近年来，炎症性肠病(inflammatory bowel disease ,IBD)在我国的发病率逐年上升。IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis ,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease ,CD)，随着分子生物学、分子遗传学和现代免疫学迅猛发展，人们对IBD的认识不断增加,有关IBD发病机制的研究也更新了一些观点，不再单纯认为其发病仅是免疫反应异常，而可能涉及到遗传、免疫、环境、肠道微生物等多方面因素。

1 遗传学因素

IBD的家族聚集性最早是在1930s报导的，阳性家族史仍然是该病最大的独立危险因素，CD患者的一级亲属CD的患病率为2.2－16.2％，IBD的患病率为5.2－22.5％；UC患者的一级亲属UC的患病率为5.7-15.5％，IBD的患病率为6.6-15.8％，是正常人的5倍甚至更多[1]。对IBD遗传学因素最有力的证据是，单卵双生同胞同患CD或UC有着高达37.3％和10％的一致性，双卵双生子患CD或UC有着7％和3％的一致性[2]。遗传因素在CD中比在UC中更加显著，当然，多基因产物对发病的危险性也有一定影响。

UC和CD都是多基因疾病，目前较多的证据表明：3、7、12号染色体的某些区域与IBD有联系，2、6号染色体与UC易感相关,而16号染色体与CD易感有关。近年来，对IBD易感基因位点的搜寻取得了很大进展，随着候选基因染色体定位法确认了NOD2（CARD15/IBD1）为CD的易感基因，之后一系列易感位点均被证实：如IBD1-9、IL23R、ATG16L1、PTPN2等等[3]。其中，IL23R、PTPN2同时也与其他自身免疫性疾病相关，说明CD患者基因和其他某些疾病可能有共同的触发点。

IBD1(又称CARD15或NOD2）位于第16号染色体,共有30个非保守区多态性与CD相关，是肠道细菌免疫的关键调节蛋白。它可识别细菌胞壁酰二肽（MDP）后通过刺激抗菌肽分泌来抵御细菌侵袭，亦可通过CARD结构介导细胞凋亡，诱导NF－κB活化。CARD15/NOD2等位基因突变诱发IBD可见于最多30％的杂合子CD患者，但同时也可在近15％的正常人中发现[4]。 CARD15/NOD2 突变既不是IBD致病的充分条件，也不是必要条件，只是增加了CD的危险性，但对UC发病的危险性却没有影响[5]。

IBD5（OCTN1，OCTN2）位于5号染色体，和细胞因子IL3, IL4, IL5和IL13的基因非常靠近，在IBD5基因座位上携带小随体标记的个体可能会导致严重疾病而需要手术治疗，但确切的细胞因子基因和此区域尚未建立很好的关联。OCTN1上503位氨基酸突变与CD的遗传易感性有关，OCTN2启动子突变与CD和UC及其并发症均有关联。

IBD3位于6号染色体，编码MHC，此区域特定的突变会引起特定的疾病表现型，比如，NOD2（CARD15）突变特定地引起小肠CD，HLA单倍体DRB*0103引起的UC需要手术，且还可引起结肠CD。

最近的研究发现，在染色体1p31的IL23受体基因（IL23R）的突变体是CD的保护因素。IL23是一种异源二聚体蛋白，可以维持Th17细胞的促炎症反应，而IL23R突变体的保护性可能是因为产生了无效的信号导致Th17促炎反应减弱。而IBD的肠外表现如关节炎，葡萄膜炎则是与HLA－B27、HLA－B35、HLA－B44或HLA－DRB*0103有关[4]。

2 环境因素

据统计，IBD在北美和欧洲北部的发病率最高，而在南美和东南亚、非洲和澳大利亚等地发病率较低[6]。这个结果不仅表明了南北地理上的差异，同时也不能除外卫生保健、工业化程度、环境卫生以及卫生法等等的不同水平。不同的发病率也可能是不同国家不同的遗传背景导致的，但更重要的似乎是环境因素。这个假说得到了事实的证明：从低发生率国家移居至发达国家的人群中IBD发病率是上升的。

早期在美国和斯堪地纳维亚半岛的流行病学发现，UC在秋冬季节更为易发。这一现象最近在美国和意大利遭到反驳[7]。鉴于所有研究均是在入院患者进行的，因此不同的结果也很难解释，或许对患者的季节性卫生保健起到一定的提示作用。

