[摘要] 目的 分析颞叶癫癎成为难治性癫癎的危险因素，为临床需要提供客观的指征。 方法 将163例药物难治性颞叶癫癎患者与同时期的非难治性颞叶癫癎患者进行1：1配比病例对照研究，应用条件Logistic回归分析方法处理数据。 结果 多因素条件logistic回归分析表明颞叶癫癎成为难治性的有统计学显著性意义的重要危险因素是：神经系统疾患（OR= 3.635,95%CI: 1.805-7.320）、两侧颞叶癎性放电（OR=4.289,95%CI: 2.192-8.389）、海马硬化（OR=4.558,95%CI: 1.890-10.992）、起病年龄早（OR=0.353,95%CI: 0.144-0.867）和2年内未及时治疗（OR=0.418,95%CI: 0.208-0.837）。 结论 具有神经系统疾患、两侧颞叶癎性放电、海马硬化、起病年龄早和未及时治疗是颞叶癫癎成为难治性的重要危险因素。北京大学首钢医院神经内科高伟

[关键词] 颞叶癫癎 难治性癫癎 危险因素 病例对照研究

A case-control study on the risk factors of intractable temporal lobe epilepsy  

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of intractable temporal lobe epilepsy and to provide the clinician with an indication of the necessity in a critical condition.. Methods  A 1:1 matched case-control study was carried out in PUMCH including 163 cases and the same controls. A conditional logistic regression model, with a follow-up from 2 to 5 years, was used for statistical analysis. Results Multivariate conditional logistic regression analysis showed that intractable temporal lobe epilepsy was significantly associated with five risk factors including neurological disorders（OR=3.635,95%CI: 1.805-7.320）,bilateral temporal epileptic discharges（OR=4.289,95%CI: 2.192-8.389）,hippocampal sclerosis（OR=4.558,95%CI: 1.890-10.992）, early age at onset（OR=0.353,95%CI: 0.144-0.867） and no antiepileptic treatment within first two years（OR=0.418,95%CI: 0.208-0.837）. Conclusions Neurological disorders, bilateral temporal epileptic discharges, hippocampal sclerosis, early age at onset and no antiepileptic treatment within first two years  were main risk factors for intractable temporal lobe epilepsy.

[Key] Temporal lobe epilepsy; Intractable epilepsy; Risk factors; Case-control study; Conditional logistic regression

癫癎患者中约有20%-25%经正规抗癫癎药物治疗后仍成为慢性或难治性，而颞叶癫癎在难治性癫癎中占有极大的比例，约为34%[1]。它的防治是癫癎工作研究的主要方向。以前癫癎的病因、家族史、起病年龄、高热惊厥和海马硬化等因素被普遍认为与癫癎的发生有关，但国内鲜有文献研究单纯颞叶癫癎的预后因素，缺乏对其难治性的危险因素的客观分析。往往对于首次就诊的颞叶癫癎患者，我们不能前瞻性地预测其发作是否会得到有效地控制以及恰当地选择手术时机。为了探讨其发生的可能的主要影响因素，我们对1996～2000年在北京协和医院癫癎中心确诊的163例药物难治性颞叶癫癎患者进行了1：1配比病例对照研究，使用条件Logistic回归模型分析了颞叶癫癎成为难治性的多项危险因素。

材料与方法

1、病例与对照选择：我们选择了1996～2000年在北京协和医院癫癎中心就诊的、确诊为药物难治性颞叶癫癎163例患者，对照从同时期就诊的非难治性颞叶癫癎的病例中随机选取，按照同性别、同民族、年龄相差±2岁，做1：1配比对照。

2、入选标准：根据1989年国际抗癫痫联盟关于癫癎和癫癎综合征的分类标准，临床表现和脑电图均支持颞叶癫癎的诊断；头颅CT或MRI未发现颅内占位性病变、血管畸形或其他进行性病变。

3、难治性癫癎的诊断标准[2]：临床经过迁延，频繁的癫癎发作至少每月四次以上，应用适当的第一线抗癫癎药物正规治疗，药物的血中浓度在有效范围内，无严重的药物副反应，至少观察两年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。

4、方法：采用统一的流行病学调查表，由专门培训的调查员统一登记。调查内容包括患者起病年龄、病程、家族史、出生时有无产伤或窒息史、发病前有无发热惊厥、癫癎发作形式、起病后开始正规治疗的时间等；做详细的神经系统查体；均行头颅MRI和VEEG检查；给予一种或两种以上的抗癫癎药物正规治疗；随访患者2年以上。

5、赋值判定：在发作间期VEEG中：一侧颞叶放电为仅有一侧颞叶出现癎性放电，或虽然双侧都有放电，但一侧颞叶放电出现频率≥70%；双侧颞叶放电为双侧颞叶都有放电，但一侧颞叶放电的频率<70%。海马硬化为头颅MRI可见一侧/两侧海马明显的萎缩或颞叶内侧区在T2相上有明显的高信号改变；可伴有颞叶前部萎缩及侧脑室颞角的扩大。及时治疗为起病2年内给予正规抗癫癎药物治疗。除发病年龄和病程按等级变量进行赋值外，其余变量均按二项变量给予赋值。

