殷咏梅教授：曲妥珠单抗失败后，续用曲妥珠单抗与换用拉帕替尼之争
黄香，殷咏梅
SABCS 2017
美国 圣安东尼奥

肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，第40届圣安东尼奥乳腺癌大会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）如期而至。本次大会吸引全球超过90个国家的乳腺癌专家学者参会，在这个全球乳腺癌同道百家争鸣的舞台上，有众多热点话题值得期待和关注。

江苏省人民医院殷咏梅教授团队关于曲妥珠单抗失败后续治疗的临床研究成功入选大会壁报（摘要号：P4-03-10）。

目前HER2阳性转移性乳腺癌经曲妥珠单抗治疗失败后的策略主要包括：T-DM1，续用曲妥珠单抗+更换化疗药物，拉帕替尼+卡培他滨，曲妥珠单抗+拉帕替尼。T-DM1虽为首选，但尚未在中国上市；曲妥珠单抗+拉帕替尼的双靶联合则为其高昂的价格所限。因此，在我国续用曲妥珠单抗、拉帕替尼+卡培他滨是两种最为广泛的治疗方案。前者有GBG-26、HERMINE研究撑持，后者则为EGF100151研究力证。

迄今为止，尚无续用曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的头对头研究，曲妥珠单抗失败后此两种方案孰优孰劣仍未有定论。临床医师常根据不良反应、经济状态等因素进行两种方案的选择。

既往一些研究对比了曲妥珠单抗与拉帕替尼的疗效。MA.31研究发现一线治疗时曲妥珠单抗优于拉帕替尼，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为11.3个月和9.0个月（P=0.001）；但该研究入组时曲妥珠单抗新/辅助治疗结束时间大于12月，均为曲妥珠单抗敏感人群。CEREBEL中曲妥珠单抗组较拉帕替尼PFS显著延长（6.6个月 vs. 8.1个月，P=0.021），中位总生存时间（overall survival，OS）延长近4.6个月（P=0.095）；但该研究中高达40%的患者之前未接受过曲妥珠单抗治疗。Hammerman的回顾性队列研究中二线续用曲妥珠单抗的中位OS较拉帕替尼明显延长（中位OS：31个月 vs. 13个月，P=0.045），但两组基线特征不均衡，拉帕替尼组曲妥珠单抗辅助治疗以及脑转移的比例更高，提示该组肿瘤更具侵袭性，最终干扰OS的分析。

上述研究多未设定在曲妥珠单抗失败后，对于续用曲妥珠单抗或换用拉帕替尼的选择意义甚微。因此探明续用曲妥珠单抗、换用拉帕替尼的疗效差异将为曲妥珠单抗失败后策略的制定提供更有价值的证据。

在此背景下，本团队回顾性分析了2013年5月至2016年10月南京医科大学第一附属医院收治的曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，方案为拉帕替尼联合卡培他滨（lapatinib and capecitabine，LX）或续用曲妥珠单抗（trastuzumab beyond progression，TBP），主要研究终点为PFS。共95例患者纳入研究， LX组和TBP组各有40例及55例。中位随访时间为16.0个月。截止随访结束，LX组和TBP组的中位PFS分别为6.3个月和7.1个月（P=0.676），中位OS未达到。两组客观缓解率、疾病控制率无明显差异。两组患者对治疗的耐受性良好，无治疗相关性死亡，不良反应以1-2级为主。

曲妥珠单抗的耐药可分为原发性和继发性耐药，其耐药机制不尽相同。在含曲妥珠单抗的术后辅助治疗过程中或结束后一年内，或晚期治疗首次评估时发现疾病进展，此为曲妥珠单抗的原发性耐药，多由于HER2胞外结构功能异常影响曲妥珠单抗的结合。既往应用含曲妥珠单抗的治疗中评估获得疾病缓解或稳定，后续应用中出现进展，此为曲妥珠单抗的继发性耐药，耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、IGF-1R等信号通路异常激活。鉴于拉帕替尼与曲妥珠单抗不同的作用机制，其疗效是否因耐药类型的不同而呈现差异呢？

本研究进行了亚组分析，结果显示曲妥珠单抗原发性耐药的患者应用拉帕替尼优于续用曲妥珠单抗；中位PFS分别为8.0个月和5.3个月（P=0.038）；提示拉帕替尼似乎可克服HER2受体结构功能缺陷引起的原发性耐药，较曲妥珠单抗更胜一筹。而继发性耐药患者继续应用曲妥珠单抗的OS长于换用拉帕替尼（P=0.021），但两组PFS无显著差异；提示OS的获益可能源于后线治疗方案的差异，但因病例数较少未能行进一步分析。

曲妥珠单抗与拉帕替尼之争的另一焦点在于对颅内病灶的治疗。理论上小分子拉帕替尼较大分子曲妥珠单抗更易透过血脑屏障，控制颅内病灶。Kaplan以及Metro的两项回顾性研究设计相似，在HER2阳性脑转移乳腺癌患者中对比曲妥珠单抗与拉帕替尼的疗效，发现拉帕替尼较曲妥珠单抗显著延长OS。而CEREBEL研究则得出不同的结论，入组基线期无脑转移的患者，曲妥珠单抗及拉帕替尼治疗中脑转移的发生率无差异（3% vs.5%，P=0.36）。本研究亦观察了颅内病灶的控制情况，脑转移基线特征相仿，已发脑转移病灶均已接受局部治疗（全脑放疗或脑部病灶切除、γ刀治疗）。治疗中LX组、TBP组新发脑转移率分别为2.5%、10.9%，无统计学差异（P=0.233）。造成此现象的原因可能为既往局部放射治疗增强了血脑屏障的通透性。

本研究为一项回顾性分析，样本量偏小，有待进一步扩充样本量降低偏倚。与多数既往研究的不同之处在于，本研究的亚组分析提示耐药类型（原发性或继发性耐药）或可作为曲妥珠单抗治疗失败后方案选择的一项考量指标。但曲妥珠单抗耐药类型的临床界定有很大的局限性，未来有赖于分子生物学对耐药类型及机制进行更为准确的界定；同时我们也期待药物评价的试金石——随机对照临床研究的开展，为曲妥珠单抗与拉帕替尼之争提供更为确凿的循证证据。

SABCS2017｜P4-03-10：Clinical observation of lapatinib versus continued use of trastuzumab for trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer.