陈苗

（转载自龙章彪）铁粒幼细胞是由各种原因导致红系前体细胞铁代谢异常，过多的铁沉积于线粒体，经普鲁士蓝染色可见骨髓红系前体细胞核周蓝色的铁颗粒，颗粒在5颗以上并环核周1/3以上者称为环状铁粒幼细胞（ring sideroblast, RS）。北京协和医院血液内科陈苗由于铁是合成血红素的重要原料，当铁代谢紊乱造成铁利用障碍时则形成铁粒幼细胞贫血。铁粒幼细胞贫血根据致病方式分为遗传性和获得性。遗传性铁粒幼细胞贫血（congenital sideroblastic anemia, CSA）为先天性基因异常影响线粒体中铁代谢致病，根据致病途径可分为三类：1. 血红素合成途径异常；2. Fe-S簇合成异常；3. 线粒体蛋白合成异常。表1  遗传性铁粒幼细胞贫血的基因与临床特征                                              获得性铁粒幼细胞贫血由后天基因突变等因素影响铁代谢致病，目前主要依据形态学诊断，并未明确致病基因与机制。按病因分为：1.克隆获得性（伴环状铁粒幼细胞的髓系肿瘤），包括：（1）骨髓增生异常综合征（MDS）伴环状铁粒幼细胞；（2）骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼细胞增多伴血小板增多（MDS/MPN-RS-T）。（3）骨髓增殖性肿瘤（MPN）中原发性血小板增多症伴环状铁粒幼细胞（ETRS）、原发性骨髓纤维化伴环状铁粒幼细胞（PMRS）。编码剪接体的多个基因尤其是SF3B1突变是髓系肿瘤中环状铁粒幼细胞形成的原因。SF3B1在81%（129/159）的RARS/RCMD-RS患者中出现突变，而其他伴环状铁粒幼细胞的非克隆性疾病患者突变率明显减低。在RARS-T患者中，几乎所有SF3B1基因未突变的患者均出现SRSF2、U2AF1、ASXL1或JAK2V617F之中某一基因突变，99%的RARS-T病例具有这5个基因突变特征。可以以SF3B1作为标记，用于区别克隆性和非克隆性的铁粒幼红细胞性贫血诊断。2. 非克隆获得性：过量饮酒、药物（如异烟肼）治疗、铅中毒、铜元素或维生素B6缺乏导致的铁粒幼细胞贫血。

重型再生障碍性贫血是严重威胁生命的疾病，联合应用抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢素（CsA）是目前治疗再障的标准强化免疫抑制治疗方法。重型再障合并慢性乙肝病毒（HBV）感染尽管非常罕见，但强化IST治疗可能存在乙肝病毒激活、病毒载量上升甚至并发爆发性肝炎、肝衰风险，活跃复制的乙肝病毒还可能抑制骨髓造血功能恢复，影响IST治疗的疗效。北京协和医院血液内科陈苗北京协和医院血液科对于采用ATG联合CsA治疗的合并慢性HBV感染的SAA患者，选择强效、高耐药基因屏障的核苷类抗病毒药物恩替卡韦(ETV)，对HBV-DNA阳性的SAA患者予口服恩替卡韦抗病毒治疗，尤其是HBV-DNA载量高的患者待抗病毒治疗后HBV-DNA降至104拷贝/ml以下再给予ATG/CsA治疗，HBV-DNA阴性、肝功能正常的免疫耐受期患者采用监测策略，出现病毒复制后再给予口服抗病毒药物。强化IST治疗过程顺利，治疗12个月时总反应率87.5%。中位随访67.22月，复发率12.5%，克隆转化率25%（AML-M2及症状性PNH转化）。与1:3匹配的无乙肝患者相比，疗效、无事件生存、总生存率均无明显差异。。我们的经验显示，在合理的抗病毒策略辅助下，ATG/CsA治疗对合并慢性乙肝病毒感染的AA患者安全、有效。该研究成果刚刚发表于Annals of Hematology。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28084534#

女性再障患者由于血小板低，月经量往往过多且经期时间延长，大量或持续较长时间的出血，对再障贫血来说是雪上加霜，有时甚至需要输血支持治疗。因此需要做好长期的月经管理，减少月经量或者闭经。北京协和医院血液内科陈苗一、减少月经量的方法有以下三种：1.放置曼月乐宫内避孕器：即左炔诺孕酮宫内缓释系统，作用机制是通过孕激素在子宫里长期、缓慢释放达到使子宫内膜萎缩，内膜变薄，经量减少的作用。与口服药相比减少出血的效果更明显，作用可持续5年，安全、有效。2.雌孕激素避孕药：复方避孕药通过抑制卵巢排卵，减少子宫内膜增殖，从而减少月经量。常用妈富隆(炔雌醇含量30ug)。可以采用28天周期用药的方法，获得1个月的规律月经周期。必要时也可以延长使用，从而延长月经周期，可获得2-3月的月经周期。连续使用过程中如发生突破性出血，可停药，等待月经来潮。在月经来潮第5天再行下一程延长周期使用法。3.抗纤溶药物：月经过多患者存在子宫内膜纤溶活性增加，可使用氨甲环酸类药物，如妥塞敏，在月经期连续口服辅助止血。二、闭经的方法有以下几种：1.曼月乐：在使用曼月乐的过程中有大于20%妇女出现药物性闭经。此时患者体内的性激素水平与同龄人相同。一旦取出曼月乐后，月经即可恢复。2.GnRH（促性腺激素释放激素激动剂）类似物：如戈舍瑞林，每28天使用1次，可连续使用3-6个月，甚至数年，造成药物性闭经，停药后月经逐渐恢复。但部分患者第1次使用后，因为刺激垂体，可导致当月的月经量增多，或是再次阴道大量出血，此时需要加强输血、止血等支持治疗。80%患者在第2次使用时即可出现闭经的效果。主要的副作用是低雌激素所导致的更年期反应、骨质疏松。3.无生育要求者可以采用宫腔镜下子宫内膜去除术或子宫切除术：以上方法无效或存在禁忌且无生育要求者可采用。

