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心力衰竭治疗中的几个热点与焦点（初稿）
近十年来，心力衰竭的治疗策略发生了根本性的变化。欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会/心脏学会(ACC/AHA)每隔3-4年更新一次心力衰竭诊治指南，国内中华医学会也不断更新心力衰竭指南。例如，2001年欧美心衰指南与2002年中华医学会指南确立以RAAS阻断剂联合β受体阻断剂为核心的改善慢性收缩性心力衰竭患者长期预后治疗策略。2005年欧美指南确定了心脏同步化起搏治疗(CRT)和体内自动除颤器(ICD)改善心力衰竭症状并降低死亡率的作用。2008年欧洲ESC和2009年美国ACC/AHA心力衰竭指南开始关注急性心力衰竭或心力衰竭住院期的治疗问题，并提出以射血分数保存(PEF)或正常(NEF)的心力衰竭概念代替舒张性心力衰竭(DHF)，对心力衰竭的药物治疗描述也更加细化。这些内容的更新多是建立在以大规模临床研究结果为依据的寻证医学基础上的。北京大学人民医院心血管内科吴彦 一、心力衰竭定义的变化 心力衰竭不是一种具体的心脏疾病，而是各种心脏病发展到严重阶段的临床综合症，由于其病生理变化和临床表现的多样性和复杂性，难以对其制定确切的定义。随着人们对心力衰竭的认识不断深入，各个国家和组织对心力衰竭的定义也在不断变化并且各不相同。2008年欧洲ESC对心力衰竭的定义更加侧重诊断，详细列出心力衰竭的典型症状和体征，提出“心力衰竭是一种临床综合症,包含以下特点：1.典型症状：休息或运动时呼吸困难、乏力、踝部水肿；2.典型体征：心动过速、呼吸急促、肺部罗音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大；3.心脏结构或功能异常的客观证据：心腔扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、脑钠素水平升高”。在这三个特点中，心力衰竭的典型症状和体征概念明确，临床较易获得。最难掌握的是第三条：心脏结构或功能异常的的客观证据。特别是射血分数保存的心力衰竭，其心脏结构改变轻微且无特异性，舒张功能不全的客观证据又常常难以获得，导致对此类心力衰竭的诊断非常复杂，难以确定。慢性收缩性心力衰竭常常有心腔，左室射血分数降低，诊断相对较容易。与2005年ESC的定义相比，在心力衰竭客观证据中增加了血浆脑钠素水平升高，反映出脑钠素测定在心力衰竭诊断中日益重要的地位，特别是在急性心力衰竭以及射血分数保存的心力衰竭诊断中脑钠素具有重要价值，将其列入定义也从一个侧面反映了新指南对这些心力衰竭的重视。新指南在心力衰竭定义中删除了“对心力衰竭治疗有反应”这一条，但是并没有抛弃试验性治疗，提出“仅根据对心力衰竭治疗有临床疗效这一点，不足以诊断心力衰竭。但是当采用恰当的诊断方法仍然不能确诊时，该种疗效有助于诊断。” 美国心力衰竭学会(HFSA)对心力衰竭的定义则更加强调病因和疾病的发展过程。提出“心力衰竭是一种心功能不全所致的临床综合症，一般是由于心肌功能不全或心肌丢失的结果。其特点是左室扩张或肥厚，导致神经内分泌失常、循环功能异常并出现典型症状：体液潴留、呼吸困难、乏力（特别是运动时）。如果不治疗，心功能水平和症状通常会不断加重。在疾病发展过程中，临床症状的严重程度可以有显著变化，并且可能与心功能状况不相符”。 此定义首先强调心力衰竭这一临床综合征的发生基础是心功能不全（包括收缩功能不全和舒张功能不全）这一病生理变化。可以理解为心功能不全是病生理名词，而心力衰竭是临床名词。采用器械、检验等客观检查发现心脏结构或功能异常仅仅反映或证实存在心功能不全的病生理变化，当出现心力衰竭典型症状和体征时才称之为心力衰竭。这一概念与上述欧洲ESC定义相吻合。并进一步提出心功能不全的病因一般是由于心肌功能不全或心肌丢失的结果，说明各种心脏病导致的心功能不全最终是由于损害了心肌收缩或舒张功能，或导致心脏结构改变而发生的病生理变化。慢性收缩功能不全常常伴随左室扩张，而舒张功能不全常常仅伴有心肌肥厚。美国HFSA的定义还强调了心力衰竭的发展过程：上述心功能不全可以导致神经内分泌失常，主要是交感神经系统、RAAS系统以及内皮素和血管加压素的激活，导致循环功能异常而表现出典型症状，这些异常可以不断自我加重形成恶性循环，即使消除了心力衰竭病因等始动因素（例如心肌炎已经痊愈或冠状动脉已经再通），心功能水平也可以不断恶化，心力衰竭不断加重。美国HFSA定义对典型症状同样描述为呼吸困难、体液潴留（水肿）和乏力，但是提出在疾病发展过程中临床症状的严重性可以有显著变化，例如患者经过治疗后其纽约心脏学会(NHYA)分级可以迅速变化，而其心功能状况未必得到相应改善，这种短期变化不能反映疾病的长期预后。因此，早在2001年美国ACC/AHA指南就提出心力衰竭分期概念。将心力衰竭发展分为ABCD四个时期（或称为阶段），不同时期具有不同治疗策略。 此后美国的系列指南均是按此分期制定治疗方案的。