张楠

呋喹替尼治疗晚期非鳞癌患者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心3期临床研究局部晚期和/或转移性非小细胞肺癌在经过二线化疗失败后，急需一种有效的治疗药物；即使是EGFR基因突变阳性者，服用EGFR-TKI一段时间后，仍难以避免出现耐药及疾病进展，目前没有三线标准治疗。故指南推荐进入临床试验或最佳支持治疗。济南市中心医院肿瘤内科张楠目前抗肿瘤血管生成已成为最有前景的治疗新策略。VEGF是肿瘤血管生成的主要诱导因子之一，已在肺癌领域上取得一定进展；在联合治疗中， Nintedanib 和Ramucirumab 获得批准应用。呋喹替尼——和记黄埔医药研制，主要作用于VEGFR家族，激酶选择性高，初步疗效（2期临床试验数据）显示肿瘤客观缓解率46.67%，疾病控制率86.67%。参加该项临床试验患者试验用药及相关检查均免费。 济南市中心医院肿瘤科是该项目的研究中心之一，已经于2016年5月启动入组，有意向了解该项临床试验的患者可以来医院咨询。坐诊时间：周四下午，肿瘤科专家门诊。咨询电话：13370582850。

                ‍阿帕替尼片是由江苏恒瑞医药股份有限公司投资研制，拥有自主知识产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。III期临床研究结果表明阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（OS），次要疗效指标无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均优于安慰剂组，显示出确切生存获益。在安全性方面，阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致。济南市中心医院肿瘤内科张楠阿帕替尼治疗二线化疗失败晚期胃癌Ⅳ期临床研究是一项前瞻性、开放性、单臂的全国多中心大型临床研究，如果符合入组要求，可以接受阿帕替尼给药治疗：阿帕替尼，850 mg，每天一次，如果年老体弱患者可以减量为500mg，每天一次，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。连用28天作为1个疗程。口服方便，可明显减少治疗费用及住院时间。如有效，仅2个月后就可获得终生赠药。‍

                ----省城患者有望预约美国专家远洋会诊       6月6日至7日，美国西达-赛奈副总裁兼医学总监Spencer博士一行来我院进行访问交流。党委书记、院长马效恩，党委副书记郭农建，副院长苏国海进行了接待。院办、科外处、组织人事处、医务处、护理部、远程医疗部、新闻办等职能处室负责人以及肿瘤科、重症医学科、呼吸科、心内科、骨科、内分泌科、消化科、中心实验室等专业的负责人参加活动并进行了座谈。Spencer副总裁一行此次来华先后访问四家医院：北京阜外医院、上海瑞金医院、上海华山医院、济南市中心医院。济南市中心医院肿瘤内科张楠       Spencer副总裁一行来我院访问旨在与我院搭建远程合作医疗平台，并就今后如何推动双方在医师临床培训、技术合作、专家互访、人才培养等方面的项目进行洽谈。6日下午的座谈会上，马效恩院长致欢迎词，苏国海副院长介绍了医院的整体情况及重点专科和专业特色。Spencer副总裁介绍了美国西达-赛奈医疗中心概况以及该中心在先进的诊断性检查、新的癌症治疗方案研究、心脏移植手术、脑部手术和创新的临床试验等方面的特色和发展情况，并对我院在医院建设上注重加强国际交流，先后与二十几个国家的医疗机构保持合作交流的做法表示赞赏。双方就今后加强远程合作医疗、开展广泛的医学交流与合作等进行了深入交流。      7日上午，院长马效恩、党委副书记郭农建、副院长苏国海与Spencer副总裁一行在我院远程会诊中心见证开通了与美国西达-赛奈医疗中心的远程会诊，Spencer副总裁详细介绍了国际间远程会诊的流程，以及西达医院会诊专家的情况。这是继我院2015年11月与德国帕达博恩约瑟夫基金会兄弟医院开通远程诊断合作协议之后，又一次牵手世界顶级医疗机构。在学术交流环节，在综合病房楼二楼学术报告厅Spencer副总裁做了题为《精准医疗》的学术报告。   访问期间，Spencer副总裁一行参观了我院综合保健病房、CCU、ICU、肿瘤科病房、远程会诊中心、国际医疗保健中心、中医药文化馆等。双方均表示，此次访问会谈是一次良好的开端，希望今后两所医院之间能够展开更加全面、深入的合作。与美国西达-赛奈医疗中心Spencer副总裁座谈我院远程会诊中心开通与美国西达-赛奈医疗中心的远程会诊Spencer副总裁做了题为《精准医疗》的学术报告附：美国西达-赛奈医疗中心简介：西达-赛奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）坐落在美国加利福尼亚州，1902年建立，是一个非营利性导向的综合专业健康科学中心。该中心杰出的医疗服务享誉全球。从前沿的诊断方法、最新的癌症治疗手段，到心脏移植、脑外科手术和临床试验，西达-赛奈拥有领导世界医疗领域的临床和科研专家。安吉丽娜·茱莉、贝克汉姆等明星，都将全家医疗定点在该中心。

近年来，卵巢癌的发病率逐年上升，已成为造成美国女性癌症死亡的第五大癌症。目前标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术结合辅助化疗。肿瘤细胞减灭术包括盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除，化疗的利弊仍存在争议。近年来，卵巢癌的总体生存率提高了 5%～10%。但术后下肢淋巴水肿严重影响患者的生存质量。 目前临床上暂无早期下肢淋巴水肿的标准诊断方法。只有当患者诉典型临床症状时，医师才会通过体格检查和实验室检查来确诊下肢淋巴水肿。近期，为了研究卵巢癌患者术后下肢淋巴水肿的发生率和危险因素，韩国辅仁大学玛丽医院妇产科 Eun 教授等对就诊于玛丽医院的 413 例卵巢上皮癌患者进行分析，结果发表在 International Journal of Gynecological Cancer 杂志上。 淋巴水肿常因淋巴液回流受阻引起。组织液平衡被打破，造成皮下组织高蛋白含量淋巴液聚集。淋巴水肿主要分为原发性和继发性，急性和慢性。原发性淋巴水肿主要是由先天发育不良导致；继发性淋巴水肿通常是由感染、手术或放射所导致。急性淋巴水肿通常持续 18～25 个月；慢性淋巴水肿持续时间较长，可造成纤维化或瘢痕。 国际淋巴学会（ISL）将淋巴水肿分为四期。I 期淋巴管受到损害，患者处于肿胀并不明显的亚临床状态。II 期皮下组织液体聚集，抬高下肢肿胀可消失。III 期抬高下肢水肿不会消失，且按压后凹陷明显。IV 期凹陷消失伴随皮肤改变，出现棘皮症、脂肪沉积和纤维化等改变，也称橡皮肿。 不同的妇产科恶性肿瘤引起下肢淋巴水肿的患病率不同。文献中，外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌引起下肢淋巴水肿的患病率分别为 9%～70%、1.2%～47%、1.2%～17.7% 和 7%～40.8%。本研究中卵巢癌引起下肢淋巴水肿的患病率为 10.3%。大部分发生在术后一年内，诊断率为 65.45%。 危险因素 淋巴结切除部位。腹股沟淋巴结切除后下肢淋巴水肿的发病率明显增加。但腹主动脉旁淋巴结切除后，发病率并没有增加。与不切除腹腔淋巴结相比，切除腹腔淋巴结后下肢水肿的风险升高。但同只切除腹腔淋巴结相比，切除腹主动脉旁淋巴结不增加下肢水肿风险。 Achouri 医师等分析研究妇产科恶性肿瘤术后并发症时，认为术后闭式引流可减少下肢淋巴水肿的发展。而在本研究中，闭式引流并不影响下肢淋巴水肿的发生。 研究发现，II 期患者下肢水肿发生率高于 I 期患者。但同 I 期患者相比，III 期和 IV 期患者下肢水肿发生率无统计学差异。由于 I 期和 III 期患者数量多于 II 期和 IV 期患者，研究结果可能存在偏倚。本研究中，血清 CA 125、BMI、组织类型和肿瘤分级等不影响下肢淋巴水肿的发生。这同之前的研究结论相同。但此方面研究较少。 淋巴结切除的数量。本研究认为切除的淋巴结数量是造成下肢淋巴水肿的重要危险因素。但 Kim 医师等认为宫颈癌术后下肢淋巴水肿患者，切除淋巴数量并不是重要的危险因素。Achour 医师等也报道淋巴切除数量不是造成宫颈癌和卵巢癌术后下肢淋巴水肿的危险因素。 但也有研究认为宫体恶性肿瘤切除淋巴数量（＞10）与下肢淋巴水肿发生相关，其平均切除淋巴数量为 20.7 个。Fuller 医师等研究发现宫颈癌患者淋巴结切除数量超过 25 个会引起下肢淋巴水肿。 卵巢上皮癌和乳腺癌主要化疗方案是铂类联合紫杉烷（紫杉醇和多西他赛）。通常来讲，紫杉烷可增加间质腔隙细胞外液量，引起水肿。多西他赛可降低白蛋白溢出和组织间压力，作用最有效。本研究中，不同化疗药物下肢淋巴水肿的发生率有着显著差异。但此结论仍需更大样本研究证实。 结论 下肢淋巴水肿的发生率因研究者和病理类型的不同而不同。较大比例的卵巢癌患者术后发生下肢淋巴水肿，其发生率与切除的淋巴结数量相关。

