申龙海

韩某，男，86岁，1年前体检发现右肺下叶肺结节，复查进展，既往糖尿病、高血压30余年，口服药物控制可。因患者高龄，基础病多，不适合手术治疗，经充分沟通，拟行氩氦刀冷冻消融术。术中经皮局麻下插入氩氦刀冷冻消融针2根，2个循环冷冻后CT可见冷冻范围完全覆盖肺内肿物。术后患者无明显疼痛，观察2天后出院。术后10天CT复查清晰可见冷冻肺毁损范围，胸腔出现反应性积液。术后半年复查肺毁损及反应性积液吸收，可见瘢痕残留。冷冻消融，也就是氩氦刀。是一种新型微创肿瘤局部治疗技术，对于不能手术切除的肝肺结节，有损伤小，治疗方便，痛苦小的优点。其原理见下：和微波消融一样，首先在CT引导下把穿刺治疗针插入肿瘤所在位置，通过氩气管道释放-150℃氩气进入治疗针头附近，将肿瘤细胞及周围细胞冻死，形成一个大冰球。然后释放氦气，迅速升温，治疗过程约10分钟，可以从物理上杀灭针尖附近2-3cm的任何细胞。如果病灶较大，可以多针消融，获得更大的杀伤范围。冷冻消融最大的优势是安全，临近重要器官的安全性更高。

恶性肿瘤的发病率逐年升高。而其中化疗以及靶向治疗是中晚期肿瘤最主要的。治疗手段。但是在临床实践中我们发现，同样的肿瘤不同的人。使用相同化疗方案，有效率有很大区别。肿瘤都是由我们个人的正常细胞突变而来。因此每个人的肿瘤都带有独特的个人特色。因此目前的肿瘤治疗强调的是个体化精准治疗。目前对于晚期肺癌，我们首先通过全基因检测。判断患者最适合的治疗方案到底是靶向或免疫治疗或化疗。不仅是同样的肺癌，在不同人身上使用同种化疗药物的疗效千差万别。更有大量的晚期患者。把常规指南推荐的化疗方案全部使用以后。再也无法找到有效的治疗手段。而眼睁睁面对肿瘤进展，导致严重的后果而束手无策。半年前，我有幸参观了某医科大学附属的第三方医学实验室。接触到了一个我个人认为非常有潜力的新兴技术：肿瘤体外类器官药敏实验。编辑搜图它可以通过手术或穿刺活检的方式。取到新鲜的肿瘤细胞在六小时内运到实验室。由实验室模拟人体环境器官进行肿瘤细胞培养。可以将肿瘤组织分为6~10份。培养成功以后，按照人体内的化疗药或靶向药的浓度，将不同的药物加入到肿瘤的培养基当中观察疗效。1周左右，可以获得不同方案对肿瘤细胞的抑制程度数据，我们可以根据不同的用药方案。对于肿瘤的抑制效果进行排序，选择抑瘤率最高的方案进行相应的化疗或靶向治疗。可以获得更好的个体化治疗结果。尤其是对于已经无路可走的。常规化疗方案失败的患者。有可能通过药敏实验。筛选出新的，个体化的治疗方案。获得新的治疗机会。目前在临床实验中，常规的肿瘤药物敏感性实验。是通过将人体的肿瘤细胞种植在老鼠的皮下组织中。经过两个月左右的饲养。可以让肿瘤细胞在老鼠中正常生长，并通过不对于不同的老鼠使用不同的治疗方案来筛选有效的治疗方案。这个方法叫做pdx模型，编辑搜图它的培养周期大约是两个月。而培养价格应该在10万~20万之间。普及性比较差。类器官药敏试验只需要1万左右，培养周期只有1周，可及性大大增强。下面分享一个药敏试验治疗罕见病例的临床病例。编辑搜图编辑搜图编辑搜图正常情况下，头颈部肿瘤首选的治疗方案是：紫杉醇联合顺铂的方案为主。由于患者的肿瘤增值指数很快（Ki-67:65%）。预后极差,而且腮腺混合癌没有标准的化疗方案，此在化疗药敏实验出结果出来之前。参考上级医院意见，首先使用了一线TP治疗方案化疗。编辑搜图10天后药敏结果显示：紫杉醇和顺铂的抑瘤率极低，考虑疗效不好。编辑搜图编辑搜图化疗一周期后复查，果然转移灶明显增大，转移结节增多。编辑搜图依据药敏结果和基因检测结果：选用雷替曲塞联合信迪利单抗注射液编辑搜图编辑搜图编辑搜图化疗2周期复查，转移病灶明显缩小，部分病灶消失！编辑搜图这个腮腺癌患者首先选用了常规头颈部常用化疗方案。但是药物敏感性实验显示该方案疗效很差。化疗一周期以后立即复查，果然发现病情明显进展。考虑药敏实验预测有效。按照药敏结果更换二线非常规治疗方案雷替曲塞以后。疗效极其明显。按照检测结果，一旦雷替曲塞出现耐药以后。还可以尝试长春瑞滨为主的二线化疗方案。在临床际临床工作中。我还发现：部分肉瘤的患者。对肠癌化疗药物伊立替康有效。卵巢肉瘤的患者，对肺癌化疗药物培美曲塞有效。经过尝试性化疗，的确有效。这个药敏试验也有弊端，理论上体外实验室是无法模拟真正的人体环境，筛选出来的有效方案是理论上的，并不能保证百分之百的有效率，而且由于晚期肿瘤是不可治愈的，当前有效的全身治疗方案早晚会出现耐药。也有部分晚期患者由于多线治疗产生肿瘤多药耐药性。尝试的所有的治疗药物均不敏感，我们要理性面对这个新技术，部分患者身体状态不好。可能药敏试验结果出来时身体状态已经不适合化疗或者靶向治疗，因此药物敏感性实验目前只能给晚期走投无路的患者，提供一个新的治疗思路或者治疗方向。目前临床应用的患者不多，可靠性不足，仍需要更大样本的数据才能更有说服力。我认为，如果这个技术最终证明可靠，那么它更大的应用价值可能是术后辅助治疗。当一个患者手术切除后需要化疗的时候，如果药敏结果是一个非指南推荐的化疗方案抑瘤率更高，他是会选择按照指南推荐的常规方案化疗，还是按照自己的肿瘤细胞培养出来的个体化方案治疗呢，如果是您会如何考虑和选择？

脑膜转移的临床表现。脑脊液的分泌量增加超过人体的正常承受能力时导致颅压升高的时候可以引起头疼。视神经或听神经损害的时候，可以引起视力障碍或者听力障碍。运动神经损害的时候，可以引起周身的麻木。运动、四肢活动障碍，甚至丧失活动能力。总之，几乎所有的中枢神经系统症状都有可能出现。脑膜转移的治疗,最方便有效的方法是口服奥西替尼双倍剂量，其次是特罗凯脉冲充，（其中单纯的21外显子l858r突变。用特罗凯的效果特别好。），还有很多的患者。应用泰瑞沙联合达克替尼有效。耐药后部分患者联合卡博替尼有效。其次是全脑加全脊髓放疗。因为脑脊液和脊髓中的脑脊液是相通的，单纯的放弃谁或者是放全脑，无法彻底杀灭游离的肿瘤细胞。单纯全脑放疗开放血脑屏障后，应用全身化疗或者是口服靶向治疗也可以取到良好的疗效。最后是鞘内注射化疗。有效率高副反应轻的是培美曲塞、吉西他滨，甲氨喋呤副反应大，有效率一般大多数脑膜转移的患者。