血常规检查嗜酸细胞（EOS)绝对值>0.5×109/L称为嗜酸性粒细胞增多症。大多数嗜酸细胞增高是由于各种身体疾病继发的反应性增高，常见的原因包括： 1.感染(如寄生虫感染、结核和衣原体感染等）；北京协和医院血液内科陈苗 2.药物(抗惊厥药、抗生素、磺胺类及抗风湿类药物等)； 3.过敏反应(哮喘、过敏性鼻炎和荨麻疹等)； 4.结缔组织病(类风湿关节炎、硬皮病和结节性多动脉炎等)； 5.肿瘤性疾病(白血病如AML-M4EO和CML、淋巴瘤、实体瘤及转移癌等）； 6.其他少见原因如内分泌疾病Addison病和垂体功能不全、GVHD及免疫缺陷病等。这些疾病继发的EOS增高一般都是轻中度。医生需要详细询问病史，包括近期旅游史，进行相关检查明确是否存在这些疾病。如果未发现明确继发因素，考虑原发性或克隆性嗜酸细胞增多症，需要到血液专科就诊。既往将继发因素不明的EOS升高称为高嗜酸细胞综合征（HES），由于近年来对HES的认识，又将非继发因素的HES划分出如下几类： 1.PDGFRα、PDGFRβ或FGFRl重排阳性的伴嗜酸细胞增多的髓系或淋巴系肿瘤，在2008WHO髓系肿瘤分类单独分为一类。FIP1L1/PDGFRA融合基因阳性，或染色体有4q12,5q33,或8p11异位。 2.慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)：EOS>1.5×109/L，外周血原始细胞>2%,骨髓原始细胞>5%（但＜20%）或有克隆性遗传学改变，但无bcr-abl融合基因、无pdgfrα、pdgfrβ或fgfrl重排。 3.淋巴细胞变异型:存在表型异常的克隆性T细胞,但不符合白血病或淋巴瘤的诊断,产生Th2细胞因子(如IL-5)导致EOS增高,可能和其他类型有重叠。 4.特发性HES（IHES）：既往定义外周血EOS持续6个月≥1.5X109/L，目前只需随机两次EOS≥1.5X109/L，更强调排除继发因素及上述克隆性嗜酸细胞疾病。

再生障碍性贫血是由于物理、化学、生物及其他原因, 引起骨髓造血干细胞和微环境损伤, 导致骨髓功能衰竭的一组疾病。患者骨髓造血细胞明显减少，脂肪组织增多，导致外周血全血细胞减少，严重贫血，血小板减少容易出血，白细胞减少反复感染。一般认为，细胞毒性T淋巴细胞异常活化，通过免疫机制导致造血干细胞损伤是促使疾病的发生的主要机制。西方国家再障年发生率约为百万分之二，亚洲再障发生率高2-3倍，约百万分之四至七。发病年龄有两个高峰，15-25岁和60岁以上。北京协和医院血液内科陈苗诊断再障之前，需要仔细排除其他骨髓低增生性疾病导致的全血细胞减少，包括低增生性骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症，以及晚起病的遗传性骨髓衰竭性疾病。根据血细胞减少的程度和骨髓增生情况，再障可以分为普通型、重型和极重型再障，不同严重程度治疗的选择不一样。在异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗（IST）治疗应用于再障前，由于缺乏有效治疗方法，往往只能选择雄激素和输血支持治疗，有效率很低，重型和极重型再障患者往往在诊断后1-2年死于严重感染或出血并发症。随着异基因造血干细胞移植和强化免疫抑制治疗（主要为抗胸腺细胞球蛋白ATG联合环孢素A治疗）的进步，明显提高了患者的生活质量，改善了患者的生存。重型及极重型再障患者，如果年轻（年龄小于40岁），一般情况好，没有明显合并症的患者，首选治疗为同胞全相合异基因造血干细胞移植。如果没有同胞供者，或者年龄超过40岁，首选的治疗为强化免疫抑制治疗，标准方案为抗胸腺细胞球蛋白ATG联合环孢素A治疗（ATG/CsA）。多个研究报道了ATG/CsA治疗总反应率可以达到60%-70%，5年总生存率60-90%。免疫抑制治疗无效的患者可以行HLA全相合无关供者异基因造血干细胞移植。如果没有移植条件，根据患者具体情况，可以尝试包含新药的免疫抑制治疗，或者行HLA半相合供者异基因造血干细胞移植，或者采用雄激素治疗，及输血支持治疗。

常有怀孕的准妈妈向我咨询：“医生说我贫血，缺铁，建议我补铁，可是我有地中海贫血，这个铁剂的说明书上明确说地中海贫血禁用，我到底能不能补铁？”北京协和医院血液内科陈苗首先说说为什么地中海贫血不能补铁？地中海贫血和缺铁性贫血是两种最常见的小细胞性贫血，尽管细胞形态相似，但两者但发病原因截然不同。地中海贫血是由于基因异常，导致血红蛋白合成不足出现但小细胞性贫血，不是由于缺乏造血原料铁造成的贫血。因此，地中海贫血补铁治疗是无效的。而且，中重型的地中海贫血由于反复输血往往存在铁过载。轻型的地中海贫血的患者，也可能因为反复溶血、骨髓无效造血出现铁过载。铁过载的含义就是体内铁过多，过多的铁会沉积在人体肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺，造成很多脏器功能受损。这种情况下，如果补铁，会使存在铁过载的地中海贫血脏器受损进一步加重。因此，地中海贫血本身补铁无效而且可能造成加重铁过载。但是，这并不是说地中海贫血的孕妇不能补铁。因为怀孕后宝宝发育和母体的需要，对铁的需求量明显增加，早孕期由于妊娠反应进食量减少，准妈妈们容易出现缺铁，严重情况下出现缺铁性贫血。而缺铁和贫血会影响胎儿的生长发育。需要及时补充。因此，如果地中海贫血的孕妇出现缺铁或缺铁性贫血，就需要补铁。如果地中海贫血的孕妇不缺铁，甚至铁过载，就不能补铁。那么，到底是缺铁还是铁过载，需要到血液专科做铁相关检测来判定，并在医生指导下补铁，补足后及时停用，避免出现铁过载。