具体分期如下： A期：病人处于发展为心力衰竭的高度危险中。这些病人尚无心包、心肌或心脏血管的结构或功能异常，从未出现心力衰竭的症状和体征。例如：高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、有使用心脏毒性药物治疗史或酒精滥用史、风湿热病史、心肌病家族史。 B期：病人有导致心力衰竭的心脏结构异常，但从未出现心力衰竭症状或体征。例如：左室肥厚或纤维化、左室扩张或收缩力减弱、无症状的瓣膜疾病、曾发生心肌梗死。 C期：病人有结构性心脏疾病并有或曾经有心力衰竭症状。例如：左室收缩功能不良所致的呼吸困难或乏力、曾经出现心力衰竭症状而经治疗症状消失的病人。 D期：病人有严重结构性心脏疾病，尽管经过充分治疗，仍在休息时有明显的心力衰竭症状，需要特殊治疗。例如：因心力衰竭反复住院的病人并且不能安全出院，住院等待心脏移植的病人，在家持续接受静脉输液治疗以缓解症状或使用机械循环辅助设备，接受心力衰竭临终关怀的病人。 此分期更好地反映了心力衰竭的长期发展变化，一般来说从A期到D期难以逆转。而NYHA分级常常反映的是短期变化。两者有一定相关性，但是并非完全相符，因此建议同时应用于临床。 二、新增的心力衰竭分类 临床上常常将心力衰竭简单地划分为急性和慢性心力衰竭，或收缩性和舒张性心力衰竭。这两种分类方法应用多年，虽然简便易行，但是存在许多问题。在概念和诊断标准上都有待更新。 临床使用的急性心力衰竭(AHF)概念太笼统，许多临床医生将病情严重者均称为急性心力衰竭而不论其发生时间，而实际上这些患者多数是慢性心力衰竭失代偿状态，有数据显示心力衰竭住院患者中有80%属于慢性心力衰竭失代偿状态。这些患者与新发心力衰竭以及短暂发作的心力衰竭的预后和治疗原则不同。因此，2008年欧洲ESC指南建议增加短暂心力衰竭的概念，将心力衰竭划分为三类：1.新发心力衰竭：第一次发生的心力衰竭，起病可急可缓；2.短暂心力衰竭：反复发作或间断发作；3.慢性心力衰竭：持续存在，可以稳定、恶化或失代偿。但是并未取消急性心力衰竭这一名称，只是强调急性心力衰竭一般是指发作时间急而与病情严重程度无关，应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭。因此，上述分类中发作急的心力衰竭可以统称为急性心力衰竭，但是应当区分其预后各不相同。急性心力衰竭的具体定义为：心力衰竭症状和体征的快速出现或变化，需要紧急治疗。可以是新发心力衰竭，或是慢性心力衰竭的恶化。可以是症状或体征的迅速恶化，或需要紧急治疗，例如急性肺水肿。 急性心力衰竭可以引发多种心血管或非心血管疾病。急性心力衰竭与慢性心力衰竭是相对的，急性心力衰竭患者常常发展为慢性心力衰竭，慢性心力衰竭患者常常出现急性失代偿。血浆脑钠素水平升高特别适合于急性心力衰竭的诊断，当出现心力衰竭症状而未经治疗的患者测定血浆脑钠素，如果BNP<100pg/ml或NT-proBNP<400pg/ml可以排除心力衰竭；如果BNP>400pg/ml或NT-proBNP>2000pg/ml可以诊断心力衰竭，介于两者之间应当参考其他检查。 临床使用的舒张性心力衰竭难以诊断，2005年欧洲ESC指南对舒张性心力衰竭的诊断标准提出超声心动图在HFPEF诊断中具有重要作用，诊断HFPEF需要满足三个条件：1.具有慢性HF的体征和/或症状；2.左室收缩功能正常或轻度受损（LVEF≥45-50%）；3.具有舒张功能不全的证据（左室松弛不良或舒张受限）。前两条容易获得，但是临床检查中很难获得舒张功能不全的直接证据（左室充盈压升高或心脏组织多普勒证实）。因此，常常采用间接证据，例如血浆脑钠素水平升高加上左室肥厚或左房扩大、心房纤颤等。这样诊断出的舒张性心力衰竭中有一部分患者并非以舒张功能不全为主，甚至单纯是由于收缩功能不全所致。这就导致概念冲突。 因此，2008年欧洲ESC指南建议使用射血分数保存的心力衰竭(HF-PEF)代替2005年指南中的舒张性心力衰竭，但两者诊断标准完全相同，并指出“尽管诊断分为收缩性心力衰竭以及HFPEF（约占所以心力衰竭患者的一半），但是大多数患者同时具有收缩功能不全和舒张功能不全”。这进一步明确了心力衰竭与心功能不全是两个不同概念。收缩性心力衰竭一定存在收缩功能不全，临床判断标准为左室射血分数(LVEF)<40%，这些患者可能同时存在舒张功能不全。但是HFPEF不一定是舒张功能不全所致，也可以由于收缩功能不全所致。即舒张功能不全这一病生理名词不能延伸到舒张性心力衰竭这一临床名词，除非临床上获得了舒张功能不全的直接证据。 2009年美国ACC/AHA指南采用射血分数正常的心力衰竭(HF-NEF)代替舒张性心力衰竭，也是基于这些理由，其中HF-NEF等同于HF-PEF。收缩性心力衰竭常见于冠心病患者，而HF-PEF常见于高血压，特别是老年女性高血压患者。另外，糖尿病、肥胖、冠心病也是常见病因。患者常首先表现出左房扩大和房性心律失常，左室腔不大，可以有室间隔和左室游离壁肥厚，形成向心性肥厚。晚期患者也可发展为左室腔扩大而变为收缩性心力衰竭。 三、哪些因素提示心力衰竭预后不良？ 