脑脊液内的肿瘤细胞的分型和脑脊液外的肿瘤细胞是完全不同的,因此基因检测建议做脑脊液基因检测。Q:1、申主任您好：我妈妈18年8月初确诊肺腺癌3A，手术后病理21突变，吃了22个月易瑞沙，两个月查一次CT和血都没问题，今年7月初做了脑部核磁发现多发脑转，但无明显症状，换9291一个月有效缩小以及减少，现在继续吃第二个月，想问一下医生我妈妈这样治疗方案是否正确？接下来如果脑部进展的话还有什么合适的方案吗？需要做脑部放疗吗？tomo刀和射波刀哪个刀比较适合多发的脑转？因为接下来去进班级上课，所以先把问题发上来，望医生有空解答，万分感谢。A:EGFR21突变目前有效率最高的。效果最好的靶向治疗方案应该是特罗凯或者是双倍的凯美纳。这个患者应用易瑞沙可以获得22个月的缓解。证明肿瘤的生物学行为相对比较稳定。更换9291以后，肿瘤继续缩小，证明患者确实出现了七九零突变。目前治疗有效的情况下，可以继续原方案治疗不需要加化疗。脑部放疗一般在出现转移症状的时候介入。如果是多发转移，全全脑放疗是一个标准的治疗方案。但是全脑放疗一年到两年以后。患者有可能会出现一个短期记忆丧失。者是类似于老年痴呆的一种改变。而tomo放疗呢，它的优势就可以，每一个转移瘤都进行一个单独的放疗儿，不会放到颅内正常的组织，这样他远期的不良反应会非常轻，或者tomo可以进行一个海马保护的全脑放疗，也会减轻远期的不良反应，普通的调强治疗没有办法做到每一个转移瘤都单独照射，但是它可以做到全脑放疗的同时保护海马结构。射波刀的优势是对单独的小病灶可以做到很精准的放疗，但是他没有办法同时照射过多的病灶，只有tomo刀可以达到这个效果。Q:2、2017.5.17确诊右肺腺癌四期多发转移，EGFR19缺失，最大肿瘤4.7×3.7。口服凯美纳，6.21复查为2.4 × 1.7，8.30复查为1.3x12，2018.3.12复查为2.1x1.3后，加阿帕替尼（250mg或    500mg qd）。2018.9.10复查为2.3×1.9。2018.11.20行卡铂+培美+贝伐化疗二周期后复查（2.3×1.9一1.4x1.0），后继续原方案四周期至2019.4.15。化疗结束后又口服凯美纳加每21天贝伐一次2019.6.13复查肿瘤最大截面为1.9×1.4，脑膜转。6.19口服泰瑞莎（80mg，大概八月底加至每日160mg），6.25开始鞘注甲胺，一共八次，12月复查，胸部肿瘤最大为3.7×2.4，行白紫+特瑞普利单抗治疗（25至2020.1.17停泰瑞莎）2020.1.12脑膜复发昏迷抽搐入院，18日口服泰瑞莎160mg，19日加3759爬坡至每日300mg，2020.4.3复查肺部稳定，头mr显示稳定，体感恢复正常。2020.3.19停了9291，只吃3759。4.1因胸部偶尔疼3759联易瑞沙。2020.5.19复查，肿瘤最大为4.11X2.98，胸水大量，停易瑞沙，3759又联92，6.9复查为4.8x3.1。期间抽胸水灌注胸腔顺铂贝伐2轮，还有白介素2，未能控制住胸水，6.17至8.26（停92，只吃3759，至现在）行白紫+贝伐化疗四次，现肿瘤最大为2.63×1.63，胸水中量，睡觉一点也不憋了，正常，头颅核磁稳定，体感稳定。问题：不继续化疗了，目前应该口服什么药较好？A:其实主要的问题在最后一句话就是患者现在化疗有效，但是由于不良反应重想更换治疗方案，其实紫杉醇类的药物目前看效果很好，这个时候如果更换药物的话，下一个药物如果无效，那么可能肿瘤反而会迅速进展，目前的原则叫效不更方，所以这个时候不建议更换治疗方案。而白蛋白紫杉醇，它只是能够缓解紫杉醇引起的外周神经毒性或者是过敏反应等不良反应，他对于骨髓的杀伤是没有办法缓解的，所以在应用的过程中一定要注意复查血常规，看看有没有出现白细胞的减低，及时的对症处理。目前脑膜的情况是稳定的，可以继续双倍的泰瑞莎口服，控制脑膜转移，用小剂量化疗药长期维持治疗的方式去控制脑膜以外的病灶。Q:3、申主任好！我是肺腺癌，14年手术，后四疗程化疗顺铂+培美，空窗至19年1月脑膜转，L858突变，特罗凯+贝伐，今年2月耐药，测出790，9291两粒+贝伐，目前肺部正常，脑膜控制不住，昨天鞘注培美20毫克，体感有好转，又做了基因检测，未出结果。请教您：培美鞘注一般做几次？是等培美耐药转靶向还是二者穿插？鞘注期间停靶向药吗？剂量和间隔时间如何确定？鞘注培美为减轻副作用要吃些什么药？A:这个脑膜转移患者单纯通过贝伐联合特罗凯就能够控制一年多的时间，已经相当不容易了，bloom研究，出现脑膜转移以后，双倍剂量的泰瑞沙平均的耐药时间是9.2个月。请患者补充一下，特罗凯是一天一粒的剂量口服还是脉冲剂量的口服。大部分特罗凯有效的方案应该是脉冲剂量口服，如果这个患者单纯的普通剂量口服也能获得疗效，证明他的肿瘤应该是对特罗凯这个药物相当敏感的肿瘤。鞘内灌注培美如果有效的话，症状重的患者很可能立竿见影，第二天就能看到明显的好转，这个时候建议20毫克的培美曲塞是一周鞘内灌注两次灌注，两周休息一周，停药的指征应该是抽血化验脑脊液，脑脊液生化当中的糖含量以及蛋白含量完全正常，在原来脑脊液标记物升高，灌注后标记物也完全正常以后可以多灌注两个周期，然后再停药观察。理论上，晚期肿瘤是不可治愈的，但是局部灌注化疗药物由于浓度很多，有可能会获得一个长期的控制。不建议在目前的方案有效的情况下，轻易的更换治疗方案，脑膜转移是肺癌的终极转移，更换下一个治疗方案不一定能够获得明显的缓解，如果更换的治疗方案无效，这样容易引起肿瘤的爆发进展，反而对患者不利，因此，最好是一个方案确定已经完全耐药的情况下，再考虑更换下一个治疗方案。靶向药耐药的情况下，经过长时间的化疗，有可能会将耐药的细胞打掉，而新出现的化疗药耐药的细胞不排除会引起原来的靶向药复敏，这样继续口服原来靶向药仍然有有效的可能性。吉林大学潘振宇教授已经发表了一个脑膜转移鞘内灌注培美曲塞的一个一期临床的方案，，目前观测呢即使是鞘内灌注小剂量，也要需要使用叶酸和B12预处理，这样可以大幅度的减低培美曲塞引起的骨髓抑制等不良反应，鞘内灌注另外一个不良反应是神经根炎，可以通过每次鞘注药物以后灌注一支地塞米松进行改善。