骨髓是人体造血的场所，含有造血的种子细胞，学名造血干细胞。由于疾病的影响，骨髓不能正常造血，人体就会表现为贫血、血小板减少和白细胞减少。骨髓增生异常综合征(英文简称MDS)就是骨髓造血干细胞异常导致的一组疾病。尽管此病预后不佳，但医学发展至今，已经有越来越多的治疗方法，患者应与医生合作，积极配合治疗。北京协和医院血液内科陈苗一、什么是骨髓增生异常综合征目前认为，骨髓增生异常综合征是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍，其特点是骨髓髓系细胞分化及发育异常，以外周血细胞减少、骨髓出现病态造血为特征。一部分病人主要表现为骨髓造血不合格（无效造血）或造血功能衰竭，出现贫血、出血及感染；另一部分病人除了类似表现之外，还有高风险向急性髓系白血病转化，因此也被称为“白血病前期”。MDS的病因尚不明确，推测可能是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变，染色体异常导致恶变的细胞克隆性增生。肿瘤的放疗和化疗是形成MDS的已知触发因素，当患者采取化疗药物或放疗来治疗可能治愈的恶性肿瘤时（比如乳腺癌或睾丸癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等），可能增加出现MDS的风险。骨髓增生异常综合征主要见于老年人，发病中位年龄为65~70岁。二、骨髓增生异常综合征的症状表现贫血是骨髓增生异常综合征最常见的症状。患者表现为面色苍白、乏力、活动耐量下降、头晕、记忆力减退等；老年人或有心脏病的患者还会出现心慌、胸闷气短等症状。MDS也常常导致血小板减少，血小板在人体血液里起到止血的作用，血小板明显减少的患者往往会出现皮肤出血点、瘀点及瘀斑、鼻衄、牙龈出血，严重情况下甚至会出现危及生命的脑出血。骨髓增生异常综合征患者往往白细胞减少，抵抗力下降，容易并发各种感染而反复发热。三、骨髓增生异常综合征的诊断骨髓增生异常综合征贫血的特点是“大细胞性”，在血常规化验单里可以看到平均红细胞体积（MCV）往往大于100fl。也就是说，如果出现贫血，MCV大于100fl，没有叶酸和维生素B12缺乏，就要高度怀疑骨髓增生异常综合征可能，行骨髓穿刺检查来确诊。骨髓穿刺听起来可怕，其实创伤不大，在局部麻醉下进行，风险非常小。有了骨髓标本，需要进行多种检查，除了请有经验的骨髓形态学检验医生来在显微镜下观察，还要全面完善细胞化学染色、铁染色、病理切片、染色体以及荧光原位杂交（FISH）等检查，提供充分的信息进行诊断、分型、预后判断及指导治疗。老年人出现大细胞性贫血，排除了巨幼细胞贫血，骨髓涂片提示红系和或粒系和或巨核系细胞病态造血，符合骨髓增生异常综合征诊断标准，可以考虑诊断骨髓增生异常综合征。确诊的骨髓增生异常综合征，根据血细胞减少和骨髓病态造血的系别、环形铁粒幼红细胞数量、骨髓原始细胞的数量及染色体结果分为不同的类型。根据血细胞减少的系别和程度、原始细胞增多的水平和染色体改变，对MDS患者进行危险度分组，根据分数的高低，可以分为相对低危组和相对高危组。相对低危组以骨髓衰竭表现为主，病情进展缓慢，转化为急性白血病的风险较低。而相对高危组疾病进展较快，转化为急性白血病的风险高，生存期短。四、骨髓增生异常综合征的治疗1.相对低危组患者的治疗该组患者转移白血病风险较低，主要表现为严重贫血、血小板减少，治疗以改善骨髓造血为主。大剂量重组促红细胞生成素，加或不加粒细胞集落刺激因子，通常是治疗的第一选择，尤其对血清促红细胞生成素浓度低于500IU/L或每个月输注红细胞小于2个单位的患者效果较好。而且促红细胞生成药物对急性髓系白血病的进展无影响。5q-综合征的患者对雷那度胺反应率高，可首选此药治疗。此外，部分患者可能对免疫抑制治疗有效，如环孢素、抗胸腺细胞免疫球蛋白，尤其适用于年轻、细胞遗传学正常、骨髓低增生、HLA-DR15阳性或存在阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆的患者。去甲基化药物（地西他滨）也可用于难治的相对低危组患者。2.相对高危组患者的治疗该组患者由于急性白血病转化风险高，治疗以化疗延缓白血病转化为主。可以采用去甲基化治疗（地西他滨）或针对急性白血病的联合化疗。由于化疗药物的副作用较大，会导致血象短时间内进一步下降，增加患者严重感染、出血及心、肺、肝、肾等脏器并发症的风险。因此，医生需要全面评估患者病情和身体状况，权衡化疗获益和风险后确定患者是否可以进行化疗。高龄、一般情况差、脏器储备功能差的患者，可以采用积极支持治疗，改善生活质量。3.异基因造血干细胞移植这是唯一可能治愈MDS的方法。但由于MDS的患者往往年龄偏大、合并症多、移植相关并发症和死亡风险较高，难以找到合适的供体。目前仅限于一部分年轻、一般情况好、有配型相合供者的患者可以进行异基因造血干细胞移植。4.支持治疗骨髓增生异常综合征由于骨髓衰竭，全血细胞减少，血红蛋白低于60g/L或者出现明显乏力、心慌胸闷等贫血症状，因此需要输注红细胞，对血小板低于20X109/L或有明显出血倾向的患者需要输注单采血小板支持治疗。老年患者输血速度不宜过快，以免诱发心衰。5.去铁治疗相对于低危组患者生存期较长，反复输血会继发“血色病”。，患者不仅皮肤越来越黑，过多的铁负荷在全身各脏器沉积，还会引起心律失常、心衰、肝硬化、糖尿病等并发症，感染风险明显增加，生活质量下降。对于铁蛋白大于1000ug/L或输血量已超过20~25U红细胞的患者，联合去铁治疗能够改善预后。总之，MDS患者的自然病程和预后的差异性很大，治疗需要个体化，随访过程中也需要根据病情变化及时调整治疗方案。五、患了骨髓增生异常综合征怎么办患者及家属往往担心MDS是否会传染，其实MDS不会传染给亲人，也不会遗传给子女。预防骨髓增生异常综合征需注意尽可能避免接触放射线，包括频繁的X射线诊断和放射治疗；避免接触有毒化学物质以及苯、甲醛浓度超标的家庭装修材料。注意增强体质、合理膳食、提高免疫力等。另外，老年人要密切观察骨髓增生异常综合征的先兆信号，如有患者突然感觉浑身没劲，走路两腿发沉，发现手臂上还出现紫色的瘀斑，就要尽快到正规医院血液科就诊，切勿耽误治疗。轻易放弃生命或有病乱投医，迷信什么偏方，均是不可取的。