尽管交感神经系统和RAAS系统的激活在心力衰竭发生发展中至关重要，人群调查显示心力衰竭患者血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素、醛固酮水平显著高于正常人群，但是个体差异太大，不能依次判断个体患者预后。目前主要依据伴随疾病和心力衰竭严重程度判断预后。伴有一下情况时预后较差：1.伴随疾病：老年、冠心病、猝死复苏后、依从性差、肾功能不全、糖尿病、贫血、COPD、抑郁；2.体征：低血压、NYHA III-IV级、曾因心力衰竭住院、心动过速、肺部罗音、主动脉狭窄、体重指数过低、睡眠呼吸障碍；3.电生理：心动过速、有Q波、宽QRS、左室肥厚、复杂室性心律失常、心率变异小、房颤、T波改变；4.化验：BNP/NT-proBNP升高、低钠血症、肌钙蛋白升高、神经内分泌因子激活、肌酐/BUN升高、胆红素升高、贫血、尿酸升高；5.影像学检查：LVEF降低、左室容量增加、心排指数降低、左室灌注压升高、肺动脉高压、右室功能受损 四、慢性心力衰竭的治疗目的 进入二十一世纪以来，慢性心力衰竭治疗目的发生了根本改变，由原来采用强心利尿扩血管等缓解症状的单一治疗转化为兼顾改善长期预后的治疗，使用RAAS系统阻断剂和B受体阻滞剂有效地降低了死亡率和心力衰竭再住院率。 慢性心力衰竭治疗的首要目的是降低死亡率。以往心力衰竭的死亡率相当于恶性肿瘤，一般患者4年死亡率为50%，而严重患者1年死亡率就达到50%。规范使用ACE抑制剂可以使是死亡率平均下降24%，B受体阻滞剂使死亡率下降34%，螺内酯降低重度心力衰竭死亡率30%，起搏器心脏同步化治疗(CRT)降低死亡率36%，另外体内自动除颤器(ICD)也显著减少猝死，ARB的疗效与ACE抑制剂相似。这些治疗联合应用显著改善了长期预后。 在改善长期预后的治疗之前，应当先采用缓解症状和体征等降低病残率的治疗。强心、利尿、扩血管仍然是主要手段。由此改善生活质量、消除水肿和体液潴留、增加运动耐力、减少乏力和呼吸困难、降低住院率，终末期采用必要的姑息治疗。 慢性心力衰竭治疗的第三个目的是预防。主要是通过治疗原发病、消除诱因，以及药物治疗避免心肌损害的发生发展、减少甚至逆转心肌重构、避免症状和体液潴留复发，减少再住院。特别是诊断HF-PEF的患者，目前没有任何治疗被证实可以降低其死亡率。但是药物治疗可以起到有效的预防作用。例如，A期、B期的治疗可以有效预防发展为C期和D期。HOPE等多项大规模临床研究证实降压治疗可以降低心力衰竭的发生率；针对高血压伴左室肥厚、心房纤颤等情况采用ARB等药物治疗可以阻止病情发展。 五、ACE抑制剂 二十世纪八十年代初ACE抑制剂应用于临床，开始仅用于高血压的治疗。由于其血管扩张作用可以降低心脏前后负荷，人们开始尝试将其用于心力衰竭的治疗。1987年公布的在重度心力衰竭患者使用依那普利与安慰剂对照的CONSENSUS研究具有划时代意义，发现短短一年的ACE抑制剂治疗竟降低死亡率27%。这也是首次证实采用药物治疗可以降低心力衰竭总死亡率。其作用机制不仅是改善了血流动力学，1991年公布的V-HeFTⅡ研究比较ACE抑制剂与其他血管扩张剂（肼曲嗪+硝酸酯）治疗慢性心力衰竭，证实ACE抑制剂组总死亡率更低。此后大量临床研究均证实，不论缺血性还是非缺血性心力衰竭慢性收缩性心力衰竭，ACE抑制剂均可降低总死亡率，而且长期较短期治疗更有效，较大剂量比较小剂量更有效，并证实ACE抑制剂可以改善心室重构。 2001年欧洲ESC指南和美国ACC/AHA指南均将其定为慢性收缩性心力衰竭治疗的基石。ACE抑制剂引起的不良反应主要来自于两个方面：缓激肽蓄积带来的干咳和血管神经性水肿，以及RAAS系统阻断引起的低血压、高血钾和肾功能不全。尽管中国人使用ACE抑制剂后咳嗽发生率可以高达30%，但并不会因此带来严重后果，对于轻度咳嗽的患者可以继续使用，部分患者咳嗽可以逐渐好转。对于ACE抑制剂引起的难以忍受的严重咳嗽，应当换用ARB治疗。而血管神经性水肿，主要表现为颜面口唇等部位的水肿，由于可引起喉头水肿而致命，一旦发现应当立即停药并终生不再使用。慢性心力衰竭患者多为老年，常伴有肾功能减退，使用ACE抑制剂后较易出现高血钾和肾功能恶化，如果合用螺内酯和ARB则更易发生这些不良反应。 因此，较新的心力衰竭指南将用药前血钾和血肌酐水平上限定得更低。指出其禁忌症为：有血管神经性水肿病史、双侧肾动脉狭窄、血钾>5.0mmol/L、 血肌酐>220μmol/L(2.5mg/dL）以及严重主动脉狭窄。其适应症为：所有LVEF≤40%的心力衰竭，不论是否有症状；用药前以及用药后1-2周查肾功能和电解质，肾功能不全高危患者应连续数周每周复查；加量时间为2-4周，住院期可以更快；如果用药后血肌酐增加>50%或>265μmol/L(3mg/dL）或血钾>5.5mmol/L，应当减半量使用；如果用药后血肌酐>310μmol/L(3.5mg/dL）或血钾>6.0mmol/L，应当停药。 住院患者应当在出院前开始药物。预期疗效可以改善左室功能、改善症状、降低心力衰竭住院率和死亡率。