Q:4、申主任好！我现在吃ap一年5个月了，核磁检查怀疑脑膜转移，如果转移了吃ap加量还是换阿来，还是3922，有必要做腰穿吗？A:这是一个非常好的问题，就是脑膜转移是如何确诊的。目前确诊脑膜转移最主要的方法是通过腰穿查脑脊液，如果脑脊液的脱落细胞中发现有漂浮的肿瘤细胞，那么就能够确诊，这个是诊断的金标准，而其余的方法都只能从侧面去判断是否出现了脑膜转移。侧面的方法判断有第一个核磁共振增强检查，如果发现软脑膜有线状强化或者说有微浸润，那么可以考虑是出现了脑膜转移，其次，腰穿脑脊液可以观察脑积液的生化指标，在脑脊液当中，如果有肿瘤细胞分泌比较活跃，或者是代谢旺盛的话，它可以大量的消耗脑积液当中糖的含量，因此脑积液生化当中糖的含量明显减低，证明有肿瘤细胞的消耗，而人的大脑是完全需要葡萄糖无氧酵解提供能量的，脑积液当中糖的含量下降，也可以严重影响人大脑的功能，引起各种各样不舒服的症状。其次，如果脑脊液当中肿瘤细胞是有活性的，那么他一定会分泌出大量的分泌性的液体，而这样的液体在脑脊液化验中的表现形式就是蛋白实验阳性，如果蛋白实验阳性，那么考虑脑脊液当中蛋白含量多，这就证明肿瘤是活跃的，如果肿瘤被控制住了，那脑脊液蛋白大多数是正常范围，或者说蛋白实验是阴性的。脑脊液的肿瘤标记物检查也是非常关键的，如果患者的脑积液以外的肿瘤细胞是可控的，那么在脑脊液内肿瘤细胞不可控的情况下，脑积液的肿瘤标记物的数值会远远超过同期血液肿瘤标记物的数值，这也是一个侧面判断的方法。还有一种更高端的确诊方法，就是通过基因检测公司来查循环肿瘤细胞检测，循环肿瘤细胞检测用机器染色加荧光标记的方法，判断每十毫升的血液当中有几个肿瘤细胞，同样我们可以把脑积液抽出以后也送到基因公司检测每7.5毫升的脑脊液，只要发现一个肿瘤细胞，那么我们就可以判断出现了脑膜转移，目前，最好的循环肿瘤细胞检测公司是格诺生物，这个技术获得了去年的国家科学技术发明二等奖。而至于alk脑膜转移应该吃什么靶向药，目前我推荐的仍然是阿来替尼，由于人的脑积液情况很特殊，它会阻止很多的药物进入脑脊液，一旦真的有药物突破，进入脑脊液当中，也会被脑脊液中一种特殊的蛋白叫PGP糖蛋白主动地将药物代谢出去，只有阿来替尼，他不会被PGP糖蛋白代谢出去，因此，阿来替尼在脑脊液中的浓度和留存时间是远远要超过其他的alk类的靶向药的。目前呢，在互联网咨询的患者有两个，alk突变的患者尝试了小剂量的十毫克的培美曲塞鞘内灌注都取得了很好的效果，其中一个患者仅仅鞘注了一次病情就获得了长时间的缓解，他是一个河北的患者。Q:5、患者是我的母亲:17年年底冬季咳嗽不好，去本地医院检查。说是肺部不好建议去省医院，次日我们去的河北省石家庄市省4院经过各项检查后（骨扫描，基因检测。B超等）确诊是右肺腺癌晚期！不建议手术。做了个右侧脖子里的抽血靶向血液检侧说可吃靶向药后来吃的最便宜的凯美纳因为医院没有还是去药房拿药 ，因为母亲头后枕部有个疙瘩她不能平躺后医生给局部后枕骨放疗头部一个周期再后来我们吃到第二年5个月左右吧，耐药了，后来就没有任何治疗，一直到18年底，胸闷又住我们本地医院，输氧后出院，症状减轻回家后卖的王振国的药花了8000多元，一个月的量还有中药，消癌片，等等也不管事。结果没几天头晕呕吐后有住本地医院，治疗到年23回家了。（吃的医生给的9291那时候以为是孟版的后来才知道是原料。还有华蟾素）过完年正月16有住本地医院，我通过咱们这个群查资料，知道是脑膜转。在本地医院除了输甘露醇和止吐针止疼的没别的办法。本县医院放疗技术不健全。我们去了趟省医院见了原来的医生，他们让我们保持患者的生命，别的折腾。后来我们就回我们本县医院做的放疗，放疗一个周期不到因为副作用大，耳朵上起疱疹，放弃放疗，到5月份母亲就要回家。回家后吃的白盒9291的，一直吃了1年多今年春天母亲自己起不了床，躺了不能起来，起来不能躺，浑身疼。后来脸184，吃了一个星期后母亲自己能起来了，一直9291+184吃到现在。20多天前吧中午不怎么愿意吃饭，早晚都是1个白水煮鸡蛋+山药白面粥！后来给母亲吃的甲地孕酮吃了之后，饭量上去了，一顿能吃一个馒头。因为有食欲把甲地孕酮停了，今天第一天说通母亲住院复查，一天没吃饭就喝了半碗小米汤。医生说缺钾缺钠缺蛋白先输液补补看。结果输几天液体浑身水肿，后出院后还不如住院以前，那时候自己还能自理，就是小便有点失禁，到了医院自己不能自理，老是往右边倒，浑身疼用不上力气，吃饭喝水吞咽困难，嗓子有白色泡泡痰，还刚睡，说胡话。褥疮严重。出院后联9291+特10天无效，后改联药今天吃9291+3759第2天，现在我不知道下一步该怎么办？A:您的复查不是特别的规范，目前看症状考虑有可能是脑实质转移，也有可能是脑膜转移进展，需要尽快的查头核磁增强判断一下到底是脑膜转移进展还是脑实质转移进展，如果是脑实质转移进展，可以联合放疗去控制，如果是脑膜转移进展，可能最好的方式还是鞘内化疗，毕竟在泰瑞沙联合184治疗，一旦耐药以后，患者在尝试其他的治疗方案有效率比较低，目前我的经验判断可能有效率比较高的方法是联合达克替尼，也就是804可以尝试。但是最有效的手段仍然是鞘内化疗。您现在应该做的是尽快全面复查，明确原因。患者在输液以后出现的症状，如果是全身浮肿，但不排除患者有基础的心脏疾病，比如说心衰，这样的话应该请心内科会诊，也排除一下心脏方面的问题。Q:6、肺腺癌骨转脑转，18年1-2月培美加顺铂化疗稳定，18年3-12月特罗凯，脑膜转，19年1-12月9291+280/184，期间做过培美鞘注，2020年1月至今9291+804。想问下：培美鞘注后2-5天头症状加重，过后再恢复，但是鞘注前症状不缓解，如果症状不缓解，可能是培美无效，但是症状短暂加重是什么原因？培美的副作用吗？如果是培美副作用，换成进口的力比泰会改善吗？A:患者之前使用了一年的9291加280轮换，184方案是有效的，今年为什么要更换成804是因为耐药了吗？如果出现耐药了，那么可能鞘内灌注培美是一个比较好的选择。脑膜转移症状越重的患者经过鞘内化疗以后，如果起效，那么效果会越明显。只要有效，症状就不应该再加重，而是逐渐减轻。