李佳多

很多重症肌无力患者在初期不知道自己到底是不是真的得了“重症肌无力”这个病,到底怎样才能确诊呢？临床医生主要根据下列指标进行判定：石家庄市第一医院中心医院院区胸外科李佳多1、临床：活动后加重、休息后减轻，晨轻暮重的随意肌无力。2、药理学：胆碱酯酶抑制剂试验阳性（有效）和对箭毒类药物的过度敏感。－－注射药物，当然要到正规医院才放心3、神经电生理：低频重复电刺激波幅递减，高频递减或无递增。－－也就是肌电图检查4、免疫学：血清乙酰胆碱受体抗体增多。－－抽血化验才知道5、胸部影像学表现：约80%重症肌无力患者伴有胸腺增生；约25%左右的重症肌无力患者同时伴有胸腺瘤；约20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状。纵膈CT，胸腺肿瘤检出率可达94%，部分患者的胸腺肿瘤需行增强 CT 扫描或核磁共振检查才能被发现。－－检查胸部CT６、试验性诊断：新斯的明试验阴性、乙酰胆碱受体抗体阴性、肌电图阴性患者，若糖皮质激素治疗有效，亦可诊断。－－药物自己可不要乱用注：①+上述②③④任何一条，可诊断重症肌无力。

摘要目的：制定重症肌无力管理共识。石家庄市第一医院中心医院院区胸外科李佳多方法：2013年10月，美国重症肌无力基金会任命了15位国际专家组成的小组为MG制定治疗指南。采用兰德公司(RAND)与加州大学洛杉矶分校(UCLA)的合理性方法制定共识。定义了治疗目标、最轻微表现、缓解、眼肌型MG、肌无力危象前状态及肌无力危象、难治性MG。确定了7个推荐的治疗议题。初步指导性陈述由文献综述发展而来。三轮匿名电子邮件投票被用来根据专家组意见修改的指导性陈述达成共识。结果：研究针对症状性和免疫抑制治疗，IV型免疫球蛋白和血浆置换，即将发生的和明显的肌无力危象的治疗，胸腺切除术，青少年的重症肌无力，与肌肉特异性酪氨酸激酶抗体相关的重症肌无力，以及妊娠期重症肌无力开发了指南声明。结论：这是国际重症肌无力的专家达成的一项国际性的正式共识，旨在成为为全球重症肌无力患者提供照护的临床医生指南。获得性重症肌无力（MG）是一种神经肌肉传导障碍。这是由自身抗体与神经肌肉接头成分的（最常见的是乙酰胆碱受体（AChR））结合引起的。其发病率从10万分之0.3到10万分之2.8不等。据估计，估计全球70多万人。近年来，越来越多地使用免疫调节疗法已成为改善重症肌无力患者预后的主要因素。各种治疗方式的选择必须在个体患者因素的背景下进行权衡。译者：河北省重症肌无力医院杨瑛为什么我们需要重症肌无力的指南治疗声明？尽管针对重症肌无力的多种治疗方式已有广泛的一致性意见，但是并没有国际公认的护理标准。由于重症肌无力是异质性的，没有任何一项治疗方式对所有患者都是最好的。很少有内科医生运用可使用的治疗方法很好的治疗足够多的重症肌无力患者。鉴于其异质性，少数针对重症肌无力进行的随机对照试验（RCT）具有有限的普遍性，而不受控制的试验受限于潜在的偏倚。因此，我们正努力在国际专家之间达成一定的共识，以在全世界范围内指导临床医生采用多层面的方法来治疗重症肌无力。本概要汇总了整个指南声明中的广泛背景信息，可在Neurology.org官方网站的Neurology®Web site上查阅。专家共识的小组构成和方法。在2013年10月，美国重症肌无力基金会（MGFA）的一个专责小组召集了15名重症肌无力的国际专家并成立专门的小组，基于正式共识以制定治疗指南声明。设立该专家组代表知识和经验的宽度，以及来自国际知名重症肌无力专家的广泛意见。初步定义的制定。该小组最初对这些随后为指南治疗声明奠定了基础的定义进行了投票，这些定义为：治疗目标，缓解期，重症肌无力眼肌型，即将发生的和明显的肌无力危象，以及难治性重症肌无力。工作组共同主席（D.B.S.，G.I.W.）根据现有的文献对初步定义进行了起草。这些定义通过电子邮件发送给小组成员。之后小组成员被要求对每个定义进行投票（投赞成或不赞成），如果不同意的话需要提供修改意见。指示专门小组成员不要彼此对定义进行讨论，并只将其选票发送给协调人（P.N.）。研究运用了一个简单的共识（大于等于80％的小组成员投赞成票）。对于没有达成共识的定义，根据小组成员的建议进行了修改，修改后的定义和讨论与专家组共享并进行了后续的投票。指南治疗声明的产生。以下事先已经达成一致：1.