2017-10-21她健康
中华医学会妇产科学分会内分泌学组
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|高PRL血症的治疗|
生理性高PRL血症仅需消除该因素后复查。药理性高PRL血症需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换不升高血PRL水平的同类药或停药3 d后复查血PRL水平，一般不需多巴胺激动剂治疗[5]。下丘脑垂体的其他疾病引起高PRL血症者转相关学科处理。空泡蝶鞍症无特殊处理。血PRL<100 ng/ml（即4.55 nmol/L）、泌乳量少、有规律排卵月经，无生育要求，可定期随诊观察。正常人群中10%有微腺瘤，PRL微腺瘤随诊>10年只有7%增大[6]，如无症状也可随诊观察[1,5]。
本指南主要讨论垂体PRL瘤和特发性高PRL血症的治疗。见图2。
一、治疗目标
1.PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能。
2.大腺瘤患者：缩小瘤体，解除压迫，保留垂体功能，改善神经症状。
3.预防复发及远期并发症。
二、治疗指征
1.垂体PRL大腺瘤伴压迫症状。
2.PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。
3.垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。
三、治疗选择
高PRL血症、垂体PRL腺瘤（无论微腺瘤或大腺瘤），都可首选多巴胺受体激动剂治疗。医师应根据患者年龄、病情、生育状况，在充分告知各种治疗的优势和不足后，尊重患者意愿做出适当选择。
四、药物治疗
1.多巴胺受体激动剂：常用有溴隐亭、α二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、卡麦角（cabergoline）。
（1）溴隐亭：是第1个临床应用的多巴胺D1、D2受体激动剂，可抑制垂体PRL分泌和PRL瘤细胞增殖从而缩小瘤体。40余年来，临床报道溴隐亭治疗可使60%～80%的患者血PRL水平降至正常、异常泌乳消失或减少，80%～90%的患者恢复排卵月经，70%的患者生育。大腺瘤患者80%～90%视野改善，60%瘤体缩小50%以上[1]，缩小所需时间长短不一，与血PRL水平下降情况也不平行。溴隐亭的疗效与个体敏感性有关，不一定与剂量正相关。不良反应主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。
为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25 mg/d，餐中服用；根据患者反应，每3～7天增加1.25 mg/d，直至常用有效剂量5.0～7.5 mg/d，一般不需大于此量。如加量出现不耐受可减量维持。持续服药1个月后复查血PRL水平，以指导剂量的调整。10%～18%的患者对溴隐亭不敏感或不耐受，可更换其他药物或手术治疗。
（2）α二氢麦角隐亭：是高选择性多巴胺D2受体激动剂及α肾上腺素能拮抗剂。有报道，5 mgα二氢麦角隐亭与2.5 mg溴隐亭的药效动力学曲线相同，血PRL水平均于服药后5 h达低谷，至少可维持12 h[8]。初始治疗患者从5 mg(1/4片)每天2次开始，餐中服用，1～2周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为20～40mg/d。疗效与溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。长期耐受性高。
（3）卡麦角林：化学结构为6-烯丙基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲酰基)麦角林-8-甲酰胺，是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。对溴隐亭抵抗（指每天使用15 mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受体激动剂仍有50%以上有效。卡麦角林与其他多巴胺受体激动剂的差别在于半衰期非常长，为65 h，只需每周给药1～2次，常用剂量为0.5~2.0 mg（1～4片）。作用时间的延长是由于从垂体组织中的清除缓慢，与垂体多巴胺受体的亲和力高，广泛的肠肝再循环。口服后，3 h内就可以检测到PRL水平降低，然后逐渐下降，在48～120 h之间效应达到平台期；坚持每周给药，PRL水平持续下降。副作用少，很少出现恶心、呕吐等，患者顺应性较溴隐亭好。