可能个别患者是由于药物反应引起的，一过性的症状加重，那么只能选择观察或者是更换其他药物腔内化疗。我不知道您选择培美鞘注的原因是只是说想在靶向有效的时候，中间穿插一下，还是因为靶向药耐药目前推荐鞘内化疗，还是在靶向药耐药以后再尝试。国产和进口的培美曲塞，目前我个人的经验是区别不大，但是对于鞘内化疗的不良反应区别没有研究，刚才也介绍了通过局部注射地塞米松以及使用叶酸和B12预处理，是可以减轻鞘内灌注化疗的不良反应的。Q:7、申主任，您好！我父亲20年4月份确诊肺腺癌晚期，脑转移，ros1突变，5月份吃克唑替尼，6月份核磁共振脑肿瘤没有了，9月份头痛头胀，核磁共振显示脑肿瘤复发，还是4月份时候同样的位置，目前较大者0.5cm，克唑替尼耐药，现换了塞瑞替尼。医生有建议放疗或可以选择x刀/伽马刀，我父亲目前这种脑部肿瘤数量少且不大的情况，适合做放疗还是选x刀？放疗的话肿瘤小是不是不良反应会少很多？对正常生活影响是怎样？会出现什么不良反应？脑科医生怀疑脑膜转移，但是4月份，6月份，9月份的核磁共振脑膜显示没有异常，是否可以判断没有脑膜转移？一般克挫替尼耐药发生脑膜转移的几率大吗？一定要腰穿才能判断是否脑膜转移？脑科医生建议我们做腰穿（两次，如果第一次阴性再做第二次）+脑脊髓核磁共振，有必要做两次腰穿+这个脑脊髓核磁共振吗？A:ros1目前的数据克唑替尼的有效率在70%以上，而且有效的时间很长。而一旦克唑替尼耐药更换，其他的有rose1靶点的alk靶向药确实是可以达到同样的作用，能够控制肿瘤。如果目前更换的色瑞替尼有效,放疗不是很着急的介入，当然，您现在趁着肿瘤弱小的时候给足量的大剂量放疗可以让肿瘤控制得更好，是也是一个很好的选择。如果是孤立的，两厘米左右的肿瘤，选择伽玛刀或者是X刀，都可以获得同样的很好的根治效果，而且肿瘤越小，不良反应越轻。如果是两厘米左右的肿瘤，对人的正常生活几乎没有影响，患者也几乎感受不到不良反应。脑膜转移的诊断和判断标准，我之前已经做过回答，我就不再重复了，可以观看我之前回答的问题。Q:8、申医生，我们家是alk患者，色瑞替尼14个月脊髓转移，后换阿来控制了7个月，现在换劳拉一个多月，主要换阿来后，走路没完全缓解，现在换劳拉后，走路缓解到吃阿来时最好状况，我们现在有必要加上鞘注还是放疗？放疗需要什么放疗手段？这样能否延长劳拉的时间？A:脊髓转移和脑膜转移是两种完全不同的概念，如果是在脊髓内出现的肿瘤转移，他的治疗状态应该类似于脑实质转移，最佳的治疗方案应该是局部放疗。鞘内化疗，我现在个人经验已经明确了，对于脑实质转移是无效的，这样的话，对于脊髓内的转移，理论上也是无效的，所以不建议鞘内化疗。如果是只是单纯这一个病灶引起的变化，那么联合放疗是一定能够获益的，最好是使用普通的放疗机器，用长周期的方式放疗可以达到最大的放疗剂量，对肿瘤的杀伤最明显，最大剂量不能超过5000cgy。Q:9、申主任，全脑放两年多了，如果以后脑袋进展还能做伽玛刀，Tomo刀之类的治疗吗？A:人的大脑能耐受的最大的放射放疗的剂量是6000c格瑞，在全脑放疗以后，如果是孤立的肿瘤进展，理论上是可以做局部的X刀或者是伽马刀治疗的，但是对于医院的技术要求非常高，目前我的能力还没有办法开展，但是在顶级的医院放疗科室有开展的。但是这种放疗建议还是以噶玛刀和X刀为主，Tomo是不合适的。因为Tomo是从360度的角度照射，这样的话，对于其他的已经被照射过的脑组织，它的剂量可能分布的会更多一些，而刀类的治疗，他对于正常组织的损伤比较小，主要的剂量都集中在肿瘤内。如果家庭条件好，也可以选择质子刀放疗，他对于正常组织的损伤更小，而对于肿瘤组织的损伤更大，在某些特殊的肿瘤，比如说腺样囊性癌，一次质子放疗的疗效，相当于做七到九次普通X线照射的杀伤程度，而对正常组织的损伤，可能还不到一次普通X线照射的损伤，对于脑部的或者是重要脏器的肿瘤质子刀是一个很好的选择，但是目前他的最大的缺点就是贵，一个疗程28万左右，完全自费。Q:10、申主任好，我家是肺腺癌，17年开的刀，做核磁是脑梗，腰穿有极少量异型细胞就这一句话，现在眼睛模糊耳朵还行，没胃口，双腿无力但有知觉，腰T9，L5，s3有骨质破坏，咨询申主任脚不走是脑膜问题还是腰问题，先看哪个好？A:脑积液当中正常是不会有异型细胞的，这个细胞很可能就是肿瘤细胞，所以根据您描述的症状以及目前的情况判断，脑膜转移的可能性很大，可以参考我之前说的脑膜转移的诊断方法，把检查做全来明确是否出现了脑膜转移。双腿无力，但是有知觉，一般很有可能是腰椎的肿瘤压迫引起的，这个可以查腰椎的磁共振去观察，如果磁共振明显发现有肿瘤压迫到了脊髓，那么可以证明是压迫来的，如果磁共振没有发现脊髓的压迫，那么有可能是脑膜转移带来的问题，先明确病因到底是局部压迫还是脑膜转移进展引起，才能决定下一步的治疗方案。局部压迫可以局部放疗去缓解，如果是脑膜转移，那么就需要靶向药或者是鞘内化疗去缓解。刚刚群里有一个患者刚到我这儿进行一个鞘内化疗，来的时候，我记得双下肢肌力是三级坐轮椅鞘内灌注了两次，也就是一周以后患者已经可以拄拐自己去行走了，所以哪个原因引起的都有可能。Q:11、我们脑袋没有任何症状，病灶在颈椎和腰椎，阿来耐药时颈椎出现不舒服，吃劳拉第三天，症状就缓解了，腿也有劲了，主要想问问我们刚吃劳拉不久，是否及时加上鞘注和放疗？A:如果病灶在颈椎和腰椎局部放疗可以得到很好的控制。鞘内化疗对于颈椎和腰椎的作用有限，不建议。Q:12、申主任 我是刚才第三个提问的人，您提的补充说明如下：我脑膜转是取脑脊液确诊的，脑核磁正常。L858突变，特罗凯（每天一粒）+贝伐10个月耐药，抽脑脊液查出790，改9291+贝伐，92每天一正版一YL。现在颈项强直头晕恶心耳鸣重影，昨天鞘注培美20㎎，体感好转，医生说一周做一次，下次先查血相如正常就用30mg，我想问这个频次可以吗？鞘注期间停92和贝伐吗？您意思如各种指标恢复正常就停鞘注，也不吃药，直到培美耐药再做基因检测确定下步方案？我理解对吗？A:理论上呢，培美曲塞在脑脊液当中是容易很快被代谢掉的，因此一周20毫克，我个人认为剂量有点儿少，我比较推荐的还是吉林大学潘振宇教授的方案，也就是20毫克一周两次的鞘内化疗，如果想一周一次，我建议把培美曲塞的剂量可以提升到40到50毫克。