Yvette C. Terrie, BS Pharm, RPh
US Pharmacist. 2016;41(10):HS-2-HS-7.

摘要
多发性骨髓瘤（MM）占所有肿瘤的1％，占所有恶性血液肿瘤的10％。 MM的男性发病率比女性稍高，而且非洲裔美国人的发病率为白人的两倍。MM的中位发病年龄为65岁。虽然MM是不可治愈的疾病，但仍有多种治疗方法可供选择。在过去的25年中，随着人们对MM生物学行为的深入了解，对MM的治疗也取得了很大进展。近15年来，批准用于治疗MM的药物显着改善了MM患者的预后。2015年，FDA又批准了用于治疗MM的四种新药 ，它们分别是：泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，主要用于治疗复发性MM，以提高患者的生存期。

前言
多发性骨髓瘤（MM）是影响骨髓造血功能的恶性浆细胞肿瘤，导致骨质破坏和骨髓造血功能衰竭[1] 。MM特征性的临床表现包括：骨质的溶骨性损伤或骨质疏松症导致的骨痛，骨骼破坏，贫血，肾功能不全，高钙血症，免疫功能低下和易发生感染[1-3]。随着疾病的进展，恶性浆细胞在骨髓中聚集，造成骨痛和骨折，并影响正常的造血细胞的生成[4-6] 。MM占所有恶性肿瘤的1％，占所有恶性血液肿瘤的10％[1,7,8]。据美国癌症协会估计，2016年，新发MM病例将为30,330例，死亡病例为12,650例[9,10] 。MM的男性发病率比女性稍高，而且非洲裔美国人的发病率为白人的两倍。MM的中位发病年龄为65岁，2％的MM病例发生在40岁以下人群中[11-13]。

发病原因和危险因素
虽然MM的确切病因还不清楚，但研究表明，MM可能与以下因素相关，包括遗传背景、职业、环境因素、意义未明的单克隆丙种球蛋白增多症（MGUS）、放射线暴露、感染和慢性炎症［6,14-16]。此外，研究还发现，农业和石油化工行业人员的患病风险大大增加[6]。有研究表明，接触除草剂、杀虫剂、塑料、重金属和石油产品可能与MM的进展有关。EPILYMPH是一项大型研究，其结果于2012年发表，提示MM与从事农业、印刷和清洁材料制造工作之间存在相关性[18]。然而，大多数诊断为MM的患者并没有以上危险因素[6,9,17] ，可能还与患者的运气有关。

症状
MM的症状往往因人而异。在MM的早期阶段，大多数患者无症状。约20％的患者在诊断时仅存在轻度症状或无症状[19,20]，最常见的症状是疲劳和骨痛[7,8 ，21]。在过去十年中，MGUS和冒烟性MM的诊断是基于缺乏器官或组织损伤的症状，包括高钙血症，肾功能不全，贫血和溶骨性损害（CRAB）[7,8， 22] 。2014年10月，国际骨髓瘤工作组发更新了MM的诊断标准，增加了除了有典型的CRAB特征外，增加了三个MM的诊断标准：骨髓恶性浆细胞的百分比≥60％，血清游离轻链比≥ 100和骨质破坏直径大于≥5mm 的病灶＞1[7,8,22]。75％的患者可出现贫血，表现为疲劳[21]。80％的患者可检测到溶骨性骨骼病变，其他常见临床表现包括高钙血症和血清肌酐水平升高[21,23,24] 。另外，约30％的MM患者是在常规血液筛查和其他与健康无关的偶然事件中发现的[9]

