原创作者:

戴礼猛（陆军军医大学医学遗传学博士,讲师）陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)中医与风湿免疫科牟方祥

牟方祥（陆军军医大学风湿免疫科副教授）

杨伟业（重庆市中医院主治医师）

前言：

种子要生长，需要阳光和土壤！

胚胎要长好，健康“种子（遗传物质）”，“土壤（子宫环境）”，“阳光（良好心情）”不能少！

对于空囊、无胎心、胎停等早期胚胎丢失，需要判断“种子”是否出现问题！

本文章从基础知识讲起，请认真阅读以下内容：

一、基础知识篇

1“种子(遗传物质)”从哪里来的？

人类在配子（精子/卵细胞）形成过程中，细胞需要进行“减数分裂”（遗传物质变为原来一半）的过程，以保持物种的稳定性。正常的精子含有父方50%的遗传物质，正常的卵细胞含有50%母方的遗传物质。因此，精子卵细胞结合后的受精卵遗传了来自父方50%，母方50%的遗传物质，咱们人类的遗传物质一代一代稳定传递。

2 “遗传物质”是什么？

人类遗传物质是DNA，它和特殊的蛋白质分子缠绕在一起，像一团一团的头发丝一样在细胞核中，可以被特殊染料染色，从而在显微镜下观察，所以叫染色质。在细胞分裂时，它会高度凝聚成一个棒状小体，叫做染色体。DNA，基因，染色质，染色体，这些都是遗传物质的不同称呼。

图1 染色质与染色体

3 “遗传物质”是怎么编号的？

每个细胞在分裂过程中由“头发丝（DNA链）”变成“棒状小体（染色体）”后，我们根据他们的形状进行编号，个子由高到低报数，向左看齐，1、2、3……

正常的细胞有46条染色体，我们把长的一样的放一起编号，1-22号染色体各两条。本来应该报数23的因为它与性别相关，对于女性个体，23号染色体大小一致，对于男性个体，23号染色体一大一小，所以取别名大的叫“X”，小的叫“Y”。正常核型分析时报告上的“46，XY”所代表的意思就是“46条染色体，性染色体为XY”。

图2 染色体编号

4“遗传物质”出现问题的后果是什么？

好比几千个汽车零件组成汽车，医学已知大约有“2万多个核心零件（基因）”参与我们复杂机体的形成。人类从远古进化到今天，我们的遗传物质已经非常恒定。每条染色体上都有一定数量的核心零件，无论是染色体，还是这些核心零件区域在结构、数量、质量上都有严格的要求。与疾病有关的区域，假如结构不一样，多了或者少了，或者突变等改变都可能会引起机体功能的异常，就会引起遗传性疾病。

在早孕期妊娠丢失中，有约50%的原因为胚胎染色体异常，以数目异常最为常见，产生主要原因如下：

①偶发情况：夫妻双方染色体正常，但由于精子、卵细胞形成过程错误造成的。风险因素有高龄、内分泌异常、一些意义未明的染色体变异等。

②复发情况：由于夫妻双方可能是染色体结构畸形携带者，如平衡异位，罗氏异位等携带者，产生正常胚子的几率很低；

③其它复杂情况：可来自于夫妻双方异常染色体存在低拷贝嵌合，复杂的结构重排等其它复杂情况引起。

讲这么多的基础知识，就是要让大家知道遗传检测的来龙去脉，那下面该怎么选择检测项目呢？

二、遗传检测篇

遗传检测技术发展依赖于计算机和信息分析技术的发展，科技的发展推动着遗传检测技术的进步和优化。

(一)、 显微镜时代

——核型分析（最经典的检测方法）

分辨率：肉眼级别——5M-10M（M是染色体长度的单位，大小大致为图2的一个条带）

市场价格：400-600RMB

检测原理：核型分析就是通过细胞染色的方法，在显微镜下检查细胞染色体的数目和结构。通常用C显带的方法，我们可以把棒状的染色体显示出大约400条明暗相间的条带（图二）。在显微镜下，对照标准的图谱，判断染色体的数目，以及每条染色体上条带的位置是否正确，大致长度是否正确。

检测局限：分辨率有限，对于小于5M大小的变异情况，肉眼无能为力。

检测样本：核型分析需要活细胞进行培养，如羊水细胞、外周静脉血细胞、活的绒毛组织等，流产胚胎因为细胞死亡做不了核型分析。

建议的适应症：

1.不明原因流产2次及以上：夫妻双方必须做！

2.不明原因流产1次：做没有错！对于这群朋友，有指南不建议做任何检测，但笔者认为这个检查性价比高，可以帮助排除染色体平衡异位等因素，并很大程度的帮助焦虑型的朋友调整心情和心态。

3.家族成员有复发性流产史的：强烈建议做！

4.准备做试管婴儿的夫妇：强烈建议做！因为可以帮助评估胚胎出现异常的风险，同时也可以评估是否需进行植入前胚胎遗传学检测。

5. 没有列举的其它情况，请咨询医学遗传专业人员。

实际案例1：

某夫妻，因胎停就诊，筛查夫妻双方染色体，男方为7号染色体，14号染色体平衡异位。该家庭虽然没有检测胚胎染色体，但推测其胚胎染色体异常可能性最大。建议根据自己及家庭情况，考虑自然受孕做产前诊断，或者通过试管婴儿技术做胚胎植入前遗传学检测。