2009年美国ACC/AHA指南强烈推荐对所有心衰住院治疗的患者以及家属（照顾心衰患者的人）给予书面的出院指导手册，尤其强调以下６个方面的介绍：饮食、出院后口服药物治疗（强调长期、坚持服用药物治疗的重要性，强调逐渐增加 ACEI/ARB 和 beta 阻滞剂到推荐剂量）、适当体力活动的程度、随访时间，每日测量体重，以及如果心衰症状加重该如何处理（证据级别:C）。 六、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 二十世纪九十年代ARB开始应用于高血压的治疗，进入二十一世纪才正式获准应用于心力衰竭的治疗。2001年各国心力衰竭指南仍谨慎地提出ARB治疗心衰有效，但未证实相当于或是胜于ACEI，可以用于不能耐受ACE抑制剂的患者。随后CHARM研究等的几项大型临床研究均证实ARB疗效等同于ACE抑制剂，但是未能超越ACE抑制剂。因此2005年欧洲ESC慢性心衰指南提出ARB和ACE抑制剂在治疗心力衰竭时疗效相似，在症状明显的患者可以联合使用以降低住院率（I级推荐，证据水平A），而联合使用后降低死亡率证据不够充分（证据水平B），仅做为IIa级推荐。尽管ARB极少发生缓激肽蓄积所致的干咳和血管神经性水肿，但是与ACE抑制剂一样，也可引起肾功能恶化、高钾血症以及症状性低血压，特别是已经联合使用ACE抑制剂+醛固酮受体拮抗剂的患者更易发生。因此，2008年欧洲ESC指南明确提出此类患者不再加用ARB。 而其适应症仍然为：不能耐受ACE抑制剂，或使用ACE抑制剂和β受体阻滞剂仍有症状的心力衰竭患者；用药前以及用药后1-4周查肾功能和电解质；剂量递增注意事项同ACE抑制剂。住院患者应当在出院前开始使用ARB。其预期疗效为可以改善左室功能和症状，降低心力衰竭住院率和心血管病死亡率。 七、β受体阻滞剂 1999年和2001年公布的CIBIS II、MERIT-HF和COPERNICUS研究分别证实了比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和卡维地洛可以降低慢性收缩性心力衰竭总死亡率34%-35%，被认为是里程碑式的研究。因此，2001年欧洲ESC和美国ACC/AHA指南将β受体阻滞剂列为慢性收缩性心力衰竭治疗的基石，同时强调大剂量优于小剂量，在患者能够耐受的前提下，逐渐递增至目标剂量。β受体阻滞剂可以用于所有缺血或非缺血性收缩性心力衰竭（LVEF≤40%），特别是NYHA分级II-IV级或心肌梗死后无症状心力衰竭证据更加充分。在使用β受体阻滞剂之前不一定先使用ACE抑制剂或ARB，但是患者的临床状况必须稳定，主要表现为没有显著的体液潴留并且不再需要静脉使用血管扩张剂和正性肌力药物。住院患者可在出院前小心地开始使用，但至少观察24h。剂量递增时间为2-4周。尽管使用初期（一般为2个月内）可能由于其负性肌力作用而导致心力衰竭症状加重，当长期使用可以改善左室功能和症状，显著降低心力衰竭住院率和死亡率。禁忌症：哮喘（但是COPD不是禁忌症）、II或III度房室传导阻滞、病窦综合症、严重窦性心动过缓（心率<50bpm）。2009年美国ACC/AHA指南提出：当容量负荷状态已调整到最佳状态，并成功撤用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物后，推荐开始应用 beta 阻滞剂。Beta 阻滞剂应从小剂量开始，仅限于病情稳定的患者。对于那些住院期间必须用正性肌力药物才能稳定病情的患者，需谨慎滴定 beta 阻滞剂用量。（证据级别:B）。 然而，并非所有β受体阻滞剂均能获得相同的疗效。在BEST研究中采用具有A阻断作用的非选择性B受体阻滞剂布新洛尔治疗慢性心力衰竭，其结果并不优于安慰剂。在COMET研究中，卡维地洛比酒石酸美托洛尔更好地降低死亡率。而且，在不同收缩压、心率和β受体阻滞剂剂量情况下,接受卡维地洛治疗的患者死亡率均显著低于接受美托洛尔治疗的患者；无论血浆NT-proBNP的浓度如何,卡维地洛治疗均比美托洛尔有优势；用卡维地洛治疗的患者发生糖尿病的比率较低,并且有较低的死亡率和住院率；卡维地洛与美托洛尔相比,能更好地保护肾功能；从美托洛尔转换到卡维地洛,相比从卡维地洛转换到美托洛尔,其SAE、死亡和住院率均较低。因此，在心力衰竭的治疗中仍然强调不同β受体阻滞剂存在疗效差别，应当选用经过大规模临床研究证实有效的药物，即比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和卡维地洛。较新的奈比洛尔在SENIORS研究中被证实有效，也被欧洲ESC指南推荐。 慢性心力衰竭的标准药物治疗包括ACE抑制剂和β受体阻断剂，但是先使用何种药物存在争议。β受体阻断剂治疗心力衰竭的三个里程碑研究CIBIS II、MERIT-HF和COPERNICUS研究均是在ACE抑制剂充分治疗基础上加用β受体阻断剂的。而且，与ACE抑制剂相比，β受体阻断剂更强调病情稳定后再开始用药。因此，住院患者常常先开始使用ACE抑制剂，待体液潴留基本消退并且不再需要静脉使用血管扩张剂和正性肌力药物后再开始加用β受体阻断剂。