脑膜转移的患者都是面临两个问题，一个是脑膜内的问题，一个是脑膜外的问题，脑膜内通过鞘内化疗是有很大的几率可以被控制住，而脑膜以外病灶不能够停药，原有的有效的治疗方案，无论是口服化疗药还是以靶向药物都应该继续跟上。目前我在临床上也遇到过一个脑膜转移的患者，它通过双倍的泰瑞沙口服已经一年多，脑膜依然控制稳定，但是出现了新发的骨转移，我给他的骨头进行一个穿刺，发现他出现了一个met扩增，在双倍泰瑞沙的基础上，联合了一个卡马提尼，患者再次获得了一个很好的缓解。Q:13、鞘注培美效果一般，如果化疗的话是不是效果对脑膜来说效果也是一般？A:其实我确实是见过单纯的化疗就能够改善脑膜转移症状的患者，理论上的化疗药，他进入脑膜的量很低，所以我怀疑这类的患者应该是属于对化疗特别敏感的，只要少量的化疗能够作用到肿瘤身上，就能将肿瘤控制住，目前我还没有观测到大量的研究，或者说是没有这方面的经验，到底单纯的静脉化疗对脑膜转移的有效率是多少？但是有一篇文献看到过脑膜转移的患者接受过全身化疗的，那么他们的生存期一定是远远的长于没经过全身化疗的，所以这个方案可以尝试。局部灌注最主要的优势就是它可以让化疗药绕过血脑积液屏障，直接把高剂量高浓度的高浓度的化疗药撒到肿瘤的脸上，达到一个很好的控制效果。Q:14、刚才听申主任说有ros1突变的可以用克唑替尼，我除了l858之外，还有ros1错义突变，这个能用这个药吗？A:ros1错义突变是不是有效的有意义的突变，这个需要看基金公司的数据库，这方面我没有经验，所以没有办法回答，正常情况下两种不同的驱动的突变是互相排斥的，但是确实在真实世界中有少量的患者是奥克和EGFR同时出现突变的，分别用两种的靶向，不同的靶向药物是有效的。Q:15、申主任，我是穿二个问题的患者家属，病人去年吃过9291，肿瘤缓慢长大，现在吃还有用吗？第二个问题，以前白紫4支，贝伐5支，减量后用多少？A:白蛋白紫杉醇可以选择每周的方案，可以减量到一周一支用三周休息，一周贝伐单抗五只，可以减到三支，每个月一次。吃过9291缓慢耐药的患者，我也不建议停9291，因为停药以后有可能会引起9291还有效的那部分肿瘤爆发性进展，一般这样的患者只能在全基因检测的情况下，用9291为基础，要同时联合另外一个检测出的新的突变的靶向药去联合治疗，而并不是所有的9291耐药的患者都能够找到有效的靶向治疗方案，因此化疗放疗等其他的技术甚至是特定情况下，免疫治疗也都是作为一个备选的治疗方案，不能舍弃。Q:16、申主任 我是刚才问你脊髓转移的患者家属，我们鞘注不适合，放疗是哪种手段好？射波刀还是拖姆刀？我们病灶在颈椎和腰椎，还是全脊髓放疗？A:如果肿瘤局限，那么选择任何的机器都可以达到很好的效果，除非是肿瘤没有长到脊髓附近，而是在脊髓周围，这样的话选择射波刀效果最好，它可以把放疗的精度精确到一毫米以内，可以最大程度的避开正常的脊髓，而只照射肿瘤细胞。赞2在看

1什么是放疗利用高能射线照射到人体细胞,可使DNA分子断裂,使得DNA复制受阻,造成细胞不能增殖或死亡。肿瘤细胞代谢比正常细胞要快。接受到相等量的放射剂量照射的时候，正常细胞可能会只是被可逆损伤，而恶性细胞可能会造成不可逆损伤。2放疗的效果如何有效率远远高于化疗甚至敏感的靶向治疗，被照射的部分肿瘤能被控制很长时间，剂量越大疗效越好。3放疗不良反应大吗？由于放疗是局部治疗，正常不会出现全身不良反应。它副反应要比化疗轻得多。很多患者，认为放疗和化疗放在同一地位。认为放疗和化疗的不良反应是一样大的。化疗可能部分药物副反应很大。但是放疗绝大多数患者，反应都很轻。甚至很多小的肿瘤在放疗结束以后。患者也感觉不到任何的不良反应。不同肿瘤对放疗的耐受性是不一样的，有的肿瘤可能只需要很低的剂量就能完全杀死。有的肿瘤只有给到足够高的剂量才有可能会被杀灭。4放疗的优点是？局部控制率很高。大部分肿瘤对有效。当晚期患者通过全身治疗大部分病灶可以被控制而只有个别的病灶进展的时候，可以在同时联合局部放疗。可以延长目前治疗方案的使用时间。延长生存期。5缺点也是由于他的作用区域比较局限。放不到的地方一点都不管。放疗可以搞定孤立的简单病灶。而复杂的多个病灶需要同时联合其他的全身治疗来控制。6放疗的种类：随着技术的进步，肿瘤的放射把区越来越精确。从最开始的。二D放疗只能对穿治疗，副反应大，大疗效还差。到现在已经可以达到了四D的放疗水平。肿瘤长成什么样？放射靶区就做成什么样，甚至还能跟踪肿瘤的移动，尽可能的不照射到正常的组织。而只针对肿瘤进行高剂量照射，效果更好副反应更轻。 传统的2d放疗和适型放疗已经趋于淘汰，现在县级医院的起步技术都是调强放疗了。他可以根据肿瘤的特殊形状。定制个性化靶区。从不同的角度，对肿瘤进行照射。周围正常器官的剂量只有20%甚至更低。。而肿瘤的剂量可以达到百分之百甚至更高。尽可能的避开正常的组织。效果相比于传统的放疗更好。不良反应更轻。但是它不能跟踪肿瘤的运动变化。 伽马刀主要用于脑转移放疗，剂量更大，靶区比调强还准，缺点是只适合小病灶，同样不能追踪病灶的移动（脑转移灶本来也不动） 我了解的终极放疗设备是射波刀 他既可以像伽马刀一样。把靶区的范围精确到1mm以内。同时又可以通过提前穿刺打入肿瘤的金属标记物。去追踪肿瘤的运动轨迹，做到实时追踪放疗，把放疗的靶区最大化的精确，提高放疗剂量，最大程度的降低不良反应。特别适合肺部结节和腹部小肿瘤这种会跟随呼吸变换位置的肿瘤。照射次数少，效果好，副反应小。缺点是纯自费，没有统一的收费标准，不对医院的收费会比公立医院高不少。还有最新的速锋刀和质子放疗系统，可能有更好的效果和更多的适应症，但是由于价格贵，机器少，我不了解，无法详细介绍。 理论上70%的肿瘤患者。在治疗的不同阶段需要放疗的介入。放疗联合化疗可以提供仅次于手术的疗效，在局部晚期直肠癌、膀胱癌上能够替代手术，保留器官功能，提高生活质量。放疗联合免疫治疗还能够获得1+1＞2的效果。单纯放疗的不良反应没有大家想象的那么重。而且局部治疗的疗效非常好。如果是孤立的肿瘤，应用大剂量照射。甚至可以在不开刀的情况下达到和手术一样的根治效果。如果是，多发肿瘤的孤立转移灶。用放疗可以获得很小的不良反应以及很好的局部控制率。肿瘤的治疗不能依靠某一项技术，需要多学科多手段的综合治疗才能获得最佳疗效，在制定肿瘤治疗方案的时候，请不要盲目放弃任何一种武器武器，肿瘤诊治的过程，联合治疗才是王道！ 