胃癌是以其高发病率、高致死率为特点，是影响全世界，尤其是东亚人的寿命的一大恶性肿瘤，其近年间鲜有临床进展，大多研究都以阴性结果告终。免疫治疗已在肿瘤治疗领域中崭露头角，本文将在胃癌的免疫治疗领域中做一综述。济南市中心医院肿瘤内科张楠过继免疫细胞治疗，已有文献证明免疫细胞在肿瘤中的浸润数量与患者的更好的预后有着密切的关系。接受器官移植的患者，由于服用免疫抑制剂，导致机体内T细胞无法有效激活，大大地增加了肿瘤的发生几率，证明了细胞免疫在肿瘤免疫中的核心地位。尽管截至目前，FDA并未批准任何一项过继细胞治疗应用于胃癌，但随着肿瘤相关研究的深入及免疫细胞技术的进步，过继细胞治疗有望可以成为临床治疗胃癌的选择之一。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的培养技术已经非常成熟，在很多种类肿瘤中已有充分报道。有研究者以Survivin肽段激活的CTL来对细胞系及来自胃癌患者的原代细胞进行了杀伤，显示出了一定的应用前景。另有研究者以有丝分裂驱动蛋白（MCAK）的肽段来经抗原递呈细胞刺激CTL，所培养出的CTL以HLA-Ⅰ限制性的方式对MCAK有表达的胃癌及肠癌细胞进行了有效地杀伤。也有研究者分离患者的外周血单个核细胞进行CIK细胞的培养，在体外研究及裸鼠肿瘤模型中，都取得了确定的抑瘤作用。已有多项临床研究证实，CIK细胞输注与化疗联合治疗，可以有效的降低患者血清肿瘤标志物水平，改善患者生存质量及总生存期，显示出了很好的临床应用效果。树突状细胞，机体对抗肿瘤的最初始阶段就是以树突状细胞为主的抗原递呈细胞识别、内吞、加工及递呈肿瘤抗原给效应性T细胞，树突状细胞在肿瘤免疫中具有非常重要的作用。已有多项研究证实肿瘤中浸润的树突状细胞与患者的五年生存期呈显著相关。有Ⅰ期临床报道，研究者应用Her-2肽段负载的树突状细胞治疗胃癌患者，在9例患者中，有1例患者血清CEA及CA199水平出现下降，另有2例患者的肿瘤出现了50%以上的缩减，且并未见显著不良反应报道。另有Ⅰ期临床报道，研究者应用MAGE-3肽段负载树突状细胞治疗12例进展期消化道肿瘤患者，其中有3例患者的肿瘤出现了缩小，7例患者出现了血清学肿瘤标志物水平的下降，总体显示出了很好的临床应用前景。免疫节点单克隆抗体治疗，CTLA4及PD1是效应性T细胞无法发挥杀伤作用的免疫节点分子，针对上述二者的单克隆抗体在恶性黑色素瘤中已得到非常优异的临床效果，并已获得FDA的上市批准，其在胃癌中也有一些初步报道：Tremelimumab是完全人源化的CTLA4单克隆抗体，在一项Ⅱ期研究中，有18名患者入组，在体内可以观察到免疫反应的患者的中位生存期为17.1个月，而无反应者生存期仅为4.7个月，并且有一位患者在接受治疗32.7个月后，仍然存活，初步显示出了CTLA4单抗在胃癌中的潜力。而KEYNOTE-012研究则观察了Pembrolizumab这一PD1单克隆抗体治疗胃癌的初步效果，总有效率为30.8%，有41%的患者的肿瘤得以缩小，半年生存率为69%，获益人群比例得以进一步提升。胃癌是一大类异质性非常强的肿瘤，传统化学、靶向药物进展十分有限，而近期的免疫治疗相关进展已初见曙光，可以期待免疫治疗在胃癌中取得更加的治疗效果。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。我国的监测资料显示，肺癌发病率为 35.23/10 万，肺癌死亡率为 27.93/10  万。肺癌主要分小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。济南市中心医院肿瘤内科张楠作为 SCLC 诊疗领域最具权威的国际指南，NCCN 每年会发布 2 版有关 SCLC 临床实践指南，2016 年的第 1 版指南目前已经公布。指南主要更新要点1. 在初始评估中增加了戒烟咨询和干预。2. 更改了进行单侧骨髓穿刺或活检标准：外周血涂片见有核红细胞、中性粒细胞减少或血小板减少时，考虑到可能存在骨浸润，需进行骨髓穿刺或活检。3. 对于完全缓解或部分缓解的广泛期 SCLC，进行预防性脑照射（PCI）治疗的推荐等级由 1 级降到 2A  级；此外，增加胸部放疗作为广泛期 SCLC 的一种治疗选择。4. 在后续治疗中，移除替莫唑胺的推荐剂量；推荐苯达莫司汀作为后续治疗的一种选择（2B 类推荐）5. PCI 主要推荐剂量为 25 Gy 分割为 10 次，每日 1 次。短程放疗（20 Gy 分割为 5 次），在广泛期 SCLC  中是一种合适的选择。该版指南去除了 30 Gy 分割为 10～15 次和 24 Gy 分割为 8 次。此外还更新了其他与 SCLC 相关性不大的内容，在此不再一一列出。治疗策略1. T1-2N0M0 （指南中唯一适合做手术的分期）临床分期为 T1～2N0M0, 病理评估无纵膈淋巴结转移，进行肺叶切除术（推荐）淋巴结清扫或取样。术后病理仍为（N0）进行术后辅助化疗，如术后病理为（N+）同步化疗 + 纵膈放疗。2. T1-2N0M0 术后辅助化疗方案和剂量推荐方案为依托泊苷和顺铂 / 卡铂方案。化疗周期为 4-6。顺铂 60 mg/m2 d1 和依托泊苷 120 mg/m2 d1,2,3 顺铂 80 mg/m2 d1 和依托泊苷  100 mg/m2 d1,2,3 卡铂 AUC 5～6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3* 如术后发现淋巴结转移需进行放疗，放疗原则见下文相关内容。3. 其他分期（除 T1-2N0M0 手术外所有患者均适用）对于不能手术的 SCLC 患者，主要推荐进行放化疗。主要推荐的化疗方案为依托泊苷和顺铂 / 卡铂或伊立替康和顺铂 / 卡铂。化疗 4～6 周期。初始化疗推荐方案和剂量：（1）局限期（最多 4-6 个周期）：顺铂 60 mg/m2 d1 和依托泊苷 120 mg/m2 d1,2,3 顺铂 80 mg/m2 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3 卡铂 AUC 5～6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3化疗 + 放疗期间，推荐顺铂 / 依托泊苷（1 级）** 放疗最晚应用不超过化疗 30 天。同步放化疗疗时不推荐使用粒细胞生长因子。（2）广泛期（最多 4～6 个周期）：顺铂 75 mg/m2 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3 顺铂 80 mg/m2 d1 和依托泊苷 80  mg/m2 d1,2,3 顺铂 25 mg/m2 d1,2,3 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3 卡铂 AUC 5～6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3 顺铂 60 mg/m2 d1 和伊立替康 60 mg/m2 d1,8,15 顺铂 30 mg/m2 和伊立替康 65 mg/m2 d1,8 卡铂（AUC 5 d1）和伊立替康 50 mg/m2 d1,8,154. 复发后的二线治疗首选临床试验（1）复发＜2～3 个月，PS = 0～2紫杉醇、多西他赛、拓扑替康口服 / 静点、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀。（2）复发＞2～3 个月到 6 个月 拓扑替康口服 / 静点（1 级）、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、口服依托泊苷、替莫唑胺、环磷酰胺 / 阿霉素 / 长春新碱（CAV）、苯达莫司汀。（3）复发＞6 个月应用原方案5. 放射剂量原则对于局限期小细胞肺癌，放疗最佳剂量尚未统一建立。但三周 45 Gy（分割剂量为 1.5 Gy BID）优于五周 45 Gy（分割剂量为 1.8 Gy QD）。在 BID 超分割治疗情况下，当中应至少间隔 6 小时以保证正常组织的修复。如果每天放疗一次，应使用  60～70 Gy 的高剂量。广泛期小细胞肺癌胸部放疗可用于对化疗敏感的患者。研究表明胸部放疗耐受良好，可减少胸部症状的复发，能够延长患者 2 年生存率。总的来说，本次 NCCN 小细胞肺癌指南更新整体变动不大，值得关注的是在化疗药物中添加了苯达莫司汀，对胸部放疗和 PCI 原则进行了调整。

2015年6月25日，由我院肿瘤科举办的肺癌多学科协作治疗（Multi-Disciplinary Team MDT)讨论会在综合病房楼2楼会议室成功举行。此次会议旨在为我院胸部肿瘤相关临床、医技科室医师创建一个相互沟通交流的平台，共同了解最新、最权威的国际顶尖肺癌治疗资讯。本次MDT讨论会邀请了我省肺癌诊疗相关的各学科专家，就肺癌的MDT和规范化治疗展开了广泛的交流和热烈的讨论。济南市中心医院肿瘤内科张楠会议由肿瘤科主任孙玉萍教授主持，我院呼吸科邢春燕主任、胸外科朱良明主任、病理科刘惠萍、杨飞主任带领科室人员及肿瘤科全体成员参加了此次MDT病例研讨会，同时还邀请到了山东省肿瘤医院胸外科主任张百江教授、内科主任郭其森教授、放疗科主任于甬华教授、山大齐鲁医院呼吸科主任李玉教授作为本次会议的讨论嘉宾并带来“肺癌患者基因突变检测的思考”、“局部晚期NSCLC放化靶综合治疗探索”、“再谈EGFR突变阳性患者的全程管理”等精彩的讲座。肿瘤科副主任医师张楠与参会者分享了一例特罗凯二线治疗晚期肺腺癌的典型病例。与会者从局部晚期非小细胞肺癌新辅助化放疗争议和共识、手术时机的把握以及晚期非小细胞肺癌全程管理包括一线、二线化疗、靶向药物治疗的优化选择及其耐药后处理等多个视角进行了深层探讨，现场气氛十分活跃。通过本次MDT会议各专科医生尤其是中青年医生增加了对其他学科的了解与认识，既拓展了医疗思路、又开阔了专业视野；为规范肺癌的临床诊疗行为，加强我院科室间及省内医院间的沟通，保障医疗质量及医疗安全搭建了良好平台，有利于我院肺癌综合诊疗水平的进一步提高。