因此，2008年欧洲ESC指南仍然提示先使用ACE抑制剂，达到理想剂量后再开始使用β受体阻断剂。但是，依据2005年公布的CIBIS III研究结果，先使用β受体阻滞剂治疗同样有效。比索洛尔心功能不全研究（CIBIS）III共入选轻中度慢性心力衰竭（NYHA II或III级）且LVEF≤35%的1010例患者。随机分为比索洛尔组和依那普利组。受试者接受开放标签的β受体阻滞剂比索洛尔或ACE抑制剂依那普利单药治疗，比索洛尔的目标剂量是10mg，每天一次，依那普利的目标剂量是10mg，每天两次，治疗6个月，随后两药合用再治疗18个月。这项非劣性比较设计研究的结果证实两组总死亡率或入院率主要终点相同。该研究支持临床医生根据个人的判断来自由选择对慢性心力衰竭患者的治疗措施，这扩大了临床医生的治疗选择，使得临床医生能够根据患者的具体情况来更好地选择治疗方案。 心力衰竭的发生率具有鲜明的年龄特征，患病率随着年龄增加而显著增高。老年患者是否能耐受大剂量β受体阻滞剂？对此也有较多临床研究，老年患者使用β受体阻滞剂的安全性和疗效也在多项心力衰竭临床研究中得到证实，COLA II研究证实≥70岁患者有80%可以耐受卡维地洛治疗，SENIORS研究证实≥70岁患者可以安全有效地使用奈比洛尔，CIBIS III研究证实≥65岁的患者有72%（先使用ACE抑制剂）至86%（先使用比索洛尔）可以耐受≥5mg/d比索洛尔的治疗。八、醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂螺内酯的利尿作用很弱，慢性心力衰竭使用螺内酯主要是为了改善长期预后，也可以预防使用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂后出现低钾血症。慢性心力衰竭患者存在的RAAS系统激活也包括醛固酮水平升高，在RALAS研究中证实在ACE抑制剂治疗基础上加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗2年可以降低重度慢性心力衰竭患者总死亡率30%，减少心力衰竭恶化住院35%。在EPHESUS研究中证实在ACE抑制剂β受体阻断剂治疗基础加用另外一种醛固酮受体拮抗剂依普立酮则使急性心肌梗死后心力衰竭患者总死亡率降低15%。然而，对于轻度心力衰竭而没有发生急性心肌梗死的疗效尚不明确，特别是发生不良反应或有禁忌症时更应当慎重。 因此，欧洲ESC指南提出醛固酮受体拮抗剂的适应症为EF≤35%、NYHA III-IV级的心力衰竭患者，在已经使用合适剂量ACEI或ARB、β受体阻滞剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂，并且应当在出院前开始用药。而其禁忌症为血钾>5.0mmol/L、血肌酐>220μmol/L(2.5mg/dL）、已经使用保钾利尿剂或补钾、已经联合使用ACE抑制剂+ARB患者不宜加用醛固酮受体拮抗剂。指南没有明确NYHA I或II级患者是否应当使用该类药物，显然是因为其改善长期预后的获益没有被充分证实，但也并不反对其使用，特别是有体液潴留需要使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂时，为了预防低钾血症的出现，螺内酯是最佳选择，因为使用钾制剂预防利尿剂所致的低钾血症难以掌握剂量，易发生高钾血症。醛固酮受体拮抗剂的不良反应主要是高钾血症和肾功能恶化，严重时须停药。约10%男性患者在使用螺内酯后出现乳腺增生及不适可以换用依普立酮，或减少剂量和停药。在重度心力衰竭患者可以考虑减量使用，部分患者减量后症状缓解。轻度心力衰竭患者由于获益不明确，可以停药。 九、利尿剂 在慢性心力衰竭中没有利尿剂与安慰剂对照的大型临床研究来观察其对死亡率等长期预后的影响，但是由于可以改善肺淤血和体循环瘀血的症状和体征，推荐用于有充血症状或体征的患者。没有体液潴留临床表现的患者不需使用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂。利尿剂可以激活RAAS系统，应当与ACE抑制剂/ARB联合应用。严重心力衰竭或肾功能不全患者常需要襻利尿剂，襻利尿剂的利尿效果一般随着剂量增加而增强，但是噻嗪类利尿剂的利尿作用有剂量封顶现象，一般建议其使用剂量无需超过75-100mg/d。由于襻利尿剂与噻嗪类利尿剂的作用部位不同，联合使用可以增强利尿作用，特别是当出现利尿剂抵抗时可以联合使用襻利尿剂与噻嗪类利尿剂。连续静脉点滴襻利尿剂（例如呋塞米5-40mg/h）效果更好，可以避免间断给药时的水钠重吸收。血压偏低时加用小剂量多巴胺可以改善肾脏血流而增强利尿剂效果。 2009年美国ACC/AHA指南强调：对于并存有重度液体潴留的心衰患者应静脉使用袢利尿剂。在急诊中心或院外诊所就应开始给予利尿治疗，不能延迟，因为尽早干预可改善失代偿心衰患者的预后（证据级别:B）。如果患者已使用过袢利尿剂治疗，初始静脉用药剂量应至少等于或大于日常口服剂量。应持续评价患者尿量和充血性心衰的症状和体征，利尿剂用量应根据症状缓解情况和容量负荷情况逐渐滴定至合适剂量（证据级别:C）。