声明：个人简略总结，仅供参考。该类药物上市前一定会完成一个特数据量比较大的。数据特别漂亮的临床实验。只有临床证据罪。问的知识。卫生行政部门才会批准。该适应症上市使用。因此我们首选的PD1治疗方案。一定药物上市后官方批准的适应症。由于进口的免疫治疗药物。做的临床实验数据量大。实验品种多，因此适应症也相对较多。O药的适应症是非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌。K药的适应症黑色素瘤和肺癌。国产的免疫治疗药物，第一个上市的是特瑞普利单抗。它的适应症是黑色素瘤。国产第二个上市的药物是信迪利单抗。它的适应症是霍奇金淋巴瘤。第三个上市的药物是恒瑞公司的卡瑞利珠单抗，它上市的适应症也是淋巴瘤。近期刚刚被批准肝癌应用的适应症。百济神州公司的替雷利珠单抗，批准的适应症也是淋巴瘤，近期刚刚被批准用于尿路上皮癌。目前肺癌的适应症也在国家审批当中，数个月后可能会通过。罗氏公司的阿特利珠单抗：被批准用于小细胞肺癌的联合治疗。适应症审批一定是经过严格的实验论证后，但是很多肿瘤患者的病情不允许等到这类药物相应的适应症获得审批，只能被迫直接尝试各种类型的PD1药物，确实有很多患者获得了获益，也有更多患者无获益，下面，我汇总一下不同药物的临床实验结果，能给大家一个用药参考。具体使用也要根据自身经济条件，身体状态和主管医生充分沟通后使用，绝对不能盲目使用。名词解释：PFS：无进展时间 OS：生存时间 ORR：客观有效率（肿瘤缩小或者消失的占比） DCR：疾病控制率：（肿瘤肿瘤缩小或者消失或者治疗后稳定的患者占比）。1.特瑞普利单抗：软组织肉瘤：的mPFS为11.1月，mOS为34.7月；NSCLC的mPFS为3.8月，mOS为6.6月；鼻咽癌：ORR：25.5% DCR：54.5% 低EBV滴度、低LDH、PD-L1阳性患者以及既往全身治疗线数较少患者更有可能更获益晚期食管鳞癌：特瑞普利单抗ORR为18.6%，DCR为47.5%，DOR为11.2个月TMB高表达患者，mOS长达11.5个月晚期胃癌：单药治疗：ORR达12.1%，DCR达39.7%，mDOR长达9.4个月单药治疗：高TMB亚组mOS长达14.6个月; PD-L1阳性亚组更具有OS生存获益趋势联合治疗：ORR达66.7%，DCR达88.9%，mPFS达5.8个月晚期尿路上皮癌：转移性尿路上皮癌ORR 25.7%，DCR 45.9%，中位DOR长达15.7个月亚组分析：PD-L1阳性患者的ORR高达41.3%，PD-L1阴性人群的ORR为16.8%，上尿路尿路上皮癌患者(UTUC)的ORR高达25.7%复发或转移性神经内分泌肿瘤PD-L1阳性组(PD-L1≥10%) ORR50%,TMB-H患者ORR75%晚期肺癌EGFR突变阳性：特瑞普利单抗联合化疗：研究者评估的ORR达50.0%，DCR达87.5%2.信迪利单抗注射液晚期肺癌联合安罗替尼：ORR：72.7%DCR：100:%信迪利单抗+培美曲塞+顺铂： PFS 11.4月胃癌：达伯舒®联合化疗治疗一线不可切除的局部晚期 (IIIB期)或转移性 (IV期) HER2- 胃及胃食管结合部腺癌，ORR高达85%，DCR高达100%K药：食管癌二线：免疫二线单药K药：推荐理由：KN181中国亚组分析SCC：免疫 VS 化疗：mOS =8.4月 VS 5.6月，ORR=16.7% VS 3.4%，死亡风险降低45%，3.卡瑞丽珠单抗：肝癌：单药：ORR：14.7% DCR：44.2%联合阿帕替尼：ORR：50% DCR：93.8%食管癌：大剂量单药：ORR：33.3% DCR：56.7%联合放疗：ORR：85% DCR：100%联合TP化疗：ORR：80% DCR：96.7%4.替雷丽珠单抗肺癌：后线单药治疗，ORR 13-16.7%（confirmed）；一线联合化疗抗肿瘤活性良好鳞癌A队列 ORR 80%（confirmed）非鳞癌 ORR 43.8%（confirmed）SCLC ORR 77%（confirmed）晚期一线膀胱癌治疗:免疫检查点抑制剂治疗可使铂不耐受患者获益（尤其：PD-L1阳性人群ORR可达47%，中位OS18.6个月晚期鼻咽癌：中位无进展生存期为10.4个月；尽管中位随访时间较长，中位总生存期仍未达到；客观缓解率为43%，疾病控制率为86%，无论PD-L1表达均观察到肿瘤缓解。经过简单汇总，发现鳞癌的效果普遍比较好，PDL1以及TMB高表达的效果好，无论联合放疗还是化疗还是抗血管靶向治疗，都能获得更好的疗效，在胃癌治疗上甚至有很大突破。但是普遍不良反应率都很高，大部分不需要处理，接近10%的患者需要药物干预不良反应。即使有效，大部分晚期患者还是会耐药。如果经济条件和身体条件都允许，我的个人意见是趁着肿瘤细胞数量还没有爆发，趁着自己的身体条件还能耐受更高强度的治疗方案，我们尽可能采用多种不同的治疗手段达到最大治疗深度，才会对肿瘤有更好、更长时间的控制。免疫治疗在传统肿瘤治疗的基础上开辟了一块新的战场，成效卓越，联合治疗效果更好，目前不少生物制药厂家正在研发下一代免疫治疗药物。期待着更多免疫分子靶点的发现，更多临床试验的推广，让我们有更多的武器去对付恶性肿瘤。PS：早发现早治疗才是肿瘤治疗最关键的环节，防病大于治病！希望大家定期体检，把肿瘤尽可能消灭在萌芽状态。我们一起努力，把肿瘤变成慢性病！