不会考虑治疗费用和可用性，因为不可能针对所有国家制定国际共识声明。2.假定临床检查已经由可熟练评估神经肌肉疾病的临床医生进行。3.MGFA临床分类，包括缓解期，是指评估时患者的状态。没有进行正式的文献系统评价。工作组共同主席和协调人根据最近国家的和区域性的重症肌无力治疗指南中引用的文献，并辅以其他文献，起草了初步指南声明。为以下的方面制定了指南声明：1.症状和免疫抑制（IS）治疗2.IV免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX）3.即将发生的和明显的肌无力危象4.胸腺切除术5.青少年重症肌无力（JMG）6.与肌肉特异性酪氨酸激酶抗体相关的重症肌无力(MuSK-MG)7.妊娠期重症肌无力共识指南处理声明的投票过程。我们使用RAND/UCLA适当性方法（RAM）为正式共识量化一致性。RAM使用多轮修改的德尔菲过程来获得反映专家组判断的定量评估。适当性是指干预的相对利益与伤害。我们对小组成员的每份声明草稿进行了匿名投票和反馈，以9分制进行评分（1-3分为不适当，4-6分为不确定，7-9分为适当）。专门小组成员通过电子邮件向协调员进行回复，协调员对选票进行了总结并整理了讨论结果。在每轮投票之后，专家组共同主席和协调人根据专家组的反馈对声明进行修改。在3轮内没有达成共识的声明被排除在外。有关症状和免疫抑制疗法，以及胸腺切除术的声明，一次电子邮件投票后进行了一次会议（2014年3月1日在北卡罗莱纳州的达勒姆举行）。在这次会议上，对之前通过电子邮件进行投票的声明通过小组讨论进行了细化，并完成了第二轮的投票。随后的所有投票都通过电子邮件进行的。根据每个RAM确定每个声明的适当性和出现一致性的级别。结果：下面的所有定义都得到了简单的一致共识，下面所有的指南声明均经小组同意为合适的。可在Neurology.org网站上获得药物剂量指导和药物注意的文献总结和表格的附件信息。译者：河北省重症肌无力医院王雅璇MMS是指无MG症状或功能受限，检查可发现某些肌肉轻微无力，否则即达到缓解标准。其次，药物不良事件常见术语标准(common terminology criteria for adverseevents，CTCAE)<1级，指无症状或有轻微症状，不需要干预。2。缓解：指患者无MG症状或体征，可有眼睑闭合无力，但仔细检查无其他肌肉无力。如患者需每天口服胆碱酯酶抑制剂(ChEI)溴吡斯的明维持症状改善，则不属于缓解。3．OMG定义：属于MGFA I型，可有眼闭合无力或任何眼外肌无力，常表现晨轻暮重，但面肌、球部肌和四肢肌均肌力正常。4．肌无力危象前状态：是根据主治医生判断，MG症状正快速恶化，可能在短期(数日至数周)发生危象的状态。5．肌无力危象：为MGFA分型V型，是指重症MG患者临床症状迅速恶化并出现危及生命迹象，或因辅助通气引起气道受损或延髓功能障碍。患者需气管插管或无创通气，如需鼻饲不需插管则为IVb型，但术后常规管理期间需气管插管不属于危象。6．难治性MG：是指PIS无改变或甚至恶化而非临床分型，指应用足剂量、足疗程糖皮质激素和至少2种免疫抑制剂病情仍无改善或恶化，症状持续或伴药物不良反应导致功能受限。二、共识治疗要点和解读对症治疗和免疫抑制剂1.ChEI溴吡斯的明是大多数MG患者治疗的首选，剂量应根据症状个体化。能停用ChEI提示治疗达标，其他药物也可逐渐减量，如足量ChEI不能达标可能需加用糖皮质激素或免疫抑制剂。2.当激素存在禁忌或拒绝应用时免疫抑制剂可单用，当激素的副作用风险很高时，免疫抑制剂应该首先和激素联合，通常在以下情况联合a激素发生明显的不良反应；b足量激素疗效仍不理想；c激素减量后症状复发时应用。3.用于MG治疗的非类固醇类免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢霉素A、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司等。在选择这些药物时应考虑以下因素：a.在实践中，在选择免疫抑制剂方面存在着广泛的差异，因为很少有文献比较它们。b.国内外指南和一些随机对照试验(RCT)证据均推荐硫唑嘌呤为MG的一线药物.c.RCT证据也支持MG应用环孢霉素A，但可有药物严重不良反应和药物相互作用。