6、统计学处理：将是否发展为难治性癫癎作为因变量（Y），有无发热惊厥史（X1）、有无出生时缺氧/窒息史（X2）、有无癫癎家族史（X3）、发病年龄（X4）、病程（X5）、发作形式（X6）、有无海马硬化（X7）、有无神经系统疾患（X8）、一侧/双侧癎性放电（X9）、及时治疗（X10）等因素作为自变量。全部数据采用SAS统计软件包进行1：1配对的单因素和多因素条件Logistic回归分析，计算各因素比值比（OR）和95%可信区间，双侧检验显著性水平α=0.05。

结   果

1、  一般资料

难治性癫癎组患者163例，其中男性99例，女性64例；平均发病年龄为13.81岁；平均病程为10.83年；发热惊厥51例；海马硬化38例；阳性家族史4例；出生时有窒息史3例；神经系统疾患63例，包括脑外伤23例、脑炎、脑膜炎14例、一氧化碳中毒史7例、脑梗塞6例、脑积水5例、颅内出血4例、脑囊虫3例、松果体钙化1例。对照组中平均发病年龄为17.55岁；平均病程为9.00年；出生时有窒息史12例；阳性家族史7例；海马硬化14例；发热惊厥50例；神经系统疾患25例，包括脑外伤9例、脑炎、脑膜炎7例、脑梗塞3例、一氧化碳中毒史2例、颅内出血1例、脑积水1例、脑囊虫1例、电击伤1例。

2、  单因素分析：

对所调查的因素进行单因素分析，结果表明出生时缺氧/窒息史、发病年龄、病程、海马硬化、神经系统疾患、双侧颞叶癎性放电、及时治疗与颞叶癫癎成为难治性有统计学意义；其他因素如发热惊厥史、发作形式、家族史等在本研究中未发现有统计学意义。结果见表1。

3、  多因素条件Logistic回归分析：

把单因素分析中有统计学意义的研究变量代入logistic回归方程进行多因素分析，最后进入主效应模型的因素为神经系统疾患、双侧癎性放电、海马硬化、缺氧/窒息史、发病年龄和及时治疗。见表2。

表1 各变量与颞叶癫癎难治性关系的单因素分析

变量        β        X2        P值        OR值         95%CI      

发热惊厥史    0.076     0.000       1.000       1.000      0.861～1.161

缺氧/窒息史  --1.609     4.317       0.038       0.200      0.044～0.913

家族史       --0.693     0.961       0.327       0.500      0.125～1.999

起病年龄     --0.809     15.452      0.000       0.445      0.298～0.667

病程          0.063     9.552       0.002       1.065      1.023～1.108

发作形式     --0.024     0.166       0.684       0.976      0.870～1.096

海马硬化      1.157     11.213      0.001       3.182      1.616～6.265

神经系统疾患  1.262     18.627      0.000       3.533      1.992～6.268

癎性放电侧    1.099     17.199      0.000       3.000      1.785～5.042

及时治疗     --0.788     8.543       0.004       0.455      0.268～0.771

    P<0.05

表2 各变量与颞叶癫癎难治性关系的多因素分析

变量        β        X2       P值       OR值         95%CI

神经系统疾患   1.291    13.051     0.000      3.635      1.805～7.320

癎性放电侧     1.456    18.089     0.000      4.289      2.192～8.389

海马硬化       1.517    11.403     0.000      4.558      1.890～10.992

起病年龄      --1.040    5.157      0.023      0.353      0.144～0.867

及时治疗      --0.873    6.057      0.014      0.418      0.208～0.837

缺氧史        --2.023    4.200      0.040      0.132      0.019～0.915

病程          --0.012    0.076      0.783      0.988      0.907～1.077

P<0.05

讨   论

颞叶癫癎成为难治性是多种因素共同作用的结果，各因素之间互相联系、互相影响，logistic回归分析能校正其中混杂因素的干扰，以揭示其本质的关系，且不要求变量分布的正态性，故适应用于本研究。

本研究结果显示有神经系统疾患、双侧癎性放电及海马硬化三个协变量的OR值均远大于1，提示它们是颞叶癫癎成为难治性的强危险因素，且协变量的零级相关系数均小于0.80，说明各协变量间相互独立；而发病年龄和起病2年内正规治疗的OR值大约在0.4左右，二者的常数项小于0，表明它们是中等危险因素，且颞叶癫癎的起病年龄越早，发展为难治性癫癎的可能性越大，及时治疗则是保护性的因素。因此我们认为对于颞叶癫癎患者来说，早诊断、早治疗是非常必要的。病程在单因素分析中有统计学意义，但经过多因素调整以后被排除出模型以外，而其发作形式、发热惊厥史、家族史等因素与难治性癫癎的发生并无明显的关联性。、出生时缺氧/窒息史（OR=0.132，P=0.040）虽然最后进入模型，且为保护性因素，但与以往的经验和研究结论不符，考虑与样本量太小（163例研究组中仅有3例阳性，约占1.84%）有关，有待大样本量研究的进一步验证；且患者出生时缺氧/窒息的持续时间无法得到准确的反馈，以至缺氧的严重程度不能分级也在一定程度上影响了结果的分析。故目前对于出生时缺氧/窒息史与颞叶癫癎成为难治性的相关性，我们尚不能给予定论。