应在每天的同一时间测定患者液体入量和尿量、生命体征、体重、以及卧位和立位时的机体灌注和充血的临床症状和体征来监测心衰治疗的有效性。在静脉应用利尿剂和动态滴定心衰药物期间，应每天监测电解质、尿素氮、肌酐水平（证据级别:C）。当临床评估有证据显示目前的利尿治疗不足以缓解充血症状，应通过以下措施强化利尿治疗：增加袢利尿剂剂量、增加第二种利尿剂（如美托拉腙、螺内酯或静脉用噻嗪类利尿剂）、持续静脉应用一种袢利尿剂（证据级别:C）。 十、地高辛 慢性心力衰竭使用地高辛仅有的一项大型临床研究为DIG研究，证实其对死亡率的影响与安慰剂相同。既没有达到降低死亡率的目的，也证明不会增加死亡率。而在减少心力衰竭住院率方面优于安慰剂。另外有两项地高辛停药试验表明轻易停药可增加住院率。因此，建议地高辛仅用于已经使用合适剂量ACEI或/和ARB、BB、醛固酮受体拮抗剂仍有心力衰竭症状的患者，无症状不需使用地高辛。使用地高辛症状缓解后不宜轻易停药。有研究证实地高辛血药浓度超过1.1ng/mL伴随较高死亡率，目前推荐剂量小于以往剂量，推荐血药浓度：0.6-1.2ng/mL，而且窦律无需负荷剂量，一般0.25mg/d; 老年肾功能不全0.125-0.0625mg/d。用于房颤目的为降低心室率时可以用较大剂量，其适应症为房颤静息心室率>80bpm, 或运动心室率>110-120bpm。地高辛中毒常表现为消化道症状，此症状与心力衰竭所致胃肠道瘀血症状相似。当患者出现不明原因的厌食、恶心、呕吐时，应当考虑地高辛中毒。此时检测地高辛浓度有助于诊断。可以试验性停药数日，如果是地高辛中毒，停药1-2日症状便可显著减轻。如果是心力衰竭所致胃肠道症状，停药只能加重症状。地高辛的禁忌症为II或III度房室传导阻滞（未安置起搏器）、病窦综合症以及预激综合症。 十一、硝酸酯 硝酸酯应用于临床已经有100多年历史，目前主要用于缓解心绞痛症状以及心力衰竭症状。而是否能降低冠心病和心力衰竭死亡率尚不确定，临床研究结果不一致。其原因与大剂量使用短效硝酸酯并频繁给药引起硝酸酯耐药，导致血管舒张作用减退，并激活RAAS系统和血管蛋白激酶C等作用影响对死亡率等长期疗效的判断。因此，小剂量使用长效硝酸酯并采用偏心给药方法（每天至少10小时低血药浓度）有望降低死亡率。例如，获得死亡率下降的A-HeFT研究使用硝酸酯剂量为60mg/d，明显小于以往160mg/d的剂量。 硝酸酯治疗心力衰竭可以获得两方面益处：第一，通过改善血流动力学、减小二尖瓣返流、改善运动耐力、增加左室射血分数(LVEF)（与肼曲嗪合用）而改善心力衰竭症状，提高生活质量。 第二，通过预防心肌重构、改善内皮功能而改善长期预后，降低死亡率（与肼曲嗪合用）。二尖瓣返流是反映慢性心力衰竭长期预后的一项重要替代终点，心脏同步化治疗获益的重要机制之一也是减少二尖瓣返流。硝酸酯可以显著减少二尖瓣返流并降低左室舒张末容量。早期仅仅将硝酸酯做为血管扩张剂来使用，1986年发表的V-HefT1研究证实硝酸酯加肼曲嗪治疗8周以及1年时的LVEF显著提高，死亡率显著下降，治疗2年死亡率降低34%，治疗3年死亡率降低36%。而同研究中哌唑嗪的死亡率与安慰剂无差别。提示硝酸酯治疗心力衰竭不仅仅是通过血管扩张作用。而1991年发表的V-HeFTⅡ研究证实ACE抑制剂在降低心力衰竭死亡率方面优于硝酸酯加肼曲嗪。此后ACE抑制剂降低心力衰竭死亡率的临床研究大量出现，反而忽略了对硝酸酯的研究。 因此，2001年欧美指南均提出：当期望使用血管扩张剂降低死亡率时，应当以ACE抑制剂代替硝酸酯；当期望改善症状时可以联合应用ACE抑制剂和硝酸酯。需要注意的，这些研究结果和建议均未否定硝酸酯可以降低死亡率。从作用机制看，ACE抑制剂通过抑制RAAS系统降低死亡率，而硝酸酯是一氧化氮(NO)的直接供体，肼曲嗪做为抗氧化剂可以减少NO失活，三者联合使用有望进一步降低死亡率。这一推论在2004年公布的A-HeFT研究中得到证实，在ACE抑制剂和BB治疗基础上加硝酸酯和肼曲嗪，随访18个月使存活率提高43%，心力衰竭住院率减少33%。但是该研究仅入选了美国黑人，其结果是否适用于其他人种尚待证实。该结果还表明硝酸酯疗效独立于神经内分泌抑制药物，ACE抑制剂在改善症状和降低死亡率方面均不能完全代替硝酸酯。A-HeFT研究患者中冠心病不足1/4，提示硝酸酯的疗效并非通过治疗冠心病获益，高血压等非缺血性心力衰竭均可获益；该研究也验证了NO系统在心力衰竭发病机制中的作用。2009年美国ACC/AHA指南进一步肯定了其疗效，提出在采用ACE抑制剂、B受体和利尿剂并优化治疗后仍然有症状的美国黑人心力衰竭患者，可以联合使用肼曲嗪/硝酸酯治疗。并将其推荐强度由IIa级上升为I级。 在急性心力衰竭治疗中硝酸酯仍然是最重要、最常用的血管扩张剂。在急性左心衰病人，特别是急性冠脉综合征病人，硝酸酯缓解肺淤血并且不影响每搏输出量或增加心肌耗氧量，患者可以很好地耐受静脉硝酸酯。低剂量时仅扩张静脉，但随着剂量的加大，可扩张动脉包括冠状动脉。剂量合适时，硝酸酯可以平衡扩张静脉和动脉，因此可以降低左室前负荷和后负荷，而不损害组织灌注。