缺铁性贫血是女性最常见的贫血。育龄期女性缺铁的原因往往是月经过多或者月经频发。老年女性或者男性病人则往往是由于消化道疾病导致。所以，缺铁性贫血的患者往往会被医生问诊是否有胃部不适，是否有腹痛，是否有黑便？并且查大便潜血排除隐匿性消化道出血的可能性。北京协和医院血液内科陈苗有些患者会不理解贫血要去查大便，或者嫌弃取大便的过程，或者觉得按要求解出大便太困难，而放弃大便潜血的检查。对于老年女性或者男性患者，我们肯定会苦口婆心的坚决要求患者完成这个检验。对于年轻女性，往往觉得是月经多导致的，肿瘤可能性小，就容易忽视。今天这个病人，又给我们大大的提醒！患者是26岁的女性，根据血常规结果，小细胞低色素性贫血，红细胞体积分布宽度增加，血小板增高，符合缺铁性贫血。查铁蛋白明显减少为1ng／ml，确诊。        患者不偏食，否认消化道症状，否认黑便，月经量中等。但是病史提示，最初患者血红蛋白为53g/l,已经输过一次红细胞支持治疗。在年轻女性，因为月经量中等增多，出现重度贫血，贫血的严重程度与病因似乎不相符合。所以，尽管患者认为自己消化道没有什么问题，还是反复催促患者做了大便潜血检查。        大便潜血为阳性，提示存在消化道潜在失血。进一步CT检查发现升结肠病变。电子结肠镜检查升结肠中段可见巨大环腔肿物，患者及时做了肿瘤切除手术，病理为结肠癌。老年女性和男性缺铁性贫血患者应该高度警惕消化道病变，年轻女性也需注重问诊和筛查，避免漏诊。

血液科病人在输红细胞或血小板时，经常需要申请血液辐照，或者输血时加用白细胞滤器，这两种措施起什么作用，又有什么区别呢？加用白细胞滤器是否等同于血液辐照？一、预防输血相关移植物抗宿主病首选血液辐照北京协和医院血液内科陈苗血液辐照，是指采用一定剂量的放射线对成分血进行辐照，灭活免疫活性淋巴细胞。目的是预防输血相关移植物抗宿主病。输血相关移植物抗宿主病是指免疫缺陷或免疫抑制的患者，不能清除输入血液中的具有免疫活性的淋巴细胞，使其在体内植活、增殖，将患者的组织器官识别为“异己”，进行免疫攻击、破坏的一种致命性输血并发症。虽然发生率低，但起病急、进展快，死亡率很高。输血前对血制品进行辐照，是明确有循证证据支持有效减低输血相关移植物抗宿主病的有效方法。二、哪些情况下需要预防输血相关移植物抗宿主病1、儿科输血包括先天性免疫缺陷和早产儿。2、获得性免疫抑制的人群（如自体、异体骨髓或外周血干细胞移植患者，从放、化疗开始应接受辐照的血液，直到移植后3－6个月后）。3、接受I，II级亲属血液的患者，所使用的各种血液制品前必须辐照。三、白细胞滤器不能替代血液辐照白细胞滤器的作用是过滤去除活性淋巴细胞，虽然高效，但并不能达到100%的去除白细胞。滤器也可以降低输血相关移植物抗宿主病的发生率，但缺乏足够循证证据支持其有效性。紧急情况下，无法及时获得辐照血液成分时，有时会用白细胞滤器补救，但是否会降低输血相关移植物抗宿主病还缺乏足够的证据。白细胞滤器相对明确的作用：1、减少输血相关非溶血性发热反应。22、减少病毒感染可能（高效去白细胞滤器可以等同于 CMV 血清学检测，以达到预防输血引起的 CMV 感染的目的）。3、降低白细胞同种免疫带来的不良反应（比如血小板输注无效）。

