，我们也建议对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查APL情况，胚胎发育良好且抗磷脂抗体连续3次阴性时方可考虑停药。

关于抗核抗体阳性：临床上有很多复发性流产患者ANA阳性，专家推荐对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素泼尼松治疗。低剂量泼尼松应用指征：反复检测出ANA阳性，且高滴度。强的松5mg，Bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mg，Bid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药（递减缓停模式）。

关于抗甲状腺抗体阳性：对甲状腺自身抗体阳性的复发性流产患者可考虑使用小剂量左甲状腺素钠治疗。

关于纷乐与赛能：目前在免疫因素流产中有关于纷乐与赛能的应用，两药均属于硫酸羟氯喹，由于该类药物可能通过胎盘，且动物实验方面对胎儿有诸多影响，因此一定在疾病诊断明确且在专业医生指导下权衡利弊应用。

同种免疫功能紊乱：同种免疫紊乱目前研究较多的是封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。

虽然目前对淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。

三.血栓前状态：也称易拴症，通过检测凝血、血小板聚集率(pagT)、血流液变学、同型半胱氨酸(HCY)以及血栓前状态标志物：蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ等可以诊断。

治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血β-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期。

关于低分子肝素（LMWH）应用：自从发现抗凝在复发性流产治疗中有重要作用以来，低分子肝素得到了前所未有的重视，在临床上也确实取得了一定的疗效。但有研究发现，其在保胎治疗中有双向作用，并不是剂量越大越好，在显著高于体内用药浓度的时候，LMWH则起到了抑制滋养细胞的增殖的作用，甚至导致流产。虽然此类研究尚少，结论有待进一步验证，但提示我们在使用低分子肝素时，一定避免过度尤其是过量应用。

关于子宫动脉血流监测：有研究提示子宫动脉血流阻力较大是应用低分子肝素的指征之一；国外也有小样本研究提示在复发性流产患者中子宫动脉血流阻力增大的情况，但目前很多专家并未认可这一结论，需要大样本研究以获得循证依据。

四.宫颈机能不全：在复发性流产中这类患者也并不少见，有的是多次无诱因妊娠中期流产；有的是继发于分娩后的产伤。诊断可以依据病史，也可以在非孕期得以确诊，处理可以妊娠14-18周行预防性宫颈环扎，诊断不明确者要动态观察宫颈长度，适时进行应急性环扎；对于诊断明确孕期环扎失败者，可考虑孕前腹腔镜下宫颈环扎手术。 

五.生殖道感染检测：建议存在生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。单独解脲支原体阳性的意义有争议，我们团队的观点认为治疗意义不大。 

六.其他：夫妻染色体核型，溶血相关检查，男方精液检查；超声确定子宫发育，是否存在盆腔病变；宫腔镜检查进一步排查超声检查异常或不能发现的子宫内病变等，在此不一一赘述。

关于多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议，但本人观点可能因其胰岛素抵抗对复发性流产有一定作用，仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率；二甲双胍早孕期坚持服用有助于减少早期流产，无致畸性。有许多研究表明二甲双胍可以降低多囊卵巢综合征患者的流产率及妊娠期糖尿病的发生率。

结束语
1.复发性流产的诊断应全面系统，对可知的病因进行针对性治疗。
2.关注雌激素与复发性流产的关系需要进一步研究。
3.免疫治疗和抗血栓治疗在不明原因复发性流产治疗价值需要进一步探讨。
4.积极探索其他治疗手段。
5.支持关爱治疗不容忽视，至关重要。