其对心排血量的影响决定于治疗前的前负荷和后负荷以及心脏对压力感受器诱导的交感神经张力增加的反应能力。在急性心力衰竭病人中进行的两项随机研究结果证实了静脉使用硝酸酯并与呋噻米合用的疗效，并显示逐步增加剂量直到血流动力学可以耐受的最高剂量加上小剂量呋噻米，优于单独使用大剂量利尿剂治疗(推荐强度Ⅰ级，证据水平B)。 在实际应用中， 硝酸酯疗效具有U型曲线。如果给予次于理想剂量血管扩张剂则预防急性心力衰竭复发的作用有限。然而，给予过高剂量也可能降低其疗效。硝酸酯的缺点之一是很快产生耐药性， 特别是大剂量静脉给药时，限制了其有效性在16-24小时内。这种耐药在体液潴留患者更明显，经过利尿剂等治疗，体液潴留减轻后常可回复对硝酸酯的敏感性，因此称为“假性耐药”。 一般来说，硝酸酯治疗心力衰竭的起始剂量和最高剂量均大于治疗冠心病时的剂量。适当剂量的硝酸酯可以达到最佳扩张血管的作用，以提高心脏指数(CI)并降低肺毛细血管楔压。不适当的扩张血管可使血压迅速下降，造成血流动力学不稳定。可以根据血压下降情况增加剂量，从实际经验看，应当使平均动脉压降低10mmHg。硝酸酯（GTN20μg/min递增剂量至200μg/min，或二硝酸异山梨醇1-10mg/h）静脉给药并调整剂量非常小心，严密血压监测，根据血压下降情况增加剂量。伴有主动脉瓣狭窄的病人给予硝酸酯更应当小心，尽管该治疗对其有帮助。如果收缩压降低至90-100mmHg以下，硝酸酯剂量应当减少，如果降得更低应当停药。 十二、心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT) 可以从多方面纠正心脏电机械不同步并逆转心室重构，临床研究证实不仅能有效地改善心衰患者的症状、运动耐量、生活质量，还能有效地降低患者的住院率和死亡率。因此，2005年欧洲ESC指南和美国ACC/AHA指南均将CRT治疗慢性心力衰竭列为Ⅰ类指征。目前已经有多个临床试验证实了CRT对于收缩性心衰的疗效。所有的临床试验都证明CRT能明显减轻心衰症状、增加活动耐量。平均NYHA心功能分级下降0.5～0.8点，6 min步行距离平均增加了20%，症状限制的心肺运动氧耗阈值量增加10%～25%。心衰生活量表表明患者生活质量均显著改善。早期的临床试验都是以症状以及患者心功能为主要终点，但当时已经明显有降低心衰住院率的倾向。在MUSTIC试验中，CRT比非无CRT患者的月住院率下降7倍。在MIRACLE试验中，CRT使患者住院天数下降了77%。2004年的一项荟萃分析显示患者以及心衰住院率下降约25%。在COMPANION试验，CRT使心衰的在住院率下降35%～40%。在CARE-HF试验，CRT使严重心衰再住院率下降52%，主要心血管事件住院率下降39%。 目前COMPANION和CARE-HF两项大型双盲临床试验已经证实CRT可降低心衰患者死亡率。2006年的一项荟萃分析显示全因死亡率下降约38%，与目前已报道的血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂的疗效相当。COMPANION试验入选1520例(计划2200例)NYHAⅢ或Ⅳ级扩张型心肌病合并室内传导延迟患者分别接受单独最优化药物治疗(OPT)、药物联合CRT、药物联合CRT/ICD。研究结果显示主要终点总死亡率和总住院率均明显下降，CRT治疗使12个月死亡率下降24%，联用ICD与CRT使死亡率进一步下降(12个月死亡率下降36%)。CARE-HF试验入选813例充血性心衰患者随机分入两组分别接受OPT或OPT联合CRT，结果显示CRT使全因死亡率下降30%，这种作用在随访12个月便表现出来，随着随访时间的延长，死亡率将进一步下降。CRT使缺血性以及非缺血性心脏病患者的心脏猝死危险性均下降。这些试验常用入选指标包括：药物最优化治疗的症状性心衰，NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，LVEF＜35%，QRS时限>120 ms或150 ms。有些试验中患者还有植入ICD的指征。 临床有20%～30%心衰合并左束支传导阻滞的患者对CRT无反应。另外，CRT(ICD)治疗费用较高，选择合适的适应症成为重要问题。 2009年美国ACC/AHA心力衰竭指南对起搏器（CRT心脏同步化治疗和ICD的应用）的使用也做了修改。以往指南对于ICD使用适应症描述较混乱，新版本对此进行了简化并与其他指南中相关内容相一致。 例如，2005年指南提出“ICD应用于心肌梗死40天以后、LVEF≤30%、有心力衰竭症状NYHA分级II或III级并已经开始长期优化药物治疗，并且预期能够保持较好心功能状态并存活至少1年的冠心病患者，可以通过减少猝死而降低总死亡率（证据水平A），而对于符合上述条件的非缺血性心肌病应用ICD的证据水平为B”。2009年改为“ICD可以应用于非缺血性扩张性心肌病或心肌梗死后至少40天的冠心病、LVEF≤35%、NYHA分级II或III级，并已经开始长期优化药物治疗，预期能够保持较好心功能状态并存活至少1年的心力衰竭患者（证据水平A）”。