二、环孢素的服用方法和注意事项北京协和医院血液内科陈苗环孢素治疗有效药物浓度根据血药浓度判断，为了达到稳定的血药浓度，环孢素应该间隔12小时服药。食物可降低环孢素的吸收。因此，环孢素的服用时间以及与饮食的关系应该固定。比如每天早八点和晚上八点，饭前半小时。如果有时饭前、有时饭后，药物的浓度会较大波动。环孢素有一个特点，每个人吸收和代谢不同，个体差异很大。环孢素主要在肝脏经过完全的代谢，健康人和肝功能异常的患者之间药物消除半衰期差异较大。这样，服用同样的剂量，药物浓度可能差异很大，效果也就不一样。有些患者环孢素血药浓度过低，达不到治疗作用。另一些患者可能浓度过高，引起过度的毒副作用。因此，服用环孢素需要抽血查血液中的环孢素浓度，根据血液浓度来调整用药剂量。环孢素血药浓度分为谷浓度(C0)和峰浓度(C2)。谷浓度为服药前最低的血药浓度，一般维持在200ng/ml左右为宜，应该在早晨服药前抽血。也就是说，如果服药时间为早八点和晚八点，应该在早晨八点服药前抽血，如果延迟太多，如10点抽血，浓度就会偏低，如果在早晨服药后抽血，浓度就会偏高，影响医生的判断。峰浓度(C2)一般指服药后2小时的血药浓度，即一天内最高值，在800-1000ng/ml为宜。环孢素与一些药物会有相互作用，有些药物影响环孢素的治疗效果，有些药物则增加环孢素的副作用，因此需要注意主动告知医生自己的合并用药，密切监测或者尽量避免。葡萄柚和葡萄柚汁影响代谢，升高环孢素的血药浓度，因此需避免。

准妈妈们建档开始定期产检，都会抽血做血常规检查。很多人可能会被医生告知轻度贫血，也就是血红蛋白水平低于110g/L（但大于90g/L）。怀孕后，由于妊娠期孕妇血容量增加，可使血液中的血红蛋白相对降低；而且胎儿的生长发育需要大量的营养物质，铁、叶酸、维生素等摄入相对不足引起血红蛋白进一步下降，就会出现贫血。所以，妊娠期轻度贫血是常见的生理现象，不用紧张，适当补充铁剂和叶酸，增加饮食营养摄入就可以了。北京协和医院血液内科陈苗但如果出现中重度贫血（血红蛋白水平低于90g/L），或补充铁剂无效，就需要到血液专科就诊。血常规化验单中，医生除了看血红蛋白的值，进一步会很关注平均红细胞体积（MCV，正常值80-100fl）。如果MCV偏大（大于100fl，尤其是大于120fl），多见于叶酸、维生素B12缺乏导致的巨幼细胞性贫血，通过查红细胞内叶酸、血清维生素B12水平可以确诊。如果MCV偏小（少于80fl），多见于缺铁，可以查血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度和铁蛋白。但如果补铁治疗无效，或MCV特别小（小于60fl），则需要考虑遗传性地中海贫血的可能性。进一步需要询问家族史，查血红蛋白电泳甚至地中海贫血常见基因筛查来明确。妊娠期常见的营养性贫血治疗一般都很简单而且有效。缺铁性贫血可以口服铁剂，如琥珀酸亚铁或多糖铁复合物，口服维生素C能帮助铁的吸收。铁剂一般餐后服用，减少对胃肠道的刺激，服用铁剂后大便会发黑，是药物导致的不用担心。少数孕妇服用铁剂后可能出现胃部不适或便秘。巨幼细胞性贫血可以口服补充叶酸。地中海贫血是遗传性疾病，基因突变或缺失造成血红蛋白合成异常导致的贫血，没有药物可以治疗，但一般准妈妈产检发现的地中海贫血都是轻型地中海贫血，对孕妇自身没有明显影响，不需要治疗。关注的焦点在于是否会遗传给胎儿以及对胎儿有多大的影响。接下来，会根据孕妇丈夫的出生地、家族史、是否贫血及红细胞大小来对准爸爸进行血红蛋白电泳或地中海贫血基因筛查。如果准爸爸不存在地中海贫血的证据，那么胎儿有二分之一几率是个完全正常的孩子，有二分之一几率如妈妈一样是轻型地中海贫血，将来正常生长发育和生活不受影响。但如果准爸爸筛查也发现了同型地中海贫血，则胎儿有四分之一几率可能是中重型地中海贫血，容易出现死胎或早产，出生后可能因为进行性加重的贫血需要靠输血维持生命。因此需要通过绒毛、羊水或脐带血取样进行DNA产前诊断。

缺铁性贫血是女性最常见的贫血类型。补铁治疗虽然简单，但导致缺铁的原因却是多种多样，不找到病因并针对性治疗，停用铁剂后还会再发生贫血。北京协和医院血液内科陈苗常见的缺铁原因：一、妊娠、婴儿和青少年由于生长发育对铁需求量增加，铁摄入相对不足，可能出现缺铁。二、偏食：富含铁的食物主要是瘦肉、动物肝脏、血制品。如果因饮食习惯或为了减肥，以素食为主，也可能出现缺铁。三、吸收不足：如果存在胃部疾病，即使饮食正常也可能因铁吸收减少而出现缺铁。另外，咖啡、茶、钙等影响铁吸收。一些药物，如质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂等也影响铁吸收。四、月经量大是育龄期女性缺铁性贫血最常见的原因。五、消化道疾病导致的慢性失血也是导致缺铁性贫血的主要原因。如消化道溃疡、糜烂性胃炎等。长期服用阿斯匹林造成消化道粘膜损害也可能失血。老年患者出现缺铁性贫血，尤其需要警惕胃癌和结直肠癌。有些患者已经仔细排查，但没有发现以上常见原因；或者口服补铁效果不好，需要进一步考虑以下少见的缺铁原因：一、麦胶性肠病：也称乳糜泻，铁及多种维生素和矿物质的吸收不足，避免食用各种麦类后铁吸收可恢复正常。二、幽门螺杆菌感染：影响食物中铁吸收，需要根治幽门螺杆菌治疗。三、萎缩性胃炎：铁吸收不足。四、遗传因素：如难治性缺铁性贫血由于 TMPRSS6 基因异常导致铁调素异常升高，肠道铁吸收明显减少而缺铁，治疗时应静脉补充铁剂。二价金属离子转运体 1（DMT1）缺陷性贫血由于SLC11A2基因异常导致小细胞性贫血，铁剂联合促红素治疗有效。