恶性肿瘤是一种消耗性疾病，营养是肿瘤治疗的重要组成部分，科学、合理的饮食可以改善患者的营养状况，防止营养不良及肿瘤恶液质的发生，增强患者的体质、改善生存质量，但在实际生活中，很多肿瘤患者却陷入了以下常见的饮食误区。 误区 1 多喝汤即可补充营养 在有些人的传统观念中，煲汤是一种「大补」。家属为患者煲汤，如乌鸡汤、牛尾汤、鱼汤、海参汤、猪蹄汤等，并嘱咐患者，「精华都溶解在汤里了，喝汤就行，汤渣可以扔掉」。 实际这是错误的。 汤里面的营养成分很少，鱼肉类食材，汤中含有非蛋白氮、嘌呤、肌酐、少量游离氨基酸、少量的钾、钠、钙、镁等离子，营养密度低，所以，煲汤不是人体营养成分的良好来源；大量喝汤，会影响其它食物的摄入，膳食单一，反而会导致营养不良。 如果吞咽困难、咀嚼困难、发热、卧床等肿瘤患者需要进食流食的话，可以将各种食材，如粮食类、蛋类、奶类、肉类、鱼类、豆制品、蔬菜类等，分别制备软烂，单独或混合用匀浆机（豆浆机）打碎，制成糊，熬成粥，这样既便于吞咽又有利于消化吸收。 误区 2 吃得越有营养，肿瘤会长得越快 一些营养不良的肿瘤患者以素食为主，并认为「得了肿瘤不能吃太营养的食物，否则会肿瘤会长的快」，甚至一些医生有时也会要求患者限制饮食。 事实上，肿瘤细胞生长速度跟患者吃多少营养并无关系。 肿瘤细胞直到人死亡前，都在抢夺正常细胞的养分，即使患者营养不良，癌细胞依然会增长，饥饿只会让患者身体消耗的更快，加速疾病恶化。 肉类、鱼类、蛋类、奶类、豆制品是优质蛋白的主要来源，是组织细胞修复的重要原料。根据美国癌症协会研究的结果：癌症患者膳食热量至少应比平时增加 20%；目前无证据显示人体增加营养，会使癌细胞成长更快，反而有许多患者因营养状况良好、无恶液质而长期存活。 营养状况好的患者在对治疗的耐受性和预后方面都明显要好于营养状况差、消瘦的患者。癌细胞可以「饿死」的说法是完全没有科学依据的。 误区 3 「发物」助长癌细胞，吃素比较好 所谓「发物」是中国古代民间的一种说法，指能引起旧疾复发或新疾加重的食物，如有记载豆芽、韭菜、苜蓿、鹅肉、鸡肉、狗肉、牛肉、海鲜等属于发物。许多患者虽想食用，却又担心引起肿瘤复发，敬而远之。 关于「发物」与肿瘤的关系其科学性还有待考证。 然而能否引起肿瘤的复发，还缺乏足够的证据，至少到目前为止未见明确因食用发物而导致肿瘤复发的病例，因此，这些信息是没有科学依据的。 误区 4 盲目依赖抗癌食品和保健品 许多肿瘤患者在治疗期间互相交流饮食经验，盲目跟从别人的做法，如盲目补充所谓的抗癌食品、抗癌保健品，价格昂贵。这些靠谱吗？ 某些营养素或植物化学物具有抗癌作用，也是在其所含的天然食物在发挥作用，补充营养素及某些植物化学物制剂作为抗癌食品和保健品，目前没有证据证明其抗癌作用。 其实，这种补法对疾病本身的稳定和康复不利，肿瘤是一个细胞增殖和凋亡的过程，忽视正常饮食，花高价吃所谓的抗癌食品是错误的。 误区 5 癌症患者忌食「辛辣」等食物 忌食「辛辣」等刺激性食物似乎成为对任何疾病患者的饮食要求。 但实际上这是缺少依据的：国内很多地方吃辣已经成为习惯，然而并没有在肿瘤的发病率、死亡率等方面高于其他地区；吃辣会刺激肿瘤生长加速更是没有任何根据。 辣只是人的味觉，和酸甜苦等并无特殊差别，很多患者只有吃辣食物才有食欲，而得了肿瘤之后，因为这样误解，则被要求完全忌口。 这样一来，肿瘤本身以及放化疗都会引起食欲减退，再改变吃辣饮食习惯，往往会让患者更加没有食欲，这样对患者的康复也就没有任何好处。口味偏重会增加患者的食欲，刺激消化液分泌，有助于进食量，过于清淡没有意义。 误区 6 只要能打营养针，不吃饭也没关系 当肿瘤患者食欲不振、食物摄入不足时，有的患者、家属、甚至于个别医生认为不吃饭静脉营养也能满足营养需要。这是错误的。 人体通过胃肠道进食是自然状态，食物进入肠道吸收，如果长时间不进食，肠黏膜就会萎缩，引起肠道菌群失调、肠道黏膜屏障作用被破坏，从而也易感染。 大量研究证实，对各种原因引起的进食障碍，可给予肠内营养支持疗法，建立起有效的营养支持治疗通道，只要肠道有功能，就使用它。

在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的脑转移瘤的多学科管理专场，克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的肿瘤学家Manmeet Singh Ahluwalia，MD作报告“Targeted Therapy in Brain Metastases: Ready for Prime Time?（脑转移瘤的靶向治疗的黄金时代是否来临 ）”。 Ahluwalia教授：脑转移瘤是临床上常见的问题。最常见的三种易发生脑转移的癌症是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。据估计，美国每年有20-30万的脑转移患者。在美国肺癌脑转移最常见，约50%的脑转移瘤患者有肺源性。许多脑转移患者有驱动基因突变，例如，10%的白人患者有表皮生长因子受体（EGFR）突变，而东亚人群高达35%。靶向药物改变了这些患者的治疗模式。 美国FDA批准了一些脑转移靶向疗法（包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、osimertinib）。第三代EGFR-TKI如osimertinib较第一代TKI能更好地透过血脑屏障。今年ASCO会议展示了osimertinib令人振奋的研究数据。同样，ALK基因突变在肺癌患者有5%的发生率。FDA批准的药物有克唑替尼和二代ALK抑制剂ceritinib和alectinib。初步研究发现ceritinib和alectinib的反应率约为40%-60%，优于只有5-10%有效率的最佳化疗方案（血脑屏障穿透能力不好）。 过去脑转移患者的治疗选择是手术切除或放疗（全脑照射、立体定向放射外科或其他）。近期有一些试验将放疗/局部放疗联合靶向药物进行研究。也有一些专门针对脑转移瘤的新药，比如ASCO会议展示的新型靶向紫杉醇衍生物ANG1005。ANG1005的初步研究结果显示，ANG1005使70%的患者获得临床获益，患者总生存期为35周。HER-2阳性脑转移瘤患者可使用该药物。 我的研究小组对比了ALK或EGFR突变脑转移瘤患者和野生型患者的治疗结果。我们发现。 EGFR 突变肺癌患者的总生存率已经提高，约为20个月，野生型是9-12个月。ALK阳性患者的OS提高更显著，总生存超过4年，过去ALK阳性患者的总生存预期是6-12月。 许多免疫疗法治疗脑转移瘤的疗效可与全身治疗相媲美。因此，相比化疗，我们要增加靶向和免疫治疗的应用。局部放疗和全脑放疗仍有用。专家们发现脑转移瘤多学科治疗能达到最好的效果。 总之，靶向治疗提高了部分携带可治疗驱动基因突变的肿瘤患者的生存率（非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤）。对于脑转移的患者，这些药物不仅可控制颅内肿瘤，也有助于全身治疗。特别是EGFR突变的脑转移瘤患者，一些靶向新靶点的药物显示出可喜成果。在过去的几年里，我们对脑转移的分子驱动基因、血-脑屏障和中枢神经系统药物渗透性的了解大幅增加。我们对生物综合治疗认识的提高以及创新药物开发可改进脑转移瘤治疗策略。未来靶向治疗会在脑转移瘤患者中扮演越来越重要的角色。 基于最近研究结果，我们已经确定了脑转移患者的新治疗模式。我们主张个体化治疗，根据脑转移的多少、引发脑转移瘤的癌症类型（肺癌、乳腺癌、黑色素瘤）、基因检测结果，多学科治疗团队（放射肿瘤学家、医疗肿瘤学家和神经外科医生等）为患者制定合适的治疗方案，根据靶向突变的基因检测结果选择靶向治疗药物。免疫疗法越来越多地被用于脑转移瘤治疗，有研究显示，PD-1/CTLA-4抗体药物治疗脑转移瘤的缓解率 与其他部位肿瘤的治疗效果相似。