α二氢麦角隐亭和卡麦角林无妊娠期使用的资料，假如患者有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性，可能是更好的选择。
2.药物治疗时的随诊：在多巴胺受体激动剂治疗的长期用药过程中随诊十分重要，应包括：
（1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水
平，观察PRL下降及卵泡发育改善的进度，指导剂
量调整。
（2）每1～2年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改用其他治疗。
（3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在治疗后1~3周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。
（4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等。
3.药物减量及维持：PRL微腺瘤患者在药物治疗过程中若血PRL水平已正常、症状好转或消失，可考虑开始将药物减量。大腺瘤患者应先复查MRI，确认瘤体已明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。
减量应缓慢分次进行，通常每1～2个月减少溴隐亭1.25 mg/d，同时复查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效剂量作为维持量，可为每日或隔日1.25 mg，长期使用。长期维持治疗期间，一旦再出现月经紊乱或PRL水平升高，应查找原因，必要时复查MRI决定是否再加量。
4.多巴胺受体激动剂治疗能否治愈？停药时
机如何决定？
溴隐亭只抑制PRL瘤细胞增殖，短期用药停药后腺瘤会再生长导致复发。Pereira[9]报道了743例高PRL血症患者停药后至少随诊6个月的结果，总血PRL水平保持正常者仅占21%，其中特发性高PRL血症为32%，微腺瘤21%，大腺瘤16%；服药长于2年者34%，短于2年者16%保持正常。绝经有利于停药后血PRL水平保持正常[6]。
推荐停药时机为小剂量溴隐亭维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后[1]。停药初期每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或者，前1年每3个月复查1次血PRL水平、以后每年查1次[6]；如PRL水平升高，同时复查MRI；若又升高仍需长期以最小有效剂量维持。
五、手术治疗
随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。
手术成功率取决于肿瘤大小和术者的经验技巧。术后视野改善率为70%，血PRL水平正常者微腺瘤74%、大腺瘤50%；复发率约20%；最终治愈率微腺瘤为58%、大腺瘤为26%。手术治疗的并发症有短暂尿崩症、垂体功能低减、脑脊液漏、局部感染等[1,4]。
1.手术适应证：（1）药物治疗无效或效果欠佳；（2）药物治疗不耐受；（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗2～3个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；（5）拒绝长期服用药物者；（6）复发性垂体腺瘤。
2.手术相对禁忌证：全身器官功能差不能耐受
手术者。
3.术后随访和处理：术后需行全面垂体功能评估。有全垂体功能低减的患者需给予相应的激素补充治疗。术后3个月应行影像学检查，结合内分泌变化，了解肿瘤切除程度。酌情每6个月或1年再复查1次。术后仍有肿瘤残留的患者须进一步药物或放射治疗。
六、放射治疗
主要适用于侵袭性大腺瘤、术后肿瘤残留或复发、药物治疗无效或不耐受、有手术禁忌或拒绝手术、不愿长期服药的患者。采用传统放疗加溴隐亭治疗者，1/3的患者血PRL水平正常但显效时间可长达20年以上[1,4]。主要并发症为全垂体功能低减、恶变、视神经损伤、放射性颞叶坏死等。近年，立体定位放射外科（γ刀、质子射线）的应用，30%的患者血PRL水平正常，显效时间为数月～数年；但应用时间尚短，有待积累资料。