外周血核型分析结果：46，XY，t(7；14)(q10；p10)

（二）、电脑时代V1.0

——染色体芯片/CNV-测序（升级版的核型分析）

分辨率：高清摄像头级别——1kb以上

市场价格：2000-4000不等，大多公司分析到平均30kb分辨率

检测原理：染色体芯片/CNV-测序的核心，简单的说就是把检测的样本通过计算机和正常对照进行比较，比多比少的数学问题。比正常人多，叫重复，比正常人少，叫缺失。通过建立一个正常人遗传物质的标准品（芯片探针，测序数据库），把检测样本的遗传物质DNA打断成小碎片，然后去和我们的标准品做比较，判断我们检测的遗传物质哪个地方变多了（重复），哪个地方变少了（缺失）。

检测局限：只能判断多和少的问题，对于位置改变的情况如平衡异位等，目前分析技术尚不能准确判断。因此，染色体芯片/CNV-测序不能取代传统核型分析。

检测样本：活细胞，死亡细胞（流产组织）均可，但样本污染或者降解将会影响最终数据。对于未区分开的双胎或者多胎组织，请务必进行专业咨询。

建议的适应症：

1. 对于能取到绒毛的流产组织，无论流产次数，均强烈建议！判断流产胚胎的染色体因素对于流产风险的评估、特别是复发性流产后续保胎方案的选择非常重要。

2. 夫妻双方核型分析正常，本人或者家族成员中有智力障碍/长相/发育等异常的一方，强烈建议！因为这样的个体有存在微小缺失/重复综合征的风险。

3. 夫妻双方核型分析正常，男方无精症/弱精症，强烈建议！可以分析Y染色体AZF区域拷贝数情况。

4. 太多次找不到原因的复发性流产的朋友，建议做！采用现有的医学手段证明你没有问题，你就坚信自己没有问题！

5. 没有列举的其它情况，请咨询医学遗传专业人员。

实际案例2：

某家庭，28岁女方胎停1次，通过CNV-测序技术证实胚胎检测染色体正常。排除染色体异常，重点筛查引起胎停其它因素，最后考虑抗磷脂综合征，胚胎遗传学检测为后续的治疗提供了重要依据。

图3 CNV-测序分析结果

实际案例3 ：

某不孕不育家庭，男方通过CNV-测序技术发现男性个体存在Y染色体上AZF区缺失。后续证实该缺失为新发突变，精液常规异常，致病可能性大。因显微镜下观察到少量正常精子，建议其不轻易放过每一次自然受孕机会，可考虑试管婴儿技术。

图4 CNV-测序分析Y染色体

（三）、电脑时代V2.0

——基因panel测序/全外显子测序/全基因组测序

分辨率：超高清摄像头级别——单个碱基

市场价格：2000RMB-上万不等

检测原理：采用“重复测序”技术，把DNA链上的组成密码ATCG的排列次序解析清楚。有一个专有名词叫“测序深度”，所谓的深度即测到的次数，深度越深，测的次数越多，数据越准确，能分析已经医学明确的多种变异。分析已知“2万多个核心零件（基因）”的方法叫全外显字测序，选择分析几十到几千个基因的方法叫部分外显子测序（也称基因panel），对所有遗传物质测序的方法叫全基因组测序。分析的范围全基因组测序>全外显子测序>基因panel。

检测局限：临床上全外显子测序及基因panel运用广泛，全基因组测序目前主要用于科研。数据分析的准确度与测序仪，测序深度，算法，比对数据库的数据质量等密切相关。目前市场上的大多数产品主要分析检测基因的单个碱基，或者少数碱基的变异，对一些微小缺失，或者重复的分析能力有限。

检测样本：活细胞，死亡细胞（流产组织）均可，但样本污染或者降解将会影响最终数据。

建议的适应症：

1. 有典型遗传病家族史的家庭；

2. 生育过严重出生缺陷患儿的家庭；

3. 太多次找不到原因的复发性流产家庭；

4. 家庭经济条件好，有筛查隐性遗传病风险，评估肿瘤发生等风险需求的家庭；

5. 试管婴儿显微镜下卵细胞结构异常的女性个体；

6. 排除解剖因素，排除CNV异常的精子生成障碍的男性个体；

7. 排除染色体异常和CNV异常的宫内发育畸形严重的胎儿；

8. 没有列举的其它情况，请咨询医学遗传专业人员。

划重点：

1、遗传物质位置改变的问题：普通核型分析

2、遗传物质数量改变的问题：大范围——普通核型分析，小范围——染色体芯片/CNV-测序技术。

3、遗传物质质量改变的问题：主要分析基因序列的变异情况——全外显子测序/基因panel测序

笔者结语：

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声明：

本文从科普角度撰写成文，旨在帮助胎停的朋友从科学的角度较容易的认识遗传学检测。对于遗传学检测报告的解读，与解读人员的专业背景，知识积累，数据挖掘能力等密切相关。因此，请进行专业的遗传咨询解读！

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