因为过敏性紫癜的患者通常表现为皮肤出血性紫癜，所以会到血液科就诊，其实过敏性紫癜是小血管的变态反应性炎症。 病因不清楚。查过敏原会发现对很多东西都呈阳性，意义不大。北京协和医院血液内科陈苗 如果仅仅皮肤紫癜，注意休息，不走远路，尽量避免使用容易过敏的海鲜、鸡蛋、牛奶及一些特殊的调料，可以服用抗过敏药、改善血管通透性的药物（芦丁、维生素C、钙剂等）。很严重、反复的皮肤紫癜才考虑短期应用激素。皮肤紫癜容易反复出现，不用太担心和焦虑，一般过一段时间会慢慢消失。 监测尿常规很重要，如果出现血尿或蛋白尿提示紫癜肾炎，需要及时到肾内科就诊，规范治疗。 如果有腹痛、血便也需要就诊，应用激素。

卟啉病是由于血红素生物合成途径中的酶缺乏引起卟啉或其前体浓度异常升高并在组织中蓄积的一组疾病。分遗传性和获得性两大类。主要累及皮肤和神经系统，表现为光敏性皮炎、腹痛和神经精神障碍。其中，急性间歇性卟啉病（AIP）是较常见的类型。为常染色体显性遗传，但多数有此遗传异常的个体从不发病（AIP携带者）。一般在青春期后发病，女性更常见。临床表现以腹痛最常见，可能被误诊为急腹症，可出现精神障碍，如易激动，幻觉，癫痫，昏迷。北京协和医院血液内科陈苗治疗：一、急性发作期的治疗1.控制腹痛：可用吗啡镇痛。氯丙嗪25mg，4次/d，可有效控制疼痛及精神症状。2.每天葡萄糖300～500g静脉或口服，可减轻发作症状。静脉输注可以采用10-25%的葡萄糖注射液。口服可以采用50%的葡萄糖液。3.维持电解质平衡：患者容易出现低钠、低钙、低钾，需注意补充纠正。二、如何预防发作1.避免促发因素：低热量低碳水化合物饮食、饥饿、大量饮酒、感染、过度疲劳、精神刺激、某些药物等可能诱发发作，需要注意避免。2.部分患者发作与月经周期明显相关，可以在月经前3天开始口服葡萄糖150-300g／每日，减少发作。口服可以采用50%的葡萄糖液。

三、环孢素的副作用环孢素有着强大的免疫抑制作用，而且副作用较小。因此，与其他一般免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等相比，安全有效。不会影响骨髓增生，避免出现白细胞降低；不会抑制生殖细胞代谢，影响生育和胎儿的发育，导致胎儿畸形。北京协和医院血液内科陈苗副作用相对小，但仍然存在，服用期间需要了解和良好管理以下副作用：1、肾功能损害：环孢素可能导致慢性肾功能损害，是否发生因人而异，环孢素浓度过高时容易出现。一般不会引起永久性的肾损害，减量或停用后可以恢复。所以用药期间要监测肌酐、尿素氮等肾功能相关指标以及环孢素浓度，及时调整用药。另外，需要注意避免合并使用其他也有肾损害副作用的药物，增加肾损害风险。为了减少肾损害发生风险，达到疗程后应遵医嘱逐渐减量、停用环孢素，不能自行长期服用。2、肝功能损害：氨基转移酶升高、胆汁淤积、高胆红素血症。用药期间需监测肝功能，必要时同时服用护肝药物。出现肝功能异常时需遵医嘱减少或者暂时停用环孢素。3、高血压：环孢素治疗后可能发生高血压，需要注意监测，血压升高一般可以用降压药物良好控制。4、高血糖；一般程度较轻，可以用口服降糖药物控制。5、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐。6、多毛、牙龈增生、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛、手震颤或头痛等，减量或停用环孢素后通常可以消失。7、肿瘤：和其他免疫抑制剂一样，环孢素也有增加淋巴瘤和其它肿瘤发生的风险。发现了需立即停药。为了减少皮肤肿瘤的潜在危险，应避免过度日晒。8、使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果。注意应避免使用减毒活疫苗。环孢素各种不良反应多与药物剂量大有关，定期监测、维持安全有效的血药浓度的情况下一般都能良好耐受。

再障患者为什么要坚持使用环孢素？北京协和医院血液内科陈苗环孢素（英语：Cyclosporine A，简写为CsA）,也称为“环孢菌素”或“环孢霉素”， 于1969年由土壤样本中的真菌—多孔木霉中首次分离出来，1972年发现环孢素有免疫抑制的功能。此后陆续发现环孢素可以用于肾脏移植、肝脏移植的免疫抑制。1983年，第一个商品药Sandimmune首次在瑞士上市，正式用于临床。环孢素主要通过选择性抑制T淋巴细胞的活性和增殖，抑制免疫系统的活性。是一种被广泛应用于各种自身免疫病和器官移植的免疫抑制剂。环孢素有很强的免疫抑制活性，但由于是选择地作用于T淋巴细胞，对B淋巴细胞的抑制作用不明显，网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它不显著影响机体的一般防御能力。再生障碍性贫血主要发病机制为T细胞免疫功能紊乱而造成的骨髓衰竭。因此，环孢素是普通型再障患者首选治疗用药。对于重型和极重型再障，如果无造血干细胞移植条件，首选强化免疫抑制治疗，目前标准的强化免疫抑制治疗方案为环孢素联合抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白（ATG）。环孢素联合ATG治疗重型再障疗效要比单药环孢素或者单药ATG都要高的多。而且，早期环孢素浓度达标，发挥充分作用，能提高患者治疗反应率。治疗达到最佳疗效后，环孢素缓慢减量，维持足够长的时间，能明显减少再障复发率。因此，在再障确诊后，应积极加用环孢素，维持足够剂量达到有效血药浓度。达到最佳治疗效果后，维持用药一年后再缓慢减量，两年左右可以尝试停药。