最新治疗进展
在过去25年中，通过深入了解MM的生物学，MM的治疗已经取得了很大的进展。目前，虽然MM仍无法治愈，但它仍是高度的可治性。最新的治疗进展包括新药的开发和上市，以及不同的治疗方法探索，提高了患者的完全缓解和总体生存率[24]。MM的治疗策略包括诱导治疗、巩固和维持治疗。[24]诱导治疗阶段的目的在于尽可能减少肿瘤的负荷，以消除MM症状[24]。巩固治疗的目的是进一步减少肿瘤细胞在体内的残留，维持治疗为长期的治疗，目的是控制住残留病变，并最终达治愈的目的[24]。免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PSI）和最近批准的其他新型药物是治疗MM主要药物，许多临床试验仍在研究更新和更有效的靶向药物[24] 。IMiD是一组化合物，在功能和结构上与沙利度胺有关[25]，它们具有抗肿瘤和增强免疫的特性，其作用包括抑制血管生成、抑制炎性细胞因子释放、刺激细胞免疫功能、抑制肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡。在过去15年中，随着硼替佐米、沙利度胺和来那度胺的批准应用，MM患者的总体生存率得到了显著的改善[26,27]。其他新药包括：2013年批准的另一种口服的IMiD --Pomalyst（pomalidomide）和2012年批准的另一种口服PSl--Kyprolis（carfilzomib）。然而，这些治疗方法仍然不能治愈MM ，几乎所有的MM患者最终将复发并需要得到进一步的治疗[28]。2015年，FDA又批准了四种药物 - 泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，用于治疗复发／难治性MM，为进一步改善患者预后提供了新希望。
首先，在2015年11月，FDA同时批准了两种用于MM治疗的注射剂Darzalex
（daratumumab）为人CD38单克隆抗体，Empliciti（elotuzumab）为信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）抗体[28]。随后，还批准了另一种PSl，即Ninlaro （ixazomib），目前PSI 共有三种，他们分别是Velcade（硼替佐米）、Kyprolis和Ninlaro（ixazomib）[28]。最后，FDA又批准了第一种口服组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂Farydak（panobinostat）[29]，用于MM的治疗。
MM的治疗策略很多，但每个患者的治疗方案都必须遵守个体化原则。[30]治疗方案包括化疗、放射、自体干细胞移植、免疫抑制和辅助治疗。 MM的辅助治疗可能包括骨痛区域放射治疗，包括即将发生的病理性骨折或已经发生的病理性骨折的放射治疗。[9]二膦酸盐可用作对骨骼事件（即高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折、手术和放射）的预防性治疗，包括初级和次级预防性治疗 [9]。双膦酸盐可有效治疗骨痛，降低MM复发率[9,31-33]。其他辅助治疗包括促红细胞生成素的应用、皮质类固醇应用、手术的干预和血浆置换术的应用[9] 。MM没有一种标准的治疗方法，通常需需根据患者的年龄、一般健康状况、实验室和细胞遗传学检查结果、症状和疾病程度来选择治疗方案[30,34]。

帕比司他（PANOBINOSTAT）
在2015年2月，FDA批准了帕比司他用于MM的治疗，帕比司他是一种口服HDAC抑制剂，主要用于复发／难治性MM 的治疗[29] 。特别是以前接受至少两种治疗方案的MM患者，包括硼替佐米和IMiD。帕比司他一般与硼替佐米和地塞米松（DXM）联合使用[35,36]。基于应用帕比司他后，MM的无进展生存期明显（PFS）延长，加速了FDA审批过程[36]。研究发现MM细胞脱乙酰酶的过度表达与不良预后明显相关。因此，新药帕比司他用于治疗MM的前景令人鼓舞[37]。单独口服20毫克的帕比司他后，能迅速吸收，最大吸收高峰时间为2小时。[36] CYP450酶和非CYP酶都可能在帕比司他代谢中发挥重要作用，但CYP2D6和CYP2C19的作用较小[36,37] 。帕比司他的主要代谢途径有氧化、还原、水解和葡糖醛酸化过程［36］， 帕比司他的半衰期约为30小时[36,37]。
lll期PANORAMA1临床试验结果显示，与安慰剂加硼替佐米和DXM相比（中位数，8.1个月），帕比司他加硼替佐米和DXM方案，显着延长了复发/难治性MM患者的PFS[38]（中位数，12.0个月，P <0.0001）。研究表明，帕比司他是目前复发／难治性MM的有效治疗药物[38]。最常见的不良反应包括腹泻、疲劳、恶心、外周水肿、食欲不振、发热和呕吐[35,36]。最常见的非血液学实验室异常是低磷血症一低钾血症、低钠血症和肌酐升高[35,36]。最常见的血液学实验室异常是血小板减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、嗜中性白细胞减少和贫血[35,36]。
帕比司他为口服胶囊，推荐剂量为20mg，每隔一天口服一次，每周三次，第1周和第2周用（第1,3,5,8,10和12天），每21天为一个周期，最多可重复八个周期[35,36] 。应用帕比司他时，需要警告患者和医生的是，本药可引起严重腹泻、致命的心律失常和ECG改变，患者服药期间和停药后一段时间，应密切对患者进行监测[35,36]。