晚期乳腺癌(ABC)患者在治疗方案的选择以及疗效方面是有其特殊性的，并且目前尚缺乏公认的标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为2-3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间；但是对于三阴性晚期乳腺癌患者，其总体预后尚未取得明显改善；另外，对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、CDK4/6抑制剂等[1-2]。2016年，在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的倡导下，国内乳腺癌病理和影像诊断、治疗方面的专家对国内外晚期乳腺癌治疗的研究数据进行分析、总结和讨论，经过反复讨论和多次修改，制订出《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016》。需要强调的是，本共识是供中国范围内应用的诊疗建议，而各个地区可能需要根据现代肿瘤学的基本原则进行必要的调整，即结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异予以多学科、个体化的综合治疗。‍‍济南市中心医院肿瘤内科张楠一、指南总则乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例[3]，在每年新发乳腺癌病例中3% -1O%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中30% - 40%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20%[4]。ABC是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。ABC患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。‍‍20世纪末提出的多学科综合治疗理念是肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，医师需要为每个患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制订更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措，我国最早的乳腺癌中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中得以不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥了重要作用。然而，对于ARC患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位（例如骨转移、脑转移）的综合治疗还亟待加强。本共识中的一部分建议针对不可手术的局部晚期乳腺癌( LABC)和转移性乳腺癌(MBC)或Ⅳ期乳腺癌均适用，而另一些建议则仅适用于MBC。‍‍1.‍‍ABC‍‍管理复杂，多学科参与非常重要(包括肿瘤科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科、心理肿瘤学家、社会工作者、护士和姑息治疗专家）。‍‍2.患者一旦被诊断为ABC，个性化提供适当的心理关怀、支持治疗和症状相关的干预作为常规。‍‍3.确诊为ABC后，同患者讨论未来的治疗及护理目标，与患者沟通ABC虽然通常很难治愈，但合理的治疗能够显著延长生存时间，部分患者可长期带瘤生存。谈话时应选择患者易于接受的语言，避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能提供文字信息。‍‍4.选择治疗决定时，应平衡生存期和生活质量，考虑患者意愿，尽可能鼓励患者与其亲属一同商讨治疗决定，遵循个体化原则，以满足患者的需求。  ‍‍‍‍5.应注意ABC治疗费用的问题。因此做出治疗决定时应综合考虑包括经济承受能力、生活质量、预期寿命、患者意愿等多方面因素。‍‍‍‍6.患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，同时反映治疗对患者生活质量产生的影响，应准确地收集这些信息并结合其他临床评估方法，鼓励患者记录症状。以往患者感受常与医生记录不一致，有可能医生未能完全描述患者的疾病体验，如仅简单记录精神恐惧、失落、厌食、恶心、呕吐等症状，患者参与记录症状显得更为重要。‍‍‍‍7.关注长期生存者的生活质量，如担心长期治疗的不良反应、恐惧肿瘤复发，化疗导致记忆力下降、睡眠不足，在家庭护理、基础治疗措施、工作需求、社会融入等方面的需求。‍‍‍‍‍‍‍‍二、肿瘤评估原则‍‍‍诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、血液学检查（如：血常规、肝肾功能、血电解质、肿瘤标志物）和影像学检查。若准备进行曲妥珠单抗治疗，还应加入心功能检查（如心脏彩超检查）等。影像学检查部位应包括胸（X线片，必要时行CT)、腹(超声，必要时行CT或MRI)、骨扫描等。当需要明确是否复发或判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT[5]。由于目前缺乏高级别的证据的支持，不推荐PET-CT作为常规检查。肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标尤其在缺少可测量病灶时意义更加重要。但肿瘤标志物的变化不能作为调整治疗的依据。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头颅CT或MRI。无症状的患者，不应常规接受头部影像学检查,包括HER2阳性和三阴性患者，这两类患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑有脑转移可能时，及时考虑接受头部影像学检查。如果临床上可行，推荐进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。确诊转移后建议进行至少一次乳腺癌生物学指标的再评估(如HR、HER2和Ki67)。‍‍‍ 肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，尤其在缺少可测量时意义更加重要。ABC治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应同时结合影像学检查来明确判断，以决定是否需要更改治疗方案；肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据。建议动态观察，1-2个月后再次复查。‍‍‍内分泌治疗( ET)的疗效评价间隔时间应该为2-3个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为2-3个周期；对于不同治疗的具体评价间隔还应综台考虑疾病进展速度、转移部位和范围、以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，例如疾病相对惰性、进展缓慢等，可以考虑适当延长评价间隔时间。如果怀疑疾病进展(PD)或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像检查的同时，应详细记录病史和体格检查的情况。‍‍‍‍三、ABC治疗基本原则‍‍1.治疗选择应考虑HR和HER2状态、既往治疗（疗效、毒性、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。‍‍‍2.当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有1次HR和（或）HER2阳性就应推荐相应的内分泌治疗和（或）抗HER2治疗[6]。‍‍3.对高龄患者也应该根据具体病情尽量给予合理、有效的治疗，对于年轻患者应避免过度治疗。‍‍4.对于初治Ⅳ期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论[7]，部分患者可以考虑姑息性手术。目前证据均来自回顾性研究，存在选择性偏倚，最终结果还有待前瞻性临床试验进一步证实。‍‍‍‍5.单个病灶的局部复发晚期乳腺癌应尽可能选择根治性治疗包括乳腺切除术、根治术联合辅助放疗或根治术联合局部加量照射。如果选择局部手术，应尽可能完全切除复发肿瘤。不适合手术切除的患者，全身治疗仍应作为主要治疗手段。在全身治疗的基础上，对于急需缓解症状或解除并发症的患者可采用局部治疗[8]。‍‍‍‍四、不可手术的局部晚期，非炎性乳腺癌‍‍‍约20%的乳腺癌在首诊时为LABC。LABC通常包括可手术的原发性乳腺癌（ⅡB，ⅢA期）和（或）累及皮肤‍‍或胸壁和（或）广泛淋巴结受累（ⅢB，Ⅲc期）。本共识仅针对不可手术、尚未扩散至远处的LABC。‍‍1.开始治疗前，应行穿刺活检，获得组织学及生物标志物表达情况（ER、PR、HER2和Ki67），以协助制定治疗方案。LABC存在高转移风险，开始全身治疗前建议完整评估分期，包括病史、体格检查、实验室检查、胸腹部影像、骨扫描。可选择行PET-CT(若可行)。‍‍‍‍2.全身治疗（非手术或放疗）应为初始治疗。若全身治疗、甚至放疗后，LABC仍为不可手术，不应行姑息性乳房切除，除非手术可改善总体生活质量。在大部分情况下推荐多学科综合治疗（全身治疗、手术、放疗）。化疗优先考虑含蒽环、紫杉类药物的方案。对于HER2阳性的局部脘期乳腺癌，推荐曲妥珠单抗与紫杉类药物同时使用，可提高病理完全缓解(pCR)率。与蒽环类药物同时使用并没有‍‍提高pCR率，发生心脏毒性的风险增高，推荐蒽环类药物与曲妥珠单抗序贯使用。对于Luminal型的乳腺癌，初始治疗选择化疗或内分泌治疗，取决于肿瘤特征（分级、HR表达水平及HER2状况、肿瘤进展的速度）及患者特征（月经状态、PS体力评分、并发症）及意愿等。‍‍‍‍3.不可手术的LABC经过全身治疗多数可转变为可手术乳腺癌，可行保乳手术的比例取决于肿瘤本身和患者特征，对于不能行保乳术和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式[9]。‍‍(未完待续）

2016年上半学年，山大医学院2015级共55名留学生到我院肿瘤科进行见习。济南市中心医院肿瘤内科张楠肿瘤学教研室为了做好此次留学生的见习工作，不仅在前期对留学生来我科的见习内容进行了统筹安排，而且还精心挑选了四位具有留学经历或者博士学位的中青年骨干医生作为带教老师，在介绍了肿瘤科总体情况后，又分组从肿瘤的化学药物治疗、放射治疗、微创治疗以及生物靶向治疗等方面进行了全英文的教学查房，师生现场互动气氛非常活跃，最后还带领留学生到我院放射治疗中心参观。这次留学生见习活动不仅给外籍留学生提供了一次良好的“理论联系实践”的学习机会，也给我科临床医生提供了一次良好的锻炼英语临床带教能力的机会，今后肿瘤科教学团队将一如既往地丰富完善教学内容，创新教学方式，持续提升教学质量和带教水平。