再生障碍性贫血（简称再障）的患者与妊娠的关系有两种。一种情况是怀孕后发生再生障碍性贫血，这可能是巧合，或者有特别的原因，再障的发生是否与妊娠状态相关还不明确。有的患者人工流产或分娩后可能自发好转，但并非所有患者都能自发缓解，往往需要针对再障进行治疗。北京协和医院血液内科陈苗另一种情况是很多再障患者是年轻女性，有怀孕生孩子的要求。但妊娠期间疾病往往加重，之前免疫抑制治疗有效的患者妊娠期间复发的风险很大。不同文献报道再障复发的风险为19-33%。怀孕前血细胞计数正常并不能保证不复发。再障患者在妊娠期间病情复发对妈妈和胎儿影响都很大，妈妈可能继发子痫，甚至有产妇分娩后死亡的报道。胎儿可能早产，或自发流产。分娩时需要输血支持。但如果能顺利分娩，婴儿产后发育均正常。对于复发患者，由于在妊娠期，主要采取输血支持治疗，维持血红蛋白>80g/l，血小板>20X109/l。由于支持治疗的进步，尤其是血制品的供应，预后与几十年前相比已经有了很大改善。但患者与家属应该和主治医生详细讨论继续妊娠对母体和胎儿潜在的严重风险。充分了解风险之后慎重决定继续妊娠还是人工终止妊娠。如果决定继续妊娠，需要血液专科医生和产科医生的共同密切随诊，整个孕期密切监测患者和血象非常重要。一开始每月一次，之后根据疾病的严重性需更频繁。分娩方式由产科情况决定。

一位再生障碍性贫血患者，服用环孢素后反复出现肝功能异常，于是将环孢素改为普乐可复（他克莫司，FK506）,药物剂量从1mg一日两次，逐渐增加到2mg一日两次，监测血药浓度，一直在1.7-3.0之间，偏低。求助于药剂科临床药师，得到了很专业的指导。北京协和医院血液内科陈苗以下很有用的用药信息，也适合于服用环孢素药物浓度偏低的患者。一. 确认是否按医嘱服药每日两次，与饮食时间关系固定，间隔12小时服药。漏服药以及每天第二次服药时间过早会导致药物浓度低。二. 合并用药：多种已知或未知合并用药影响药物浓度。容易忽视的药物如含有连翘、五味子的中成药，双环醇、联苯双酯等保肝药会降低FK506浓度。三. 患者肥胖，肝肾功能、血清白蛋白和血红蛋白异常，可能影响血药浓度。四. 患者可能为CYP3A4对于FK506快代谢型基因。五.如果疗效尚可，可维持现剂量，如果疗效欠满意要加量。六.如果患者出现药物相关高血压，可尝试给予钙通道阻滞剂型降压药，如硝苯地平、地尔硫卓，可稍微增加FK506血药浓度。

在血液中，血小板是最小的细胞，在人体发挥止血作用。血小板减少的直接表现就是容易出血，如皮肤出血点、瘀斑，牙龈出血，鼻出血，生产时可能出现产后出血过多或剖宫产伤口出血不止，甚至影响胎儿，导致自然流产、胎死宫内或新生儿颅内出血。北京协和医院血液内科陈苗血小板减少症是妊娠期最常见的血液学异常。怀孕后，由于血容量增加、血液稀释、血液高凝导致消耗增加和胎盘对血小板的收集利用增多等原因，血小板计数可以出现生理性下降，通常不会低于70×109/L，被称为“妊娠性血小板减少症”。这个水平的血小板数量，一般不会出现出血表现，能顺利妊娠和分娩，产后恢复正常。 如果血小板下降低于50×109/L甚至20×109/L，则很可能是免疫性血小板减少症（ITP）。由于机体免疫功能紊乱，产生了抗自身血小板抗体，导致血小板破坏过多，寿命明显缩短，从而数量显著下降。大多数患者在怀孕前血小板就减少，只是没有症状未被发现，在怀孕过程中加重，也有部分患者是怀孕后出现的。医生首先会根据症状和相关检查，排除病毒或细菌感染（人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒及幽门螺旋杆菌等）及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等）继发免疫性血小板减少症的可能。如果高度怀疑严重血液系统疾病导致的血小板减少，如急性白血病或再生障碍性贫血等，医生会建议行骨髓穿刺检查。怀孕期间行骨髓穿刺检查风险不大，但为了避免孕妇心情紧张、害怕、疼痛以及局部麻醉药过敏等因素对胎儿的影响，如果考虑免疫性血小板减少症，怀孕期间可以不做骨髓穿刺检查。血小板减少的孕妇应该北京大学第一医院血液内科王文生限制活动、避免外伤，避免便秘。血小板>20X109/L的无症状正常妊娠孕妇直到分娩前不需要治疗。分娩方式根据产科指征决定，不受血小板数量的影响。为了减少分娩大出血的风险，应采取措施，使正常的阴道分娩血小板计数>50X109/L，剖腹产术血小板计数>50 X109/L,但硬膜外麻醉要求血小板计数>80 X109/L。可以在产前1-2周给予静脉注射丙种免疫球蛋白或在分娩当日输注单采血小板。血小板计数<20x109/L的孕妇因为严重自发出血的风险较大，需要尽快治疗升高血小板水平，孕早期采用丙种球蛋白对胎儿是安全的，但糖皮质激素在妊娠前3个月可能增加胎儿畸形的风险。根据病情严重程度需要和医生探讨是否继续妊娠。血小板<< span="">10′109/L或有出血倾向者，以及分娩前，可以输注血小板减少出血风险，但反复输注血小板产生血小板抗体将导致血小板无效输注，故妊娠期间不能依赖血小板输注。新生儿可能受到母体抗血小板抗体的影响，因此应该监测血小板计数至产后2-5天血小板最低之后，血小板<< span="">20′109/L或出血应给予丙种球蛋白和输注血小板。其他可能导致血小板减少的严重疾病，如先兆子痫、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUS）、妊娠期急性脂肪肝、弥散性血管内凝血（DIC）等都是严重威胁孕产妇生命的疾病，需要住院积极治疗。