d.虽然RCT证据不支持吗替麦考酚酯和他克莫司治疗MG，但他们均被广泛应用，被多国MG治疗指南推荐。4.难治性MG的患者应被转诊到有MG治疗专长医师或中心，除了前面提到的免疫抑制剂外，下列治疗方法也可用于难治性的MG：a.长期应用IVlg、血浆置换b.磷酰胺等c.利妥昔单抗5.药物剂量和治疗时间a.一旦治疗达标，激素应逐渐减量，大多数MG患者长期口服小剂量可维持达标状态，b.免疫抑制剂一旦治疗达标应维持6个月至2年，缓慢减至最低有效剂量，剂量调整最快每3—6个月1次。译者：河北省重症肌无力医院蔺晓婷C.药物减量伴随着复发的风险，这时可能需要再加大剂量。仍有症状的及快速减药的患者复发的风险更高一些。d.患者通常需要服用一段时间的免疫抑制剂，有的是几年，有的是终生。6、医生必须监测病人服用免疫抑制剂的潜在不良反应及并发症。如果出现不良反应及并发症，应该及时更换药物。丙种球蛋白和血浆置换1、血浆置换和丙球一般用于危象或吞咽困难、伴有明显延髓症状患者的术前准备、需要快速缓解症状的、其他治疗效果欠佳时、以及准备糖皮质激素治疗时避免或降低加重期反应。2、血浆置换和免疫球蛋白之间的选择取决于患者的个体因素（如，血浆置换不能应用于伴有脓毒病的患者，丙球不能应用于肾衰的患者）及不同的需要。3、丙种球蛋白和血浆置换对于严重的全身型重症肌无力患者可能效果相当。4、丙种球蛋白在较轻的重症肌无力及眼肌型重症肌无力患者中的疗效不确定。5、MUSK阳性的重症肌无力患者，血浆置换疗效可能比丙球明显。6、静脉注射免疫球蛋白作为难治性重症肌无力及那些免疫抑制剂不能应用患者的维持治疗。肌无力危象前和肌无力危象。肌无力危象前状态和肌无力危象状态是紧急情况，需要积极的管理和支持护理。虽然胆碱能危象现象出现几率较低，但胆碱酯酶抑制剂的过度应用不能完全避免，进而导致临床症状恶化。另外，胆碱酯酶抑制剂会增加气道分泌物，有可能加重呼吸困难。血滤和丙球是治疗肌无力危象的主要治疗方式。1、对于肌无力危象及危象前状态需要住院治疗，以便来密切观察呼吸和延髓功能，并且如果进展到危象状态，要有能力转移到重症监护室。重症肌无力危象需要进入重症监护室或应用监护系统来监测管理呼吸衰竭和延髓功能障碍的患者。2、丙球及血滤用于短期治疗对于危象前状态及肌无力危象的患者，以及有显著呼吸或延髓功能障碍的病人。而糖皮质激素或其他药物往往是同时应用，来维持一个稳定的临床状态。（因为糖皮质激素可能导致肌无力的短暂加重，对于血滤和丙球的应用，要在应用糖皮质激素前，因为其效果需要等几天）3、虽然临床试验表明，血滤和丙球对于危象前状态及危象状态其治疗效果相当，但专家共识表明，血滤其治疗效果更优，起效更快。两种疗法的选择取决于病人的合并症（例如，血滤不能用于脓毒症，而丙球在高凝状态、肾衰及过敏反应状态下是禁忌）以及其他因素，包括可应用性。血滤中风险更大的血流动力学和静脉通路并发症也是需要考虑的决定因素（许多血滤的并发症与选用的路径相关，选用外周静脉往往优于中心静脉通路。）胸腺切除术治疗重症肌无力1、在没有胸腺瘤的重症肌无力患者中，胸腺切除术作为一种选择，尽可能避免或降低免疫治疗持续时间，或对于免疫治疗效果欠佳以及对于治疗的副作用难以耐受的。他应该在患者稳定安全的情况下进行，因为术后疼痛及其他因素会影响呼吸功能。2、对于青春期的重症肌无力患者，胸腺切除术的治疗价值尚不清楚，但目前认为胸腺切除术应该应用于以下乙酰胆碱受体抗体阳性的儿童：A、如果溴吡斯的明及免疫抑制药物治疗效果不佳；或B、为了避免免疫抑制药物治疗的潜在并发症。对于血清阴性的儿童重症肌无力的诊断，需要排除先天性的肌无力综合征及神经肌肉病的可能，术前在专业的神经肌肉病中心进行评价是非常有必要的。3、除了极少数的病例，几乎所有合并有胸腺瘤的MG患者均应接受手术切除治疗。切除胸腺瘤使患者摆脱肿瘤，同时有可能不能产生致病因素。肿瘤边缘的所有胸腺组织都应该切除。译者：河北省重症肌无力医院顾珊珊Page 5-6胸腺瘤的进一步治疗依据组织学分级和外科切除程度。不完全切除的胸腺瘤在手术后还应进行跨学科治疗（放疗，化疗）。4.对于年老或多病的伴胸腺瘤患者，在合适的临床条件下可考虑姑息性放疗。小胸腺瘤如果没有变大或出现症状，可随访而不治疗。5.内窥镜下和机器人胸腺切除术的数量正在增加，且在经验丰富的治疗中心，其安全性有很好的追踪记录。