我国每年新发肺癌病人超过60万人，平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。肺癌的可怕在于它静悄悄地发展，一旦发现往往已经是中晚期，很长一段时间里晚期肺癌病人都活不过一年，肺癌医生常被戏说成“没有超过一年的朋友”。然而精准医疗的发展改变了这一困境。到上世纪90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期也只有10个月。但现在驱动基因阳性肺癌病人的中位生存期已经可以达到39个月，即3年多。通过精准医疗的发展，未来5-10年，让肺癌可以像高血压、糖尿病一样，成为可控的慢性疾病。济南市中心医院肿瘤内科张楠一、回顾晚期肺癌治疗史，引领精准医学时代的到来    从1995年52个RCT研究的9387患者荟萃分析结果显示含铂化疗优于最佳支持对症治疗，1996年-2003年非小细胞肺癌循证医学证据大发展，确立了非小细胞肺癌治疗含铂双药方案的主导地位以及第三代含铂双药方案之间的无差异性。含铂双药方案因此成为非小细胞肺癌标准一线治疗方案。1999年，多西他赛二线治疗地位的确立。2004年，培美曲塞二线治疗地位的确立。从而巩固了单药化疗在晚期非小细胞肺癌挽救性治疗的地位。JMDB研究亚组分析结果显示培美曲塞对非鳞非小细胞肺癌疗效优于鳞癌，这是肺癌化疗药物个体化治疗在细胞学水平的最好体现。抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）联合含铂双药治疗非鳞非小细胞肺癌，使晚期非小细胞肺癌一线治疗的中位生存期首次突破1年。针对抗肿瘤血管生成的靶向治疗给肺癌的治疗带来了新的契机，但是，由于没有分子靶标来指导治疗，临床医学家又一次陷入了进退两难困境。2003年全球首个小分子靶向药物吉非替尼（gefitinib）通过快通道被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗，标志肺癌治疗进入靶向治疗的时代，但仍然处于应用临床特征人群来指导肺癌分子靶向治疗的初级阶段。2005年第二个分子靶向药厄洛替尼（erlotinib）被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗。2009年IPASS研究结果显示EGFR激活突变与否将决定患者是否应该接受EGFR-TKI靶向治疗。这是基础研究和临床研究成功结合的典范，同时也宣告应用分子靶标来指导肺癌分子靶向治疗的真正意义上个体化靶向治疗时代的来临。2010年，EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物进入人们的视野，针对ALK基因的小分子抑制剂克唑替尼在Ⅰ期临床试验中显示出良好疗效，昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。处在当下基础和临床医学紧密结合和飞速发展的时代，我们有理由期待未来更多的具有独特临床特征的肺癌分子标志物和相关的分子抑制物应用于临床，比如腺癌相关的MET、ROS1、RET、BRAF、PI3K/mTOR ……，比如鳞癌相关的FGFR1、PTEN、DDR2……二、精准医学定义精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。    随着传统药物开发途径的不断枯竭，研究人员越来越多地开始尝试基于个人基因或环境的个体化疗法。目前，美国政府计划将之付诸于实践。1月20日，美国总统Barack Obama在国情咨文中正式宣布了精准医学计划（Precision Medicine Initiative）的项目。他表示，美国已经消除了脊髓灰质炎，亦已绘制出了人类基因组图谱，希望这项计划——在合适的时间给予患者合适的治疗——能继续引领医学进入全新的时代。三、精准医学时代的晚期肺癌诊疗策略根据《中国晚期肺癌诊治专家共识（2016年版）》，晚期NSCLC的治疗首先是要明确组织学分型，并且要有足够的组织标本进行分子靶点检测。鳞癌和腺癌的治疗策略不同，对于腺癌，临床主要有EFGR-TKI和ALK-TKI两种重要药物，根据分子分型选择具体的治疗方案；对于鳞癌，不常规进行EGFR基因突变与ALK融合基因检测，除非不吸烟、小活检标本和含有腺癌成分的患者，对于PS0-2分患者进行一线化疗。1、 晚期肺鳞癌治疗策略：晚期肺鳞癌的特征：一是驱动基因靶点少，无有效的靶向治疗药物。目前晚期肺鳞癌的治疗主要依靠传统的化疗和放疗，虽然做了很多分子生物学的研究，但是临床可用的驱动基因的靶点药物很少。二是二线治疗的标准分案目前只有一个，为多西紫杉醇，这一结论在很多研究中得到证实，中国的2016年版晚期肺癌诊治专家共识中明确指出，晚期鳞癌二线治疗可选择多西紫杉醇。ECOG 1594回顾性研究发现，晚期肺鳞癌一线治疗中的含铂治疗方案的治疗效果都差不多，中位OS和中位PFS没有差别。CECOG研究发现，吉西他滨+顺铂一线有效的患者，进行吉西他滨同药维持治疗，可以显著延长晚期鳞癌TTP，并且显著延长KPS>80患者的OS。晚期肺鳞癌的未来治疗有很多值得期待的地方。去年，晚期肺鳞癌二线治疗取得了较大进展。CheckMate 017研究发现，Nivolumab疗效优于标准的二线治疗方案多西紫杉醇。2、 晚期非鳞癌治疗策略：有研究显示，化疗和EGFR-TKI治疗对于EGFR突变阳性和阴性患者，其治疗效果存在很大差异。所以在治疗时，首先要明确患者基因突变的类型。 对于EGRT基因突变未知及野生型NSCLC患者，首选化疗；对于化疗方案的选择，JMDB研究发现，培美曲塞/顺铂对晚期非鳞癌NSCLC患者的疗效更优，OS和PFS都优于吉西他滨联合顺铂。国内的一些研究也显示，培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC耐受性优势显著，患者的耐受程度非常好。PARAMOONI研究发现，培美曲塞同药维持治疗显著延长晚期非鳞癌NSCLC患者PFS、OS。对于突变未知型或野生型，未来的治疗选择很多，另外还有一些新的治疗靶点。目前非鳞癌NSCLC正在进行很多新药的临床研究，效果要好于鳞癌。非鳞癌NSCLC的免疫治疗中，CheckMate 057研究发现，PD-L1高表达患者Nivo疗效优于多西紫杉醇。    针对EGFR基因突变非鳞癌NSCLC患者的整体治疗策略已经明确，有非常好的证据表明可以使用EGFR-TKI一线治疗。 PROFILE 1014研究显示，克唑替尼治疗ALK融合基因阳性患者的中位PFS为10.9个月，优于化疗的7.0个月。OPITIMAL研究显示，全程中接受化疗和EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性患者OS获益最大，优于单用化疗或单用EGFR-TKI治疗。LUX-LUNG 3 & 6 研究显示，EGFR基因突变阳性患者治疗时使用培美曲塞可以使患者有更大获益。PROFILE 1007生存分析显示，对于ALK阳性患者，培美曲塞是化疗优选。   对于EGRR-TKI耐药，目前正在进行很多新药的临床试验，值得骄傲的是我国生产的药物也取得很好的效果，结果值得期待。对于EGFR T790M突变患者，不同剂量AZD 9291都取得很好效果。阿雷替尼是ALK二代抑制剂，在耐药后的治疗中具有很好的疗效。晚期患者的治疗选择越来越多，而且对患者情况的改善也越来越好。针对不同类型的患者采取不同的治疗措施。除了以上所讲的内容外，抗血管生成也是晚期肺癌治疗的一个重要部分，抗血管生成的药物和化疗联合以后会得到很好的治疗效果。  对新药临床试验，不少人的刻板印象就是“小白鼠”。其实药物临床试验主要指药物的一、二和三期临床试验，过去的药物试验效率低、毒性高，现在精准治疗的药物则刚好反过来，有效性高、毒性非常低。而且它是根据基因改变来设计的药物，试验把握性比较大，病人获益更大。同时，参加临床试验的病人都是标准办法没法治的了，试验也是给他们一个生存的机会。在未来，对于鳞癌患者，基于分子靶点的治疗会发挥越来越大的作用；对于突变未知和野生型肺鳞癌患者，通过各种途径明确基因表达状态，并进行有针对性的治疗；对于EGFR基因突变阳性、ALK融合基因阳性的非鳞癌患者，未来有更多的靶向治疗药物进入临床，实现精准治疗。

10月29日上午，健康教育学校在综合病房楼二楼会议室又一次开讲了！此次讲座由肿瘤科张楠副主任医师主讲，并现场免费发放健康教育宣传册、讲座评价表等。济南市中心医院肿瘤内科张楠张楠副主任医师以《无痛身心——癌痛的规范化治疗》为题，图文并茂给大家介绍了无痛是人的基本权利，止痛是姑息治疗的首要任务。通过此次讲座教会患者及家属如何对疼痛进行分级，癌痛控制的标准，癌痛规范化治疗的药物选择以及药物剂量滴定的方法，消除患者用药的顾虑、了解便捷的门诊取药流程等。张主任同时告诫大家忍受疼痛没有任何益处，把这些症状告诉医生，积极地配合治疗，科学规范地口服使用阿片类控缓释制剂会很有效地缓解疼痛，重新迎接美好的生活！讲座结束后，大家与张主任进行了面对面互动，张主任耐心答疑解惑，受到一致大家好评。