达雷木单抗（DARATUMUMAB）
2015年11月，美国FDA加速批准了达雷木单抗用于MM的治疗，这些患者至少接受了3个以上治疗方案的患者，包括PSI和IMiD，或者是PI和IMiD双重治疗无效的患者[39,40]。达雷木单抗是第一个批准用于治疗MM的单抗，为抗人CD38单抗[39,41]。两项研究中证实了达雷木单抗的安全性和有效性，一项研究发现，接受达雷木单抗治疗的106例患者中，29％的患者肿瘤负荷达到完全缓解或部分缓解，平均持续7.4个月[41]。另外一项研究显示，42例接受达雷木单抗治疗的患者中，有36％的患者达到完全缓解或部分缓解[39,41,42]。
值得注意的是，在静脉给药之前，应预防性给予皮质激素、解热药和抗组胺药，以防止输液反应。标准的剂量是每周一次，每次16mg / kg IV，第1-8周；随后给药频率降低至每2周第9-24周）；然后每4周，即第25周以后至疾病进展[40， 41]。不良反应包括输液反应、疲劳、恶心、背痛、发烧和咳嗽[40,41]。达雷木单抗还可能引起淋巴细胞减少、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、贫血或血小板减少[40,41]。怀孕期间不要使用，打算怀孕的妇女应避免在治疗期间和停药后3个月内(使用有效的避孕药）怀孕[40,41]。达雷木单抗可能会干扰血库的某些检测结果，例如输血患者的抗体筛选[40-42]。在治疗期间，患者应停止输血，以防止输血反应和潜在的带状疱疹的复活[40-42]。为了预防带状疱疹的复活，达雷木单抗后1周内和治疗结束后3个月应给予预防性抗病毒治疗[40-42]。输注反应通常发生在输注后的前4小时之内，阻塞性肺气肿的患者可以在前四次输液后使用支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇进行治疗[40-42]。
2016年6月，在美国临床肿瘤学会年会上，包括daratumumab，硼替佐米和DXM在内的三种药物被认为是治疗复发性MM的新标准。[43]药物联合降低癌症风险进展70％，并显着改善患者复发或难治性MM患者的预后[43]

爱罗妥珠单抗（elotuzumab）
2015年11月，FDA批准了爱罗妥珠单抗与来那度胺和DXM联合用于治疗曾接受一至三次药物治疗无效的MM患者[44,45]。依洛珠单抗是人源化免疫球蛋白G1 Mab ， 特异性地靶向SLAMF7蛋白[44-47] 。SLAMF7在骨髓瘤细胞表面表达，并且与细胞遗传学异常无关；自然杀伤（NK）细胞和正常浆细胞表面也表达该蛋白，但在造血细胞分化的异性免疫细胞亚群表达较低[44-47] 。爱罗妥珠单抗通过SLAMF7途径和Fc受体直接激活NK细胞，并且还能通过结合MM细胞上的SLAMF7，促进MM与NK细胞之间的相互作用，介导抗体依赖的细胞毒性作用杀死MM细胞[46,47]。
依托昔单抗的批准是基于ELOQUENT-2的研究结果，爱罗妥珠单抗才得于批准应用。ELOQUENT-2是一项随机开放的临床研究，随访时间至少2年[44-47]。受试者分别接受了爱罗妥珠单抗联合来那度胺和低剂量DXM（ERd ）方案或来那度胺和低剂量DXM（Rd）方案[46,47] 。随时间推移，ERd和Rd组比较，前者PFS获益明显，1年时间，PFS率分别为68％和57％，2年时间分别为41％和27％。ERd方案也显示岀总体反应率（ORR）有显着改善，达到78.5％，而Rd组的ORR为65.5％[46,47]。
爱罗妥珠单抗通过IV输注给药，患者应预先服用DXM、抗组胺药和对乙酰氨基酚，以防止该药物可引起输液反应[45-47]。前两个周期（28天），爱罗妥珠单抗的推荐剂量为每周10 mg / kg ，然后每2周一次[45-47]。最常见的不良反应包括疲劳、腹泻、发热、便秘、咳嗽、周围神经病变、鼻咽炎、上呼吸道感染、食欲降低和肺炎[45-47 ]。治疗期间应监测患者的体温、有无感染和肝毒性[45-47]。怀孕期间和母乳喂养的妇女，禁用爱罗妥珠单抗[45-47]。