目前尚无随机、对照研究的数据。研究显示，创伤性小的胸腺切除方式与创伤较大的方式相比，结果相似。6.AchR抗体阴性的全身型MG患者，如果免疫抑制治疗效果不理想，或为避免/尽量减少免疫抑制治疗不可耐受的副反应，可考虑行胸腺切除术。现有证据不支持MuSK、LRP4或agrin抗体阳性患者行胸腺切除术。五、青少年MG（另见MG胸腺切除术第2条）1.患有获得性自身免疫性眼肌型MG的儿童比成人更易自行缓解。因此，仅有MG眼肌症状的患儿初始可用溴吡斯的明治疗。如未达治疗目标再用免疫治疗。2.儿童易发生激素不良反应，包括生长迟滞，骨化不良，易发生感染，其中部分是由于对活性疫苗的延迟感染（due in part to a delay in live vaccinations，不确定翻译是否正确）。长期激素治疗者应用最低有效剂量以减少不良反应。3.青少年MG患者除应用免疫抑制药物外，也可定期应用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白治疗。六、MuSK抗体阳性MG1.许多MuSK抗体阳性MG患者对胆碱酯酶抑制剂反应差，通常常规剂量溴吡斯的明就引起副反应。2.MuSK抗体阳性MG患者对激素和“类固醇节制”免疫抑制剂反应好。即使同时应用类固醇节制药物，通常也要依赖泼尼松。3.对于MuSK抗体阳性MG患者，血浆置换疗效好，而丙球疗效较差。4.MuSK抗体阳性MG患者如果初始免疫治疗效果差，就应考虑应用利妥昔单抗作为早期治疗选择。七、妊娠期MG1.MG患者应提前安排好妊娠计划，为改善肌无力症状争取充足时间、减少胎儿风险。2.相关专家的多学科交流应贯穿整个妊娠期、分娩期及产后期。3.如果妊娠前肌无力症状稳定，大部分妇女在妊娠期可维持稳定。如果肌无力加重，则很可能是发生在分娩后的前几个月。4.妊娠期间口服溴吡斯的明是一线治疗。静脉应用胆碱酯酶抑制剂可能导致子宫收缩，妊娠期不应使用。5.胸腺切除术应延期至妊娠结束，因为妊娠期间进行无获益。6.妊娠期间，虽然射线对胎儿的风险需慎重考虑，不强化的胸部CT可安全进行。除非有迫切指征，否则诊断性CT延期至分娩后更合适。7.妊娠期免疫抑制治疗选用泼尼松。8.现有证据表明，控制不满意或不能耐受激素的孕妇用硫唑嘌呤和环孢素相对安全，而吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤增加致畸风险，妊娠期禁忌。（之前FDA孕期用药分级中，环孢素为C级，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯为D级，甲氨蝶呤为X级。FDA最近中止了这种分级体系，取而代之的是妊娠期、哺乳期应用某种药物的风险总结，同时有支持性数据和“帮助医务人员开具处方和咨询建议的相关信息”）。虽然这一条已经达成共识，但仍有少数人强烈反对妊娠期应用硫唑嘌呤。在欧洲，硫唑嘌呤是妊娠期MG患者非类固醇类免疫抑制剂的选择，但在美国认为其具有高风险。这一差异是基于小数目的动物研究和病例报道。9.血浆置换和丙球可在妊娠期间需要迅速而短暂的疗效时起作用。母体和胎儿的问题都要仔细考虑，权衡妊娠期治疗的风险、必要性与潜在获益。10.经阴道自然分娩是目标，应当积极鼓励。11.因为硫酸镁的神经肌肉阻滞效应，不推荐MG患者发生子痫时应用。巴比妥类或苯妥英钠通常就足够治疗。12.所有肌无力母亲生产的婴儿，即使母亲的肌无力症状控制良好，都应检查寻找暂时性肌无力证据，且迅速给予新生儿重症监护支持。译者：河北省重症肌无力医院薛银萍

由于很多疾病的症状相同，在临床上很容易混淆，需要进行鉴别才能明确诊断。1.眼肌型鉴别诊断石家庄市第一医院中心医院院区胸外科李佳多（1）Graves 眼病。属于自身免疫性甲状腺病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶 CT 显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗TSH 受体抗体（TRab）阳性或滴度高于界值。（2）Meige 综合征。属于锥体外系疾病，表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小，伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射 A 型肉毒毒素治疗有效。