抗肿瘤药物不同程度地缺乏选择性作用，其毒性反应无法完全避免。临床上要从治疗获益和可能毒性来权衡用药的得失，得心应手地处理抗肿瘤药物的毒性反应也相当于提高了疗效。济南市中心医院肿瘤内科张楠抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应。近期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。1. 局部反应抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物的局部渗漏引起组织反应或坏死以及栓塞性静脉炎。药液外渗可引起疼痛、肿胀及局部组织坏死或形成局部硬解、纤维化挛缩和溃疡。静脉炎可引起色素沉着。化疗药物外渗可采取一下措施处理：停止输液，抬高肢体；保留针头，回抽外渗药物；注入 5-10ml 生理盐水稀释渗出药物；根据不同药物局部使用解毒剂；局部外用类固醇；2%普鲁卡因局封；冷敷；局部用硫酸镁。常用化疗药物中，属强刺激性的药物有：ActD、ADM、MMC、VDS等，刺激明显的药物有：DTIC、VM26、Vp-16等。此外，ADM、DTIC、VM26、VDS、NVB、5-FU 易引起栓塞性静脉炎。静脉炎的处理防胜于治，药物应有一定稀释浓度，滴注时应调节好滴速，选择合适的静脉及深静脉置管。局部热敷有助于减轻症状和恢复。2. 全身反应（1）全身性过敏反应目前临床上紫杉醇是引起过敏反应的重要药物，具有 I 型过敏反应的特点。其他易引起过敏反应的还有 VM26、VP-16、DDP 等。常规使用预防性治疗，地塞米松或强的松、扑尔敏、雷尼替丁用药前 1-3 天开始。（2）发热发热伴 WBC 减少及感染为药物毒性的早期表现，也可是药物急性全身反应的一部分，与白细胞减少无关。引起发热的药物有 BLM、ADM、MTX（HD）、DTIC 等。博来霉素 BLM 最易引起高热，常伴寒颤，一般在用药后 2-4 小时出现，通常为自限性毒性，偶有报道死亡。淋巴瘤病人更为敏感，应用时应注意观察体温、血压，及时补液、退热和应用激素。（3）造血系统反应抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低，抑制程度与个体骨髓贮备能力有关。用药前有肝病、脾亢或曾行过放、化疗者更易引起明显抑制。不同药物对骨髓抑制的快慢、持续时间及各系抑制程度并不相同。亚硝腺类、环磷酰胺、阿霉素类、5-Fu、MTX、CBP、泰素类等对骨髓有重度抑制，最大抑制日在 7-42 天不等，恢复时间在 14-90 天不等。长春碱类、MMC 为重度抑制。DDP 为轻度抑制。过去骨髓抑制为剂量限制毒性，目前造血因子 G-CSF/GM-CSF 应用可解决此问题。血小板减少可输注血小板，也可应用促血小板生长因子 IL-11/TPO 用于临床。贫血可行成分输血，也可用 EPO。（4）胃肠道反应胃肠道反应常较骨髓抑制出现早。可出现食欲不振，出现于化疗后 1-2 天，一般无需特殊处理，孕酮类药物可有助于缓解。胃肠道反应还可出现恶心和呕吐，是抗肿瘤药物最常见的毒性反应。不同药物致吐性有很大不同，可分为五组。第 1 组发生频率小于 10%：如 BLM、VDS、NVB、MTX<50mg/m2；第 2 组发生频率 10%-30%：如泰素、健择、MMC、5-Fu<1g/m2、VP-16 等；第 3 组发生频率 30%-60%：如 CTX<750mg/m2、IFO 205-1000Mmg/m2、EPI<90mg/m2 等；第 4 组发生频率 60%-90%：如 DDP<50mg/m2、50mg/m2<1500mg/m2；第 5 组发生频率 >90%：如 CTX>1500mg/m2、DDP>50mg/m2。另有与化疗无关的恶心和呕吐，如阿片类止痛药、脑转移、消化道梗阻、感染、放疗等引起的呕吐。目前止吐药物主要有 5-HT3 受体拮抗剂（格兰西隆、帕洛司琼等）、胃复安、氯丙嗪、激素类（如地塞米松、甲强龙等）。对于先期性呕吐止吐药往往无效，可给予心理疏导或抗焦虑药。（5）粘膜反应粘膜溃烂和溃疡是化疗最严重和症状最明显的毒性之一。发生口炎后应加强口腔护理，调整进食，加强支持。对消化道溃疡和出血应对症治疗。（6）腹泻引起腹泻的化疗药以 5-Fu 类最多见，腹泻次数一日超过 5 次以上或有血性腹泻应停用化疗药。对于白细胞低下者，感染性腹泻可致严重后果。目前以 CPT-11 引起的腹泻最严重。（7）便秘引起便秘的药物主要为长春碱类如 VDS、NVB。对同时使用 5-HT3 受体拮抗剂或吗啡类止痛药物的患者，便秘更为严重，可用果导、番泻叶等治疗。（8）皮肤及附属器化疗药物可引起皮肤光敏感性增高，色素过度沉着，角化过度，皮疹，脱发。脱发主要引起精神负担。引起脱发药物主要有 CTX、ADM、VP-16、泰素类等，化疗完全停止后 6-8 周可逐渐长出。（9）心脏毒性以蒽环类和赫赛汀最受重视，其中以 ADM 最重要，可引起与剂量有关的心肌病。1/3 表现为低血压、心律不齐、心肌劳损、心室肥大，2% 可有心脏扩大、心源性休克。ADM 累积剂量一般应<550mg/m2，E-ADM 累积剂量一般应 <800mg/m2。高龄、原有心脏病、纵膈曾放疗或用过大剂量 CTX 均可使心肌对 ADM 耐受降低，此类患者累积剂量不宜 >450mg/m2。ADM 心毒性可通过 EKG、彩超及心功能来监测，必要时可心脏活检。控制累积量是预防心毒性的有效措施，保护心肌药有利于预防。（10）肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要易引起肺毒性的化疗药有 BLM、ADM、CTX、MTX、VDS 以及小分子靶向药物如易瑞沙、特罗凯等。其他还有 TAM、IFN、IL-2、TNF、G-CSF、输白细胞等。BLM 最易引起肺毒性，3%-12% 有 X 线或生理功能改变，1%-2% 可发致死性肺损害。BLM 总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关，一般累积剂量不宜超过 300mg。高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或纵膈放疗过均需慎用。用药中宜每 3 月作肺功能及 X 线检查。已产生的肺损害无肯定有效治疗，应立即停用，加用激素可能有效。（11）肝毒性抗肿瘤药物可引起肝细胞功能不全和化学性肝炎、静脉闭塞性疾病、慢性肝纤维化。可能的药物有 MTX（长期）、IFN（HD）、CTX、MMC、DTIC 等。化疗患者有肝功能不全者慎用或减量用化疗药，尤其有肝损害药物。一般短期内出现的转氨酶升高多属一过性，停药后可恢复。给护肝药多可继续治疗。较迟出现的肝功能损害应重视，最好停药。（12）肾损害大多引起肾脏功能障碍的细胞毒药物损害肾小管而非肾小球。常见药物有 IL-2、DDP、MMC、IFO、DTIC 等，其中 DDP 的肾毒性最为突出。应用 DDP 时，应监测肾功能、充分水化、减少每次用药量，不宜同时合并用氨基糖苷类抗生素。另外新研究的保护剂氯磷汀可减少其肾毒性。（13）出血性膀胱炎CTX、IFO 可引起无菌性化学性膀胱炎，用量大时应足量补液，并用保护剂美司钠预防，发生膀胱炎时应停药。（14）神经毒性化疗药可引起外周和中枢神经毒性。常见药物有长春碱类、草酸铂、泰素类、DDP、MTX、5-Fu、IFN（HD）等。大多数药物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢复。VCR 神经毒性较大，目前临床上常用其衍生物 VDS、NVB。DDP 可引起高频性耳聋和耳鸣。草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。大剂量 5-Fu 可引起小脑共济失调，鞘内注射 MTX 可引起化学性蛛网膜炎和脑病。远期毒性远期毒性包括生长迟缓、不育、肝纤维化、神经损害和第二原发肿瘤。性腺：尤其对儿童和青年病人要谨慎，需明确交代可能引起的不育、生长迟缓、致畸可能、早衰等远期反应。第二原发肿瘤：多为白血病和某些实体瘤。高峰见于 3-9 年。你知道哪种化疗药可以局部外敷？回复口令 0610，查看答案。

一、微小肺癌的概念和类型         肺部孤立性结节按其结节密度大致可分为：实性结节、混合性结节（部分实性结节）、磨玻璃结节GGN（非实性结节）。结节的影像学分类，一般把胸部CT观察到的≤4mm的肺内结节称为粟粒结节，暂可忽略无需处理；5～9mm是微结节 ，应观察结节是否具有血管征象；≥10mm的结节称为小结节，应审慎鉴别结节的良恶性。实性小结节浸润生长，实性小结节是发生“小病灶大转移”最主要的类型（临床上可见1公分大小的实性小结节发生脑转移、骨转移或多脏器转移）；肺部磨玻璃影（GGO）是伏壁式生长模式，预后相对较好。 根据国内外的研究，对于经胸部CT扫描发现的亚厘米病灶（≤10mm），经过3年随访，45%消失或缩小（结节越小良性比例越高），40%不变。15%的微小结节从不典型腺瘤样增生(AAH)发展到原位癌和侵润癌，对这部分结节要进行良恶性的鉴别诊断。 MSKCC 的 William D. Travis 教授在《Journal of Thoracic Oncology》上发布了新的肺腺癌分类标准。临床上要对浸润前癌：包括癌前病变（AAH）、原位癌和微浸润癌（0期）进行良好鉴别和把握。 二、鉴别的重要性：小结节≠ 早期肺癌 肺微小结节≠肺癌，小结节或GGO并不均是恶性。过早的下结论有可能造成过度治疗。在筛查出肺部结节后，需要对患者进行密切随访或干预性治疗。随访时间是个相对概念，临床指南推荐3个月、6个月等的随访，但是临床上情况很复杂。 三、不同类型：GGO-MGG0-SN 抓早、抓小、把握好肺原位腺癌（AIS）的影像诊断是关键；肺结节诊断要达到影像与病理的结合，宏观与微观的统一。影像学诊断应尽可能符合/靠拢病理组织学分类。由于临床上70%的非小细胞肺癌发现时已为晚期，其病理诊断都是通过活检或细胞学标本中获得，可是还有10%～30%的非小细胞肺癌，不能明确组织类型，此时借助影像学推断或评估出组织学类型就有相当大的临床价值及参考意义。 浸润性腺癌不断增大，可出现肿瘤微血管征及胸膜凹陷征，往往表现为直径＞10mm的分叶状结节，这种结节内的实变与生长速度的加快提示为恶性征象。若发现小结节中有新生血管，建议密切随访和及早手术。如果小结节沿着肺泡壁生长或位于胸膜表面，建议及早采取治疗措施。 在磨玻璃结节（GGN）随访期间，一旦出现病灶增大；有实性出现增密、结节有增强或有肿瘤微血管CT成像征这“三 增”时，应停止随访，建议作手术（VATS），以免延误早期肺癌的诊治。 对于肺部小结节特别是亚厘米小结节的鉴别诊断，定期随访是必须，以判断小结节是否在缓慢长大，有必要时采取干预性治疗（比如抗炎治疗）。肺小结节的定期随访要利用高分辨薄层CT三维重建，而不是用常规的CT扫描。 四、如何发现微小肺癌——LDCT 但是如何减少CT损伤？答案是低剂量螺旋CT（LDCT）。国际早期肺癌行动项目（I—ELCAP）是目前规模最大的LDCT年度筛查肺癌的研究，研究表明LDCT可以提高肺癌的早诊率，并且可降低80%的死亡率。目前在我国有条件的地区，都应取消胸片作为肺癌筛查的检查手段，而将低剂量CT筛查作为发现早期肺癌的可靠手段；因为早期肺癌一般都是10mm以下的磨玻璃病灶（原位腺癌AIS），这是胸片及PET都是无法发现的。而且40岁以上不吸烟的女性特别是进入绝经期后，其小肺癌的发生率有可能已超过乳腺癌。LDCT筛查发现的早期肺癌患者中女性非吸烟者多，故40岁以上女性和非吸烟者都应该纳入到肺癌LDCT筛查人群。 小结：肺癌筛查是发现小结节的最主要的手段，然后鉴别诊断小结节的类型是实性小结节、混合型结节还是GGO，并进行密切随访（随访3年以上），判断其是否是早期肺癌。不同结节类型的处理方式是不一样的，若是实性小结节，则主张更加积极的治疗。目前我们的医疗体系强调关口前移、诊断前移、治疗前移和精准医学，在肺癌领域实现这一目标，莫过于尽可能筛选出早期肺癌并彻底治愈。