伊沙佐米（IXAZOMIB）
2015年11月，FDA批准了PSI伊沙佐米联合来那度胺和DXM用于治疗至少接受一次以治疗的MM患者[48-50]。尽管伊沙佐米属于PSI，包括硼替佐米和卡非莫米，用于治疗MM，但伊沙佐米是唯一的一种PSI口服制剂，特别适合于口服给药方案或不住院的患者[48-50]。伊沙佐米可与20S蛋白酶体的β-5亚基结合，并抑制其糜蛋白酶样活性[48-50]。在体外，伊沙佐米可诱导MM细胞系的凋亡，并显示其对硼替佐米、来那度胺和DXM耐药的MM原代细胞具有细胞毒性作用[48-50] 。伊沙佐米和来那度胺对MM细胞系的毒性具有协同作用[48-50]。
在28天的治疗周期的，伊沙佐米的推荐起始剂量，4mg，口服，每周一次，即第1、8和15天，28天为一周期[49,50]。存在严重的肝损伤、肾损伤或终末期肾病的患者，以及正在进行透析的患者，应减少剂量，起始剂量为3mg[49,50]。伊沙佐米应在每周的同一天服用一次，并连用3－4个周期[49,50] 。伊沙佐米应在进食前至少1小时或饭后至少2小时服用，胶囊应用水完全吞下[49,50]。患者应注意，胶囊不应该压碎、咀嚼或打开，如果延迟或错过，下次计划用药在≥72小时时，可以补上[49,50]。如果服药后发生呕吐，不用重复给药;[50,51]。最常见的不良反应包括腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、四肢浮肿、呕吐和背痛[49,50]。应用伊沙佐米的同时，避免使用强CYP3A诱导剂，如利福平、苯妥英钠、卡马西平和圣约翰草。并监测有无血小板减少、严重胃肠道功能紊乱、周围神经病变、外周水肿、皮疹和肝毒性[49,50]。应注意避免接触伊沙佐米胶囊的内容物，万一发生接触，应彻底清洗皮肤[49,50] 。伊沙佐米和DXM应分开服用，因为DXM与伊沙佐米不同，应与食物一起服用[49,50]。由于存在致畸的可能性，建议患者在治疗期间和完成治疗后3个月内，使用有效的避孕措施[49,50]。

其他最新治疗药物
临床试验正在研究其它几种抗MM的有效药物，单药应用对复发性MM显示出明显的活性[51,52]。这些药物是isatuximab，是一种CD38单抗; marizomib是一种新的PSI；oprozomib是一种与carfilzomib类似的口服PSI；selinexor为一种核出口复合物的选择性抑制剂；filanesib为驱动纺锤体蛋白抑制剂）; dinaciclib为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）; venetoclax为一种选择性Bcl-2抑制剂；LGH-447为泛PIM激酶抑制剂。

结论
深入了解MM、管理好MM和治疗好MM，是抗击MM的最好方法。虽然MM的诊断比较困难，但是新的治疗方法和对这种疾病的更深入了解，能够使患者获得更好的治疗效果和更积极的期望。虽然MM无法治愈，但很多临床研究显示，患者会从各种治疗方案中获益，这些治疗方法正在提高缓解率和长期存活率，减少疼痛和其他并发症，也为患者治疗提供了更多选择机会。在过去的十年时间，采用自体干细胞移植和诸如IMiD和PSI的新型药物，治疗上已经取得了巨大的进步[52]。目前，关于MM的许多临床试验正在进行。多发性骨髓瘤研究基金会有一个数据库，可提供有关这些试验结果的最新信息[53]。此外，国家综合癌症网也为MM患者提供了极好的教育资源[54]。

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