（3）Miller-Fisher 综合征：属于 Guillain-Barré综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹；共济失调和腱反射消失；肌电图示神经传导速度减慢；脑脊液有蛋白-细胞分离现象，在部分病人可检测到 GQ1b 抗体。（4）眼咽型肌营养不良（OPMD）：属于进行性肌营养不良症，表现为无波动性的眼睑下垂，斜视明显，但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。2.全身型鉴别诊断（1）Lambert-Eaton 综合征。免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道的疾病，表现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状（口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等）。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减，高频重复电刺激可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌，也可并发于其它恶性肿瘤。（2）多发性肌炎：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。（3）Guillain-Barré综合征：免疫介导的急性炎性周围神经病，表现为弛缓性肢体肌无力，腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白-细胞分离现象。（4）进行性脊肌萎缩（PSMA）。属于运动神经元病的亚型，表现为弛缓性肢体肌无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位，轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，最大用力收缩时运动单位电位减少，呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围，感觉神经传导速度正常。

石家庄市第一医院中心医院院区胸外科李佳多一般公认Laquer和Weigert（1901）首先揭示了胸腺瘤与重症肌无力的关系。Carl Weigert 是一位病理学家，在对一位死于重症肌无力患者进行尸体解剖时发现了一个典型的胸腺瘤，大小约3cm×5cm，与心包和左肺粘连，因此他推测胸腺瘤与重症肌无力有关，后来证明他的推断是正确的。1911年3月6日Sauerbruch进行了第1例胸腺切除术（经颈部切口）治疗重症肌无力。术后患者重症肌无力症状有所改善，而胸腺病理只显示胸腺增生、肥大，未见有肿瘤。1936年5月26日，Blalock成功的为一位19岁重症肌无力少女切除了胸腺瘤，Blalock还创立了标准的正中开胸手术模式，这具有里程碑式意义，至今，仍被广泛地用于前纵膈肿瘤的切除。1941年，Blalock报道了6例没有胸腺瘤的胸腺切除术，使胸腺切除治疗没有胸腺瘤的重症肌无力成为又一创举，并提出一个假设：胸腺一定是通过某种方式阻断了神经肌肉接点的信号传递。这一假设至今仍是胸腺切除治疗重症肌无力的基础。1977年，Jaretzki等建议采取正中全胸骨切开，这样才能实施“完整的全胸腺切除治疗重症肌无力”。因为常常有异位胸腺组织存在。因此，他们的手术原则是：应该切除所有胸腺组织，包括异位胸腺组织，才能达到彻底治疗重症肌无力的目的。1988年，Jaretzki和Wolff通过临床观察，依据：①完全切除胸腺组织是重症肌无力手术治疗的目的；②完全切除比部分切除疗效好。提倡行扩大性胸腺切除—上界起于颈部达甲状腺后面及邻近迷走神经处纤维脂肪组织切除，下界达膈面，两侧达膈神经后，肺门区所有脂肪组织和纵膈胸膜。目前，随着微创外科技术的发展，胸腔镜及机器人辅助下胸腺扩大性切除已成为流行趋势，但胸腺扩大性切除已成为金标准，在这里记录下来，表达对前辈们的无限崇敬。