什么是肿瘤的PD1免疫治疗？2019年是免疫治疗的元年。随着新的医保政策落地，免疫治疗的药物大幅度降价。2020年就是免疫治疗的爆发之年。到底什么是肿瘤的免疫治疗？为什么这么火？如此多的免疫治疗药物，应该怎样选择？我会以尽可能通俗的语言和专业科学的实验数据为大家进行解答。什么是PD1免疫治疗？肿瘤细胞表面有一层蛋白，叫PDL1。我们身体的白细胞表面有一种蛋白，叫PD1蛋白，当他俩见面的时候，就会互相确认眼神。。。这是自己兄弟，白细胞就会选择忽视有PDL1蛋白的肿瘤细胞，允许肿瘤细胞愉快的生长，以寄生的方式和正常细胞争夺生存资源资源。PD1免疫制剂可以抑制白细胞表面的PD1蛋白，让白细胞和肿瘤细胞无法确认眼神，白细胞的防御警察天性就会在遇到肿瘤细胞的时候激发出来，对肿瘤细胞开展围追堵截。可以说，PD1治疗一旦起效，自身的免疫细胞就会主动杀伤肿瘤细胞。PD1治疗又叫免疫治疗，疗效神奇，有的患者甚至刚刚用上药症状就开始减轻。目前已经成为肿瘤治疗领域一项炙手可热的新型治疗方案。由于开创了崭新的治疗技术，2019年诺贝尔医学奖颁给了PD1蛋白的发现者。PD1的疗效？1、有效率，不是所有的肿瘤都市通过PD1这一个方法逃过白细胞监视，还有好多机制没有研究出来呢。目前各种肿瘤单用的有效率大约是20%2、效果：晚期肺癌常规治疗5年生存率是6%，肺癌PD1单药初治患者5年生存（OS）率为23.3%！其中初治患者的2年、3年和4年的OS率分别为49.0％、37.0％和31.0％。经治患者的2年、3年和4年OS率分别为30.1％、20.9％和18.2％，TPS ≥50％的患者5年OS率可以达到29.6％，3、长期随访中未发现新发的远期毒性，安全性好。4、这还是keynote001的单药随访5年的结果，理论上化疗、抗血管靶向、化疗都能通过杀死肿瘤细胞释放更多抗原的情况下增加PD1治疗的疗效，等这些实验结果出来了可能数据会更喜人。什么人适合PD1免疫治疗？ PDL1高表达、TMB高表达，微卫星不稳定（家族遗传林奇综合征）的肿瘤患者疗效最好，KRAS突变、P53突变也是治疗可能有效的参考标志。有明确驱动基因突变，EGFR扩增，等检测结果的患者应用的有效率相对较低。芬兰有个小样本临床研究，选择基因检测不适合PD1的患者，用PD1治疗有效率18%，但是经过立体定向放疗后在应用PD1有效率翻倍到36%！而EGFR突变的患者应用PD1小样本研究有效率是12%。免疫治疗的机制很复杂，至今没有研究透彻，检测是否适合只是大概率事件。白细胞杀伤肿瘤细胞需要7个步骤，其中任何一个步骤出问题都可以导致治疗失败只要不放弃，就有可能出现奇迹，无论是正面的还是负面的。。。PD1的用法？很简单，就是一袋100ml的盐水，溶解完静脉点就完了，是不是有效看运气，提前基因检测结果只能反映大概率的有效率，不能完全确定。联合除了驱动靶向治疗以外任何有效的治疗手段，都可以提高PD1免疫治疗的疗效。举例：仑伐替尼用于晚期肝癌生存期平均是10月左右，如果联合PD1可以达到20月左右。甚至有少数晚期患者肿瘤完全消失！PD1的不良反应？由于作用原理是激活白细胞攻击肿瘤细胞，有时候正常细胞也会受到攻击，类似于自身免疫性疾病。对症处理的方式也是通过激素降低白细胞功能来降低自身免疫杀伤。不良反应包括全身所有系统，可以引起免疫性皮炎、甲状腺炎，肺炎，心肌炎、肝炎、胃肠炎、胰腺炎等等，超过90%是轻度，不需要处理。剩下的不到10%需要激素治疗。罕见致命不良反应，需要严密监测。什么是假性进展？研发PD1抑制剂的科研人员在临床试验中发现，部分患者用药后出现肿瘤增大，考虑耐药，建议患者停药更换治疗方案。但是患者强烈要求继续用药，虽然肿瘤增大，但是体感明显改善，患者痛苦明显减轻，免疫治疗后再次复查，发现肿瘤明显缩小，才发现了假性进展。机制是免疫系统被激活后大量白细胞聚集到肿瘤周围及肿瘤内攻击肿瘤，导致肿瘤体积先增大，后缩小。所以免疫治疗评估是否有效的时间相对较长，需要9周评估一次。很多术前应用免疫治疗的患者肿瘤大小没有改变，但是手术切除行病理检查发现肿瘤内全是淋巴细胞，肿瘤细胞几乎完全消失，按照CT结果 是稳定，按照病理结果就是完全缓解，所以实际上假性进展的发生率可能更高。只要免疫治疗后症状明显改善，是最方便的明确治疗有效的方法。穿刺或者手术病理是否有淋巴细胞侵润是最佳的确认方法。假性进展在不同肿瘤应用中的发生率恶性黑色素瘤：2.8%-15.8%，非小细胞肺癌0.6%-5.8%，头颈部鳞癌约1.8%，泌尿系统肿瘤1.5%–7.1%，间皮瘤约6.9%，肾癌5.7%–8.8%ICI治疗导致肿瘤组织中大量免疫细胞和炎细胞浸润，进一步引起局部显著组织反应，故表现为治疗开始时影像学进展，而并非真正的肿瘤细胞增殖。PD1免疫治疗药物都有哪些？如今大量新药上市进口药阵营：K药O药，还有即将上市的T药、D药。特点：上市时间长，价格高，实验数据量大，证据充分国产药阵营：特瑞普利单抗。信迪利单抗。卡瑞利珠单抗。替雷丽珠单抗。特点：性价比高，长期用价格类似，一年不到10万。上市时间晚，临床试验多为小样本，证据级别不如进口药。替雷丽珠单抗:1万一支，一次2支，也是花到10万左右后有赠药政策可以使用一年。价格分析：如果长期足量使用，特瑞普利的年治疗费目前最低。如果身体弱，高龄、可以考虑半量应用信迪利单抗注射液100mg每次，经济性最佳。不同厂家的PD1抑制剂作用机制类似，只是作用位点有区别。理论上适合的肿瘤都可以应用，但是按照已经公布的实验结果应用还是最可靠了的，至于具体什么肿瘤按照临床实践应用什么PD1，我会在下一篇文章和大家分享。