癌症患者经常会听到伽马刀、射波刀、质子刀等各种最新治疗技术，网上各种“刀”的百度推广信息让患者云里雾里不知所措。各家医院都说自己的“刀”优势，不提自己的“刀”的劣势，患者经常被动和盲目的接受不适合的治疗，甚至过度治疗。笔者曾经见到一位原本状况不错肺癌患者，因为受到网上关于“质子治疗”的宣传，不了解质子治疗的副作用，去日本接受了质子治疗，结果发生严重食道炎并发症，病情迅速恶化。为此，整理了目前世界上最新的各种放射治疗“刀”的对比，供广大患者参考。济南市中心医院肿瘤内科张楠 现代放射治疗是通过利用一种或多种电离辐射和计算机系统的应用，对恶性肿瘤进行的治疗，精确杀伤局部肿瘤细胞，再通过联合化疗或药物靶向治疗提高局控率和降低远处转移率，从而提高长期生存率。随着医学技术的发展，放疗技术进入了精确治疗时代，任何部位都可采用放疗，特别是那些手术暴露困难或重要功能区或肿瘤侵入无法切除的肿瘤，如脑瘤、脊柱肿瘤、肺癌等。目前大约70%以上的肿瘤患者需要行放射治疗。WHO公布45%的恶性肿瘤可以治愈，其中外科治疗占22%，放射治疗占18%，化学治疗占5%。 现代放射治疗技术包括托姆刀、射波刀、伽马刀、质子刀、重离子，还有2014年最新上市的EDGE（尚无中文名）无创手术系统。患者很难从原理上明白以上放疗技术之间的不同，故笔者仅从治疗强度、治疗精度、治疗范围、定位系统、患者舒适度、副作用等几个方面进行详细对比，便于患者和医生了解不同放疗技术的差别。 托姆刀 托姆刀是世界上唯一采用螺旋CT扫描方式治疗癌症的放射治疗设备，即断层放疗，而其他五种放疗技术均采用的是最新立体定向放疗技术。TOMO一次治疗的肿瘤范围可以像螺旋CT 扫描那样长达4000px，可治疗的横断面（直径）最大可到1500px。在这样1500px（直径）×4000px（长）的范围内都可以实现最精确的调强治疗,而传统加速器通常一次只能治疗1000px以内的区域，因此，TOMO除了能完成全身各部位的精度放疗外，是目前唯一可以一次完成全中枢照射，全骨髓照射和多个靶区的同时治疗的放疗设备。托姆刀在鼻咽癌、复发性鼻咽癌、肺癌、胸膜间皮瘤、食道癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、全身多发性转移瘤和全脊髓照射等放射治疗上拥有优势。 立体定向放射治疗是1951年瑞典著名的神经外科专家Lars Leksell教授首先提出的，立体定向放疗的特点：(1)精确的立体定位手段；(2)多路径照射方式，大大超过常规放疗的焦皮比(单位体积内病变组织与健康组织所受剂量之比)；(3)从临床放射剂量学的角度看，立体定向放射治疗对肿瘤组织有准确的剂量照射，给予肿瘤组织较大的杀伤，同时又明显降低对周围正常组织的照射；并通过计算机治疗计划系统，可对肿瘤组织实施一次性大剂量致死照射，像手术一样“切除”肿瘤，故称之为“放射线刀”，包括伽马刀、射波刀、EDGE、质子重离子。伽马刀 伽马刀是瑞典Elekta公司于1968年发明，是一个布满直准器的半球形头盔，头盔内能射出201条钴60高剂量的离子射线---伽玛射线，故称伽马刀。伽马刀固然带来了一次革命，但由于其适应症狭窄等原因，逐渐被x-ray射波刀取代。 射波刀 射波刀是由斯坦福大学医疗中心脑外科及放射肿瘤学教授的John R. Adler研发，2001年，射波刀获FDA准许治疗身体任何部位的肿瘤。传统的放射外科手术系统只能治疗头部及颈部肿瘤，射波刀与传统的系统不同，获准许治疗颅内及颅外肿瘤患者。射波刀在美国超过50%的案例是应用在颅外肿瘤治疗，包括脊柱、肺脏、前列腺、肝脏及胰腺等部位的肿瘤。射波刀比伽马刀的靶区更大，对不规则形状的病灶，有更大的灵活性；易于实现分块和动态照射，治疗精确度和治疗效果更为理想。2012年，Accuray公司研发出全新的第六代射波刀，Cyberknife M6，即2014年批准上市的EDGE。 2014年美国FDA批准上市的EDGE是放疗的最尖端科技代表，在最大资料剂量率、治疗精度、治疗范围、治疗时间、治疗副作用等方面全面领先于其他五种放疗设备。EDGE放射手术肿瘤治疗系统由美国Varian公司研发，于2013年1月23日获得美国FDA批准。EDGE是迄今为止最有效的无创肿瘤清除技术，利用特有的FDA于2014年7月21日批准的Calypso® GPS for the Body®系统和表面光束监测系统以高达10毫秒的高频率实时动态监测并锁定治疗过程中肿瘤“逃逸”，结合新一代IGRT等影像引导技术，利用独有高达2400MU/min的高强度HD-MLC准直器以亚毫米级的精度几乎不留残余地清除肿瘤组织。 EDGE肿瘤无创手术清除系统与常规手术和其他放疗设备对比，拥有以下优势：1.无创：无需任何切口，患者无需接受手术的巨大创伤；2.放疗最大剂量率高：2400MU/min，是其他五种设备的2-6倍；3.高精准治疗：0.1毫米级精度消除肿瘤细胞，是迄今为止最精确的放疗设备，对周围重要器官组织几乎无损伤；4.治疗时间短：无需麻醉，无需住院；每次10分钟左右治疗时间，是其他五种设备的1/2至1/9，不影响患者生活质量；5.治疗次数少：1-5次，每天一次，是其他五种设备的1/2至1/8，无需住院治疗；6.高效：可同时清除多达5个肿瘤，切除肿瘤可达5-175px，几乎适合所有实体肿瘤患者进行病灶清除;7.彻底：以每10毫秒频率追踪锁定逃逸肿瘤并清除，彻底消除肿瘤细胞；8.几乎没有副反应：患者没有常规手术、放疗对正常组织和免疫系统的副作用。EDGE—最尖端放疗科技代表 世界第一台无创肿瘤清除系统EDGE位于美国亨利福特医院肿瘤中心，目前国内尚没有设备运行。但亨利福特医院在北京设有中国联络处，负责协助中国患者赴美国接受这一代表最尖端肿瘤治疗科技的治疗方法。据了解，中国患者目前接受EDGE治疗还可以得到亨利福特医院的资助，平均每个患者全部赴美治疗花费在35万人民币。  重离子质子 重离子质子治疗是将碳离子或质子加速到光速的70%左右，利用形成的高能粒子束对病灶进行精确照射的一种放射治疗。重离子质子束的物理学特性是可以在体内形成一个尖锐的能量峰(布拉格峰)，放疗医生可以将粒子束的能量峰集中在肿瘤病灶，达到对肿瘤的杀伤而不损伤肿瘤周边的器官和组织。但质子重离子对于正常组织和免疫系统的损伤大于其他放疗系统，因质子损伤大，治疗小于25px的肿瘤带来的质子损伤远大于治疗带来的益处。目前上海已经建成国内第一台质子重离子治疗设备，并投入使用，平均每个患者治疗费用是30万人民币；美国、日本治疗费用高达百万。 由于国内医院拥有的最新放疗设备不同，同样的疾病在不同的医院获得的放疗方法是不一样的。患者可以根据下表”详细了解不同放疗设备的优劣势，多方咨询放疗专家，以便获得最适合自己的治疗方法。 