七、高PRL血症无排卵不孕患者的促生育治疗
有报道，高PRL血症妇女，不论有无垂体PRL瘤，单独服溴隐亭后2个月内约70%的患者血PRL水平正常、异常泌乳停止、闭经者月经恢复[10-11]。服药4个月内90%的患者排卵恢复，70%的患者妊娠。少数PRL水平下降但未达正常者中也有25%排卵恢复，14%妊娠。以上说明，血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。但其余约25%的患者在血PRL水平正常后4～6个月，月经仍不恢复或虽恢复但基础体温显示无排卵，推测这些患者下丘脑多巴胺功能紊乱同时累及PRL分泌及卵巢轴。此时，联合促进垂体FSH、LH分泌的药物可获得良好效果[10-12]。对卵巢轴有一定功能的患者，枸橼酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸橼酸氯米芬促排卵无效或垂体手术、放疗后Gn储备功能低减的患者应用外源性Gn制剂如人绝经期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。用法和注意事项见不孕的相关诊治指南。也应注意避免PRL过度抑制导致黄体功能不足而影响受孕。
八、无生育要求的高PRL血症患者，经足量溴
隐亭治疗血PRL水平已正常或接近正常但仍闭经，
如何处理？是否继续增加溴隐亭的剂量？能否应
用雌孕激素补充治疗？
应详细询问有无垂体手术或放疗史，因其可能损害垂体Gn细胞储备导致卵巢功能不恢复。复查血6项生殖激素有助于判断垂体Gn及卵巢功能情况。如血PRL水平基本正常、雌二醇水平低于早卵泡期水平则应全面权衡收益和风险后，谨慎使用雌孕激素补充治疗，以恢复月经，预防低雌激素引起的并发症。具体用法及监测见最新的“绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程”。用药过程中随诊血PRL水平变化，如升高需再重新评估利弊。如血雌二醇水平高于早卵泡期水平则选用后半周期孕激素治疗，以预防子宫内膜增生。
九、长期随访
高PRL血症患者应长期随访。无论带瘤妊娠分娩后及垂体瘤手术、放疗后，都需严密随访血PRL水平，以决定药物治疗的选择。在多巴胺受体激动剂治疗期间，也应定期监测血PRL水平，以调整剂量。
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｜高PRL血症与妊娠｜
一、妊娠、哺乳对PRL瘤的影响
457例PRL微腺瘤患者妊娠期的报道显示，出现压迫症状者仅2.6%，未治疗的PRL大腺瘤患者妊娠期出现压迫症状者则为31%，但大腺瘤手术或放疗后妊娠的69例出现压迫症状者仅2.8%[1,4]。因此，PRL大腺瘤患者应先治疗待肿瘤缩小到鞍内后再妊娠。
目前，尚无证据提示哺乳刺激肿瘤生长，故分娩后可以哺乳。PRL瘤患者产后停止哺乳6个月后复查，仍有70%～90%的患者有高PRL血症及闭经、异常泌乳等症状，但复查垂体影像学未见加重者[10-11]。此时仍需服溴隐亭治疗，促进月经恢复，并预防低雌激素引起的骨量丢失加速。
二、溴隐亭对胎儿的影响
溴隐亭可通过胎盘，原则上，妊娠期胎儿暴露药物的时间应尽量缩短。有报道，6 000余例溴隐亭治疗后的患者确定妊娠后立即停药，其结局包括流产、异位妊娠、葡萄胎、早产、多胎、胎儿畸形等的发生率与正常人群无差异。随诊64例此类儿童至0.5～9岁均无不良后果。也有报道孕早期继续使用溴隐亭未发现明显的致畸作用。整个妊娠期使用溴隐亭的患者所出生的后代目前报告仅100余例，其中发现1例睾丸未降、1例足畸形，因资料尚少不推荐整个妊娠期服用溴隐亭，除非是未经治疗的大腺瘤伴有视交叉压迫症状的患者服用溴隐亭后妊娠才考虑整个妊娠期使用溴隐亭。但若发现孕妇有孕期服用溴隐亭的历史，也不推荐终止妊娠[1,4]。
三、妊娠期的管理
研究显示，PRL微腺瘤或鞍内大腺瘤的患者溴隐亭治疗后妊娠者，停药后的最初6～10周血PRL水平升高，此后的血PRL水平并不能准确反映肿瘤生长情况，因此，不推荐孕期测定血PRL水平，也不必常规检查MRI[1,4]。妊娠期除常规产前检查外，应注意，如出现头痛、视力障碍等表现，应检查视野、MRI平扫（不用增强）以确定病变范围。可再用溴隐亭治疗以缩小增大的瘤体，若控制不满意或视野缺损严重，可急症手术减压，但不必终止妊娠。
参