另外，NSAID等药物使用，CMV或其他感染，假膜性肠炎、饮食、口服避孕药等，都会促进IBD的形成。

同时，也存在着对IBD起保护作用的环境因素，比如婴儿期母乳喂养[8]、幼年期感染过寄生虫[9]、吸烟（仅对UC而言）、阑尾切除（仅对UC而言）等，都不同程度的降低了IBD的发生率。

3 微生物因素

大量的事实说明，微生物，特别是共生菌群和宿主之间防御反应的动态平衡，在慢性IBD的初期和进程都起到了核心作用。临床上抗生素的使用具一定疗效也证实了上述观点。动物模型显示，特发性慢性结肠炎可能完全是因为肠内菌群失调而致，大多数动物在无菌环境中不致发生结肠炎，但是当肠道菌群内环境发生改变时会迅速发生。不少研究认为, 正常肠道共生菌群和它们的产物可能是IBD的自身抗原，产生耐受,当肠道感染使一些条件致病菌损害肠黏膜屏障，肠腔内细菌及产物等抗原移位至肠黏膜固有层并激活肠黏膜免疫系统，使肠黏膜免疫系统对肠腔内抗原失去耐受而失衡，从而诱发IBD。这些事实都说明，决定IBD发生的主要因素不是菌群本身，而是宿主的防御特性以及与之相互作用的结果。虽然目前资料尚不支持某一特异性致病微生物导致IBD发生，但临床观察，这些微生物所致的肠道感染能导致缓解期的IBD复发。

4 粘膜屏障和内环境稳定

CD患者一级亲属中肠上皮的异常渗透性提示了在疾病易感人群中上皮屏障的重要性。

肠上皮细胞表达Toll样受体、NOD1和NOD2，以及不同化学介质和特异性抗体的受体，使上皮细胞特异性NF-κB的激活或抑制成为IBD中免疫应答抑制或激活的节点。共生菌群抑制IKB的降解来阻止肠道炎症反应，并增强过氧化物酶体增生物激活受体（PPARγ）介导的RelA核输出来终止信号的放大。大量的观察强调了NF-κB信号系统对维持肠上皮正常粘膜内环境稳定和介导病原特异应答既有保护作用，又有损害作用[3]。

除了柱状上皮细胞，特殊的细胞散布在绒毛隐窝中来增强对抗微生物以及促进修复，如潘氏细胞、杯状细胞等。潘氏细胞分泌抗微生物肽，包括、β防御素，防御素的减少会导致NOD2突变的患者形成结肠末端的CD[10]。杯状细胞产生三叶肽能保护和修复上皮细胞和肠粘膜，其分泌的RELMβ蛋白可以减轻结肠炎炎症损伤程度，而其衍生的MUC2蛋白，在人类IBD患者中有着不同程度的表达[3]。 这些信息提示，潘氏细胞的匮乏增加了CD的危险性，而杯状细胞对IBD的保护和致病都有着重要的关系。

粘膜免疫系统监测粘膜表面的菌群和抗原，区分“耐受”或者“应答”并驱动相应的反应维持内环境的稳定。髓样细胞衍生的树突状细胞是肠固有膜上抗原递呈细胞的主导亚型，可以分泌IL-23，在肠上皮和肠腔菌群抗原之间形成了广泛的网络联系，是动物模型中产生局部肠道炎症的主要驱动力。最近的研究也提示IL-4、B淋巴细胞和肠道菌群在慢性肠炎中参与了树突状细胞介导的肉芽肿形成[11]。  

不同种类的受体识别不同类型微生物分子在先天性免疫中是重要的，迄今为止，已经有超过11种TLR、23种NLR、一些C型凝集素样分子，以及β-葡聚糖受体均被证实[3]。最新的研究证明，先天性免疫受体在多种细胞里广泛表达，包括肠上皮细胞。肠上皮细胞表面大量的TLRs可能无功能，而底部的NLR（也叫NOD或CARD）也许是最重要的对抗细菌分子的“哨兵”。TLR在微生物中启动信号级联反应，诱导相关基因抗微生物防御。最近的一项研究也指出，NOD2配体可能协同TLR2产生IL-12P70和IL-23[12]，NOD2的变异使回肠CD发病的可能性增加40倍之多。细菌肽聚糖内的MDP，是被NOD2中富含亮氨酸的重复序列所识别，通过丝氨酸-苏氨酸激酶2（RIPK2）依赖的信号途径导致NF-κB的激活，这个信号途径由双方共同调节和反馈。而NOD2的信号传输的调节类似于植物R蛋白，NOD1和NOD2与SGT1和HSP90相互作用，决定激活或减弱的特异性输出信号[13]。MDP也可以被NLRP1所识别[14]，其受刺激持续时间在某些通路可以调节耐受性。但至于NOD2是如何调节肠免疫系统的稳态，以及在某些疾病相关的NOD2多态性个体中这些功能怎样失调而增加CD发病倾向的，这些机制都有待进一步研究。