以往的研究大多认为性别、家族、种族等因素与癫癎的预后无关，但关于发热惊厥的次数、起病年龄、发作类型、发作频率、病程和患者出生时因素等对于癫癎的影响则存在很大的分歧[3][4]。而多数的研究指出，有明确病因的继发性症状性癫癎的预后比无明确病因的患者要差。颞叶癫癎的病变常为局灶性，位置较明确，因此比较容易诊断。常见的病因包括脑外伤、脑炎、颅内感染、肿瘤、脑血管病、海马硬化、代谢性疾病等。头部外伤后出现癫癎一般分早发、晚发两种，可能的发病机制为外伤导致了轴突侧支抑制系统和顶树突的损伤，并且诱发轴突的抽芽机制填补丧失的轴突，提高了神经元的兴奋性；另外也有作者观察到了头外伤对海马组织的损伤[5]。海马硬化是颞叶癫癎的重要病理特征之一，主要表现为海马和杏仁核的神经细胞变性、萎缩消失和胶质增生，以CA1和CA2最常见。Theodore等认为癫癎病程的长短与海马硬化的发生有统计学的意义，而发热惊厥则与海马硬化的严重程度有关[6]。海马细胞的脱失引起突触传出到丘脑和基底节的功能下降，致其代谢减低，从而提高了内侧颞叶癫癎的癎性放电的发放，这种突触活动一般是双侧性的[7]。海马硬化既可以是癫癎发作的结果，也可以是癫癎发作的原因，两者互为因果关系，但并非所有的病灶都可以导致癫癎发作的发生，它是解剖、病理、生化等一系列机制改变的结果。在本研究中，颞叶癫癎的发生与患者既往的神经系统疾患之间存在显著的相关性，但难治性癫癎的形成并不一定是脑外伤、脑炎、脑血管病等因素的直接影响。我们发现伴有这些疾患的颞叶癫癎的预后是不佳的，这可能与脑组织的缺血、缺氧，神经胶质细胞增生以及局部脑组织代谢障碍有关，增加了药物的难治性。

我们还在研究中发现：在两侧颞叶癎性放电的病例中，部分患者在标准头皮电极描记时，仅可见到一侧的颞部导联癎性放电，而在蝶骨电极描记时就可能发现两侧性的颞部癎样放电，以一侧更明显。这表明两侧性癎放电有可能是两侧癫癎灶，也可能是一侧癫癎灶放电传播到了对侧，而不能直接准确地定位癫癎灶是哪一侧。故我们仅把脑电图显示的癎性放电侧作为研究因素，而不是选择真正的癫癎灶。颞叶癫癎患者常有海马神经原的重组和齿状回颗粒细胞轴突内芽苞的形成，芽苞形成后使齿状回易化癎性放电的扩布，并与附近的神经原建立异常的突触联系，促进了难治性癫癎的发生。神经网络和环路的重组是难治性癫癎形成的重要基础。

目前有研究表明：有长期癫癎发作史的患者初次接受抗癫癎药物治疗和有短期癫癎发作史患者接受抗癫癎药物治疗的疗效是相同的，认为治疗前的病程长短不会导致慢性癫癎的出现；但也有人认为，发病后2年内开始治疗的预后较好，而发病超过5年后治疗的则预后不佳。我们以2年为分界，观察了有无及时、正规的抗癫癎治疗对颞叶癫癎预后的影响，发现在颞叶癫癎发病后2年内给予正规的抗癫癎药物治疗相对于无正规治疗或发病2年以后治疗的预后在统计学上有显著性的差异。猜测可能的原因是由于不正规的抗癫癎药物治疗不仅不能有效地控制癫癎发作，而且导致患者产生了代谢性耐药或功能性耐药。耐药性的产生和耐药基因的表达无疑是引起难治性癫癎的重要原因。有动物实验证实反复的癫癎发作可诱导耐药基因的表达，导致抑制或兴奋性环路的重建，表明难治性癫癎的形成可能与长期的癫癎发作有关[8]，但我们的资料未发现病程对于颞叶癫癎的预后有意义的影响。

颞叶癫癎是否成为难治性是多因素共同作用的结果，而且随着临床研究的迅速发展和癫癎防治水平的提高，其预后将得到根本性的改善。由于目前对颞叶癫癎的发病机制的了解还很不深入和完整，加上本组资料系回顾性资料，无法全面反映难治性癫癎的危险因素，因此，本研究结论的局限性亦难以避免。此外，随时间的推移，病例的特征不停变迁，危险因素也随之发生变化，这均有待于进一步的研究。