当前肝癌的介入治疗已经取得了良好的治疗效果，但同时仍存在一些瓶颈和不足。 一方面，文献所报道的数据显示，单纯行经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗后约26%的血管不能达到完全栓塞，从而易导致复发转移，影响患者远期疗效。 另一方面，TACE术后微环境发生变化导致新生血管增生，同时TACE术后VEGF水平升高促进血管生成，都将导致患者复发转移率提高，影响患者远期生存获益。 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及靶向药物研发进展 肝细胞癌（HCC）中许多促血管生成因子过度分泌，其中血管内皮细胞生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）是血管生成的重要通路。其中，VEGF 与VEGFR2的胞外域特异性结合，激活多条下游信号通路，参与内皮细胞芽生、迁移、血管通透性和肿瘤细胞存活，VEFGR2 在血管发生和生成中起首要作用。当前，抗VEGF 和VEFGR 的主要药物包括VEGFR 抗体（贝伐珠单抗）、VEGFR 抗体（ramucirumab）、可溶性VEGFR（aflibercept）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，包括阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及瑞戈菲尼）。已有大型研究奠定了索拉菲尼肝癌适应证，同时开展对索拉菲尼联合TACE的探索研究。但其他靶向药物研究并未获得足够的阳性结果。随着我国学者的不断努力和探索，新的靶向治疗药物也在开展研发，希望能为肝癌靶向治疗提供更多治疗选择。 中国自主研发新药阿帕替尼用于肝癌诊疗的研究探索 阿帕替尼具有高效的抗血管生成作用，能够对VEGFR2激酶活性产生高度、选择性抑制。 临床前研究显示口服给予大鼠阿帕替尼后在肝脏、小肠、肺部分布较高，有效剂量下动物耐受性较好。Ⅰ期临床研究显示阿帕替尼对肝、胃、肺、结直肠、食管等多种实体瘤均带来治疗获益。我国学者随后开展的Ⅱ期临床研究，纳入了121 例肝癌患者，分别接受阿帕替尼850 mg和750 mg治疗，中位至疾病进展时间（mTTP）在两组分别为4.2个月和3.3个月，总生存期（OS）分别为9.7个月和9.8个月，均显著优于既往研究中索拉非尼的治疗疗效。研究入选2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）重点壁报，获得国际认可。当前Ⅲ期临床研究也正在开展。浙江省肿瘤医院单中心研究对TACE联合阿帕替尼治疗HCC患者的疗效进行总结。初步结果显示，阿帕替尼联合TACE治疗安全性较高，主要不良反应为手足综合征，与一般靶向药物具有相同的不良反应谱。 综上，肝癌治疗领域应借助各项研究进展，将靶向治疗更好的用于临床实践，同时这一策略也值得进一步研究与探索。

‍‍五、不可手术的局部晚期，炎性乳腺癌‍‍济南市中心医院肿瘤内科张楠‍‍1.总体治疗原则与非炎症性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗。‍‍‍‍2.绝大部分情况下建议行乳腺切除术联合腋窝淋巴结清扫。‍‍‍‍ 3.不推荐行即刻乳房重建术。‍‍‍‍4.即使在全身治疗获得pCR的情况下，应行局部-区域放疗（胸壁和淋巴结）。‍‍‍‍六、ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗‍‍‍‍ ‍‍ l.重要的ABC定义：内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。(1)原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2)继发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现夏发转移，或一线内分泌治疗≥6个月出现进展[10]。‍‍2.治疗原则：对于HR阳性、HER2阴性的MBC，病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。但对于内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，需要快速减轻肿瘤负荷的患者应该先给予化疗等更有效的治疗[11]。‍‍‍‍对于既往内分泌治疗有效的患者( TTP>6个月)，无论患者是否绝经，后续内分泌治疗仍然有可能控制肿瘤，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药，应该换用细胞毒药物治疗。在内分泌治疗期间，应每2-3个月评估一次疗效，未进展患者应继续维持治疗。如肿瘤出现进展，应根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。‍‍‍‍对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予内分泌维持治疗。这种治疗策略虽然尚未在随机临床试验进行评价，但在临床实践中被广泛应用。   ‍‍ ‍‍在晚期一线治疗中，FACT研究比较了氟维司群联合阿那曲唑与阿那曲唑单药治疗的疗效[12]。结果显示联合组的疾病进展时间(TTP)并不优于单药组；S0226研究采用同样的方案，但入组人群中包含了更多既往未用过他莫昔芬治疗的患者，结果显示联合组无进展生存期(PFS)优于单药组[13]。在二线治疗中，一项Ⅲ期对照研究显示氟维司群联合阿那曲唑或依西美坦的疗效与单药氟维司群相似。目前证据尚不支持氟维司群联合内分泌治疗。    ‍‍‍‍目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。   ‍‍ ‍‍由于HR检测存在假阴性，专家组认为对具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间(RFS)较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER/PR阴性MBC人群仍有可能从内分泌治疗中获益；美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也特别指出，对于这部分患者也可给予内分泌治疗。‍‍长期内分泌治疗后耐药发生率较高，临床前研究发现耐药机制可能与哺乳动物西罗莫司靶蛋白(m-TOR)信号传导通路的激活有关。已有临床研究证实依维莫司联合内分泌治疗使用较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的PFS[14]．   ‍‍‍‍CDK4/6抑制剂palbociclib联合来曲唑对比单药来曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌Ⅱ期临床试验[15]，结果PFS从10个月延长至20个月。提示palbociclib联合来曲唑可作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗，全球及含中国人群的Ⅲ期临床试验正在进行中。palbociclib联合氟维司群作为内分泌耐药后的Ⅲ期临床试验结果对比单药效果好，PFS延长约5个月，同时生活质量获得改善[16]。基于该结果，palbociclib联合氟维司群可作为二线内分泌治疗。 ‍‍ ‍‍3．内分泌治疗药物的选择：绝经前乳腺癌患者复发转移后，首选卵巢抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）或手术去势联合内分泌药物治疗，如果辅助治疗中未使用他莫昔芬或者已中断他莫昔芬治疗超过12个月，可选择他莫昔芬联合卵巢抑制或去势。如果辅助治疗接受过他莫昔芬治疗的患者，可选择卵巢抑制或去势联合芳香化酶抑制剂( AI)。国内一项Ⅱ期研究证实，依西美坦联合戈舍瑞林用于二线‍‍‍‍治疗绝经前局部进展或晚期乳腺癌，PFS达13个月，客观缓解率38. 6%，除了对骨或软组织转移有效，对肺转移等内脏转移患者，联合内分泌治疗也可获得较高的缓解率[17]。另有一些国内外临床研究结果也显示，阿那曲唑或来曲唑联合卵巢抑制对晚期乳腺癌有较好疗效。‍‍‍‍绝经后患者一线内分泌治疗首选AI，对于经济条件受限的地区和人群，他莫昔芬或托瑞米芬也可以作为一线治疗药物。晚期乳腺癌患者在选择内分泌治疗药物时，应考虑患者在辅助治疗阶段使用的内分泌药物种类和时间。目前对一线内分泌治疗失败后的MBC，可以选择的药物包括：他莫昔芬、托瑞米芬、不同机制的AI、氟维司群、孕激素类药物等。化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用AI时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例比年长的患者高。‍‍‍‍乳腺癌内分泌治疗耐药后的靶向治疗选择。临床前研究认为内分泌耐药机制可能与m-TOR信号传导通路激活有关。Ⅲ期随机对照临床研究BOLER0-2证实：对非甾体类AI治疗失败后的HR阳性/HER2阴性绝经后ABC患者[18]，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比．显著延长PFS，分别为11个月和4.1个月，联合组不良反应发生率较高，应根据病情，权衡治疗可能取得的疗效和药物的不良反应、药物的可获得性及患者的意愿决定治疗的选择。目前，依维莫司尚未在中国获批此适应证。‍‍‍‍‍‍（未完待续）‍‍

HS-10296是针对EGFR T790M突变的抑制剂，属于第三代EGFR抑制剂。目前济南市中心医院肿瘤科正在开展由上海翰森生物医药科技有限公司发起的“II期、开放、全国多中心临床试验，用于评价每日一次口服对于既往接受一代TKI治疗后有疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。现已获得国家食品药品监督管理总局以及我院伦理委员会的审批。济南市中心医院肿瘤内科张楠本试验的适应症是EGFR-TKI耐药后明确EGFR T790M突变状态的晚期非小细胞肺癌。现公开招募受试者，需符合如下主要入组条件：1、组织学或细胞学确认诊断为非小细胞肺癌；2、年龄在18岁或18岁以上，性别不限；   3、既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂连续治疗（如吉非替尼或厄洛替尼）后进展；   4、未患有其他严重或不受控制的疾病。研究期间的相关检查、HS-10296均将由申办方提供。如您属于一代EGFR TKI治疗失败患者，该临床试验会让您免费接受到三代TKI的治疗，同时相关检查也可以享受到免费。

目前我科室正在进行一项治疗晚期乳腺癌的新药临床研究，这项研究已经获得了国家食品药品监督管理局和本院伦理委员会的批准，现在招募符合条件并且愿意参加研究的患者。济南市中心医院肿瘤内科张楠本试验研究药物西达本胺片，是由深圳微芯生物科技有限责任公司研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为1.1类新药。西达本胺的首个适应症-单药治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），于2014年12月23日获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，是全球首个该适应症获批上市的口服亚型选择性HDAC抑制剂。该项研究预计在全国30个医院开展，招募328例患者。根据是否有内脏转移进行分层，将符合筛选条件的患者按2:1随机分配至试验组（西达本胺片+依西美坦片）和对照组（西达本胺模拟片+依西美坦片）。招募条件：主要入选标准：1)        18~75岁，绝经后女性患者；2)        组织学或细胞学证实的激素受体阳性【雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PgR）阴性或阳性】乳腺癌患者；3)        至少经一次内分泌药物治疗后疾病进展或复发；4)        入组前无论解救治疗或辅助治疗的总方案数≤4个，其中解救化疗方案数≤1个；5)        入组前疾病状态为不可手术的III期或IV期乳腺癌，至少有一个可测量病灶或者无可测量病灶且为单纯骨转移的患者。主要排除标准：1)        既往或现在有中枢神经系统转移，或软脑膜疾病；2)        人表皮生长因子受体2（Her-2）阳性；3)        既往接受过依西美坦治疗；4)        无可测量病灶（单纯骨转移除外），如胸膜或心包膜渗出液、腹水等；5)        无法控制的或重要的心血管疾病；6)        目前或既往患有其他恶性肿瘤（经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），除非进行了根治性治疗且有近5年内无复发转移的证据。