5 先天性和获得性免疫异常

先天性免疫细胞如中性粒、巨噬细胞、树突状细胞移行至靶粘膜组织，生成活性氧，引起炎症和组织损伤，同时增加上皮通透性。激活的中性粒、树突状细胞及吞噬细胞被招募至固有膜，增强局部的免疫应答，而对激活的NK细胞的招募可增强抗微生物因子，减弱炎症的发生。尝试调节初始炎症诱导的黏附因子的表达将会成为对疾病干预的一个有效方法。有关CARD15/NOD2 的研究资料显示, 巨噬细胞和上皮细胞是原发性缺陷所在, 而T细胞活化是炎症放大反应和慢性化的继发事件[15]。

尽管先天性免疫是监视微环境改变以及限制侵入性生物感染的手段，是获得性免疫被激活的前提，但它们缺乏适应性，相对保守，获得性免疫才是导致IBD患者组织损伤更重要的原因。

IBD患者粘膜固有层的免疫细胞对活体外的刺激可以作出特异的反应——Thl 为主的粘膜免疫应答发展为CD ,释放IFN-γ、TNF-、IL12增加，IL4减少； 相反，Th2 为主的免疫应答在UC中更占优势，IL5和IL13分泌增多，但Th2的细胞因子IL4的分泌并未增加。IL17的表达在二者中均有上调。因此，Thl／Th2比例失衡在IBD发病中具有重要意义，且CD和UC可能存在不同的免疫反应类型。Thl／Th2平衡受细胞因子的调节(IL-12、IFN-γ、IL4及IL-10是参与调节的重要因子)，细胞因子失调可由Thl／Th2细胞凋亡紊乱引起，而细胞因子失调反过来又可加重Thl／Th2失衡，形成恶性循环。最近的研究发现在IBD两种主要类型之间存在一种更为复杂和重要的重叠——另一种CD4T细胞亚群（TH17），通过细胞因子IL17的产物被识别，IL23促其发生，TH1和TH2的转录因子使它受抑[16] [17]。虽然IL23在活体内维持TH17应答的机制尚未明了，但有提示TH17细胞亚群分型是受促炎症反应因子TGF-β驱动的，而IL23可以扩增和维持TH17细胞数[18]。另外，IL2信号系统通过STAT5抑制TH17的分化，而TH17通过自身积极的调节T细胞来促使TH17介导的炎症反应[19]。

IBD的免疫反应作用于肠道菌群，在非炎症肠段，共生菌刺激上皮细胞修复屏障功能。结肠炎的患者上皮通透性增强，使得细菌发生易位，加重炎症的产生。免疫细胞激活的同时伴正常粘膜功能的下调,从而导致炎症级联的放大和局部炎症介质对组织的损伤,诱发了免疫反应的病理改变。

6 展望

尽管新发现层出不穷，如IL17诱导抗微生物肽并且可以调节屏障紧密连接的形成，但迄今，IBD的病因和发病机制仍未完全明确。相信随着现代免疫学技术、分子生物学技术及其它边缘性高新技术的迅猛发展,IBD的发病机制在不久的将来会被逐步阐明。进一步的生物学研究将需要确认人类IBD这些非编码变异体的功能和基因调节作用，以及在疾病致病表达上数与质的关系，利用基因敲除技术将会有助于明确IBD与遗传易感性的关系，当然，基因变异体的功能性切除对IBD易感性的影响仍然处于一个初步阶段，寻找更完美的基因型和表现型间的相关性以及序列改变的功能性结果还需要进一步的努力。同时也要更加注重微生物天然免疫反应在肠炎症反应从生理学到病理学转化的评价，加强肠道粘膜免疫,尤其是肠道粘膜细胞因子网络及其调控的研究,将会有助于阐明IBD的发病机理,为IBD的合理有效治疗方法研究提供坚实理论基础。