心脏同步化治疗(CRT)适用于LVEF≤35%、窦性心律、NYHA分级III级或IV级、采用优化药物治疗而有心脏不同步的表现：QRS间期≥0.12 ms（证据水平A）,并阐明了CRT是可以有或无ICD功能的。 适应证的扩展：(1)心衰合并房颤：大约40%的心衰患者合并房颤。目前的临床试验表明，CRT既不减少也不增加症状性房颤的发生率。新发房颤并未减少CRT对患者在症状、心功能以及全因死亡率的益处。通过β受体阻滞剂以及洋地黄类控制心室率以维持高双腔起搏率至关重要。最新临床试验表明，合并慢性房颤的心力衰竭患者仍能从CRT中获益，尤其在双腔起搏与右室单腔起搏时更为明显。然而很高的心室起搏比例仍是不够的，实践中应尽量使心室起搏率达到100%，甚至可以行房室结消融等措施以达到这个目标。后者使CRT完美而持续的工作，心室率恒定，从而带来附加益处。然而在CRT在房颤患者普遍应用之前，还需进行一些设计精密的随机临床试验。正在进行的AVERT-AF试验或许能回答这个问题。2009年美国ACC/AHA指南将其列为IIa级推荐：“患者LVEF≤35%，QRS间期≥120 ms，房颤心律，经长期最佳药物治疗NYHA心功能III级或非卧床IV级者，可考虑应用CRT或CRT-D治疗（证据级别B）”。 (2)NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级患者：目前大多数临床试验入选的都为NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的患者。只有MIRACLE-ICD Ⅱ试验和CONTAK-CD试验中包含了NYHA分级Ⅱ级的患者，超声心动图的研究显示，CRT可能对逆转左室重构起作用，特别是在心衰的早期阶段。因此，对于这类患者可考虑选用CRT。CRT在这部分患者的拓展有待于进一步的临床试验。REVERSE研究是第一个专门为此部分患者设计的随机研究，2008年ESC年会公布18个月随访结果：CRT组左心室收缩末期容积指数（LVESVI）(-27 比 -7 ml/m2，P<0.0001)和左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）(-28 比 -6 ml/m2，p<0.0001)方面持续改善；CRT组平均左心室射血分数提高7.6%，对照组提高2.4%，P<0.0001；心衰临床复合终点事件方面，CRT组15%出现恶化，对照组29%，P=0.007；CRT组住院率较对照组明显降低。提示在临床复合终点和左室重构方面均有明显改善。 (3)右室心尖部起搏导致心室不同步的患者：右室起搏的患者的心电表现类似于左束支传导阻滞。DAVID试验显示右室心尖起搏即使优化房室传导时间，仍与患者死亡以及住院率的复合终点的上升相关。MOST及HOBIPACE试验证实了这一点。结合临床试验结果，目前认为对于左室收缩功能异常又有植入起搏器指征的患者，可优先考虑双室起搏。(4)窄QRS波的心衰患者：目前以体表QRS宽度≥120 ms作为CRT指征，但目前研究认为QRS宽度与患者是否有心室失同步收缩无必然联系。对CRT治疗有无反应与QRS波宽度、LVEF、LVEDV、二尖瓣关闭不全的严重程度以及右室-左室非同步的指标差异无明显联系，仅左室非同步收缩与此相关。所以单纯以心电图QRS时限作为心室不同步判断标准并不全面。可同时行超声心动图检查，若QRS不宽而超声心动图证实有心室不同步也可作为CRT的指征。虽然目前临床报道不一，但最新的一项随机双盲RethinQ试验表明CRT并不能改善存在机械不同步的窄QRS心衰患者的最大氧耗量、6 min步行距离及左室容积/射血分数。所以此类适应证的拓展仍有待进一步研究。 总结：2008年欧洲ESC新指南同时覆盖慢性和急性心力衰竭，引导人们关注急性心力衰竭的诊断和治疗F；2009年美国ACC/AHA新指南增加心力衰竭住院期的诊断与治疗。新的指南详细介绍了脑钠素(BNP、NT-proBNP)在心力衰竭诊断中的作用，更有利于急性心力衰竭和舒张性心力衰竭的诊断。在概念或定义上建议使用射血分数保持或正常的心力衰竭代替舒张性心力衰竭，并针对急性心力衰竭分类含糊的问题提出新的分类方法，强调急性心力衰竭的诊断主要依据时间性而非病情严重程度。在慢性心力衰竭药物治疗和起搏器方面更加细化、更具体。新指南强调患者教育和自我管理，给出提高治疗依从性改善预后的不同方案。新指南提出的新概念、新问题有利于建立新的研究方向。然而，指南也有局限性。并非所有临床情况都有循证医学证据或专家共识，临床医生经常需要根据具体情况自己决定如何处理。例如：慢性心力衰竭治疗中：血浆脑钠素钠水平降低后是否应当缩减治疗药物？轻度心力衰竭症状患者是否需要使用醛固酮受体拮抗剂？四联药物（ACE抑制剂、ARB、醛固酮受体拮抗剂和β受体阻滞剂）是否优于三联药物？急性心力衰竭治疗中：最有效的血管扩张剂是什么？最有效的正性肌力药物是什么？无创正压通气(NIV)呼吸机治疗急性心力衰竭的作用如何？急性失代偿心力衰竭是否可以用β受体阻滞剂？等问题尚不明确。