一些老年人在常规体检，或是因为其他疾病抽血检查外周血细胞计数，会被告知血小板减少。有时候因为皮肤出现出血点，或是反复牙龈出血、鼻出血到医院就诊，医生会建议查外周血细胞计数，而发现血小板数量减少。北京协和医院血液内科陈苗 血小板是人体内最小的血细胞，从骨髓巨核细胞发育而来，在血液中主要发挥止血和凝血的功能。正常人每一微升血液中含血小板是10～30万个（100～300×109/L），当血小板数低于10万／μ1（100×109/L)为血小板减少，低于5万/μ1（50×109/L)容易发生出血。 老年人的血小板减少症通常起病隐匿，症状较轻，容易被忽视。主要表现为皮肤针尖样出血点，以下肢多见，也可以出现鼻，齿龈，口腔粘膜出血。严重的血小板减少可能导致眼结膜出血、口腔血泡、皮肤大片瘀斑和血肿、胃肠道及泌尿道出血，甚至脑出血危及生命。 发现血小板减少或身体有出血表现应该到血液专科就诊。医生首先会行血涂片检查排除假性血小板减少，出血倾向明显的患者还需要筛查凝血功能除外其他一些容易导致出血的疾病。如果明确为血小板减少症，需要从三个方面来寻找原因。一、血小板生成减少：某些因素如药物、化学物质、恶性肿瘤、感染和电离辐射等损伤骨髓造血功能，或随着年龄增长出现骨髓衰竭性疾病，如骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血及白血病等。二、血小板破坏过多：主要是免疫性血小板减少症，由于机体免疫功能紊乱，产生抗自身血小板的抗体，导致血小板破坏过多；非免疫性血小板破坏过多如弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜一般病情危重，比较少见。三、脾功能亢进导致血小板在脾内滞留破坏过多。在以上原因中，老年人血小板减少症最多见的是免疫性血小板减少症，医生需要进一步考虑是特发性或是继发性免疫性血小板减少症，后者是指存在药物作用因素、合并病毒感染、自身免疫性疾病（如干燥综合征、抗磷脂综合征及系统性红斑狼疮）或恶性肿瘤（尤其是淋巴增殖性疾病）导致的免疫性血小板减少。 为了明确病因，医生需要做详细的病史询问、体格检查，需要抽血化验。有时医生会建议行骨髓穿刺检查，来了解巨核细胞的数量及成熟状态，并确定有无引起骨髓造血功能异常的疾病存在。在局部麻醉下进行的常规骨髓穿刺涂片创伤性不大，老年人一般都可以耐受，血小板明显减少的患者需要按压稍长一点时间止血。 明确血小板减少症的原因后需针对病因进行治疗。比如药物导致的需要停药，乙型肝炎继发的血小板减少需要治疗乙肝，自身免疫性疾病继发的血小板减少需要治疗原发病。对于特发性免疫性血小板减少症，如果血小板大于3万/μ1（30×109/L)，没有出血倾向，可以不用药物治疗，定期复查，观察即可。如果血小板低于3万/μ1（30×109/L)或有出血倾向，需要积极药物治疗。首选糖皮质激素，常用强的松60mg每日一次，根据血小板恢复情况逐渐减量停用，一般需维持用药3-6个月。老年人服用糖皮质激素容易出现骨质疏松、高血糖、高血压、继发感染、眼睑及双下肢浮肿，需要同时补钙，监测血糖及血压。特发性免疫性血小板减少症虽然对激素治疗敏感，但容易复发。尤其是有的老年患者非常顾虑糖皮质激素的副作用，血小板刚恢复正常就自行停药或改服中药，导致疾病的复发，治疗更加困难。因此患者应该坚持每2-4周到医院复诊，注意遵从医生嘱咐逐渐减量维持，在医生的指导下调整用药，避免复发。 严重血小板减少，血小板低于1万/μ1（10×109/L)，出血明显，需要输注血小板避免发生危及生命的出血。但血小板输注并不是越多、越频繁越好，反复输注异体血小板容易刺激产生更多的抗血小板抗体，导致血小板无效输注，因此需要严格掌握输注指征。静脉丙种球蛋白、促血小板生成素也是重要的辅助治疗。多种药物治疗无效的持续、严重血小板减少，可以考虑利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）治疗或行脾切除手术治疗。 血小板减少症的患者饮食上没有特殊的禁忌，但需要避免比较坚硬的食物损伤消化道粘膜导致消化道出血。避免外伤，碰撞和激烈的体育活动。严重血小板减少症需卧床休息，软食，保持大便通畅，避免用力解大便。 病毒感染是继发性免疫性血小板减少症发生的重要因素，所以需要积极防治病毒感染，饮食均衡，加强体育锻炼，增强自身的抗病能力。日常生活中服用一些药物或不合格保健品也可能继发血小板减少，所以应该合理用药，严格控制对造血系统有危害的药物，并在用药过程中定期检查血象的变化。