 5 分钟前 上传著名的IPASS研究开启了EGFR-TKI的肺癌精准治疗时代。相比化疗在各种分期的Egfr阳性患者研究数据中靶向治疗均对化疗药形成了吊打。 多项经典RCT研究奠定一线EGFR-TKI的治疗地位，Orr、PFS靶向药数据均显著好于化疗。 在国内已经上市的一只案发靶向药当中。易瑞沙和特罗凯的数据。特罗凯的数据略微优于易瑞沙，但是无统计学差异。而不良反应特罗凯明显高易瑞沙。一代靶向药和二代靶向药虽然有，统计学差异。但是不良反应二代要远远高于一代药。 目前经上市的常见靶向药到底有什么区别？大家请看蓝色箭头所指的化学结构。虽然每个药物的分子式不同。但是蓝色箭头所指示的活性中心是相同的。这几个药物共同的作用靶点都是。表皮生长因子受体。作用机制类似副反应也类似。由于分子式的不同音。是药代动力学会有差异。一粒特罗凯生物学效应相当于在不同的人体内相当于2-7片易瑞沙的生物学效应。因此特罗凯的不良反应较大。二代靶向药是表皮生长因子不可逆抑制剂。对某些罕见突变疗效更好。但是副反应更大。 这张图表反映的是不同的EGFR突变细胞系。在实验室条件下，不同类型靶向药的ic50值数据。深蓝色是极度敏感。浅蓝色是中度敏感啊，深黄色是严重耐药。并不是所有的19突变。应用一代靶向药都能够有效。对于719/861Q等罕见突变。二代靶向药的疗效远远好于其他药物。20外显子790m突变。泰瑞莎的疗效非常好。20外显子前插入突变。泰瑞莎同样敏感。 大量的临床研究发现，一代靶向药应用八到14个月以后都会出现耐药。 这其中有接近2/3的患者出现了790m突变。790m突变。大多发生于长期应用一代靶向药后出现的缓慢耐药。因此一带靶向药。有效时间越长越容易出现790m突变。越是迅速进展的耐药。出现790m突变的几率越低。 790m突变可能的耐药机制。突变后的细胞阻止了一代靶向药和EGFR受体的结合。EGFR蛋白和ATP的结合增强肿瘤细胞的活性增加。导致靶向药抑制作用减弱。  泰瑞沙可以完美的阻断790m突变所引起的耐药机制。Ic50值数据也说明了。泰瑞沙对790m突变的细胞系抑制作用非常强。 目前常用的。检测方法有ARMS法。数字PCR。二代测序。他们都有很好的灵敏度和特异性。数字PCR对单独基因测序。很好。检测效率和性价比。二代测序，也就是NGS对多基因组的测序。有较好的性价比。阿斯利康公司和迪安诊断合作，通过数字PCR法，给一代靶向药耐药的患者免费进行血液790m检测，经济实惠，准确率高。  Aura3研究显示790m突变的患者。泰瑞莎。相比化疗，有极佳的疗效。对于合并脑转移患者的疗效效果相对化疗效果更好。  对于大于三级的严重不良反应发生率小于1%。安全性良好。其他三代靶向药还在研发当中。而泰瑞莎已经上市。在国家医保目录范围内。790m突变的。患者可以报销使用。 把向治疗只能把肿瘤控制在一个比较低的水平。没有办法治愈肿瘤。应用泰瑞莎的无进展生存期接近11个月。当泰瑞莎出现耐药。我们需要重新做全基因检测，寻找耐药突变。目前常见的突变有以下几种。790m消失出现797s突变。可以应用一代靶向药治疗。790m合并797s反式突变。一代联合三代有效。797S顺势突变。在实验室条件下应用布格替尼联合爱必妥有效。在真实世界中很多患者应用了这个方案，确实有部分患者取得了良好的效果。甚至有患者由于原因仅单独应用布格替尼或贝伐单抗联合布格替尼。然取得了疾病的控制。20%的肺腺癌患者经过多线靶向治疗以后，会转化成小细胞肺癌。需要联合应用EP方案治疗。由于所有的小细胞肺癌都会出现tp53基因以及Rb基因的突变。旨在大牌诺检查中，如果腺癌患者同时出现这两个基因的突变。严密复查以防出现小细胞肺癌的转化。部分患者会合并her2扩增，我们可以联合抗her2靶向药。合并EGFR扩增可以考虑联合二代靶向药。泰瑞莎耐药后20%左右的患者会出现cMET扩增。可以联合克唑，替尼沃利替尼。以及卡博替尼。合并BRAF，mek等旁路激活，可以联合应用相对应的靶向药。如果没有发现明确的耐药突变。可以考虑化疗以及抗血管靶向治疗。 Egfr靶向药最常见的不良反应是皮疹和腹泻。可以外用百多邦软膏。口服开瑞坦等抗过敏药物减轻症状。在临床上我发现中药康莱特注射液也有很好的减轻皮疹的作用。的主要成分是薏米。除湿的作用。可以用于治疗湿疹。理论上可以减轻药物性皮疹的反应。 大家使用中出现任何不良反应。可以根据幻灯片中的方式进行报告。

各位病友大家好,我是申医生,在与癌共舞论坛群里发现,很多患者应用抗血管靶向药后效果不好,甚至不少患者出现致命性大出血,导致生命危险,因此很多晚期肿瘤患者会放弃抗血管靶向这个有效率很高的治疗手段,我一直想做一个视频,详细介绍抗血管靶向治疗的疗效和不良反应处理办法,希望大家能够更合理的应用这个不良反应和疗效都很大的治疗手段。      我们先从机制上了解肿瘤的血管是如何生成的。我们的细胞外有vegf蛋白,被肿瘤分泌的化学物质激活后会向细胞内的vegf相关通路释放信号,经过传导达到血管内皮,促进血管内皮增生,贝伐单抗阻断的就是细胞外的VEGF蛋白,啊帕。安罗替尼等药物阻断的就是细胞内的信号通路,恩度阻断的是血管内皮的生长。因此抗血管靶向药的按照作用靶点分为抗VEGF蛋白、抗VEGF2的信号通路,以及抗血管内皮三种,应用抗血管靶向治疗后,如果有效肿瘤就会因为血供的丧失而迅速坏死并空洞化,右边的这张照片就是经过贝伐单抗联合培美曲塞化疗后肺内转移瘤坏死形成的空洞,第一种,抗VEGF蛋白靶向药就是最常见的贝伐单抗,他的靶点单一,副反应相对比较小,联合化疗或者靶向治疗可以增加疗效。除了抗血管作用,还可以把肿瘤内卷曲的血管正常化,让更多的化疗药以及靶向药进入肿瘤体内,提高治疗效果。即使原有的化疗或者靶向治疗方案耐药了,更换治疗方案后继续联合贝伐单抗抗血管治疗依然可以获得更好的疗效。但是贝伐单抗单用很难控制住肿瘤,仅用于稳定期的维持治疗。第二种:就是细胞内抗血管通路抑制剂,常见的抗血管小分子靶向药都总结在这张表中,他们的共同特点是靶点多,而靶点越多,治疗的选择性越差,副反应就越大,这类药物无需联合,单纯应用就可以控制住肿瘤,有效的情况下肿瘤会迅速坏死。联合治疗也可以增加其他治疗手段的疗效。索拉非尼和舒尼替尼是肝癌肾癌的一线靶向用药,他们俩的特点是靶点特别多,最多有400多个靶点,,但是每一个靶点的作用相对强度比较弱,所以对很多肿瘤理论上都有可能有效,但是效果不好,副反应很大。阿西替尼是晚期肾癌的二线靶性用药,这个药的特点是对于晚期肾癌的有效率特别高,疗效特别好,在本北京进修的时候,跟很多以后缩小非常明显,甚至有一部分患者肿瘤完全消失。在互联网上我看过一个患者的分享,他的母亲是脑膜转移,在口服Egfr靶向耐药以后,应用阿西替尼,联合治疗,依然获得了很好的疗效。尼达尼布是一个抗肺纤维化的靶向用药,它的靶点和其他的抗血管生成靶向药类似也有vegf点,联合治疗可以增加化疗的疗效,但是它的抗血管能力比较弱,主要还是用于有肺纤维化的肿瘤患者。阿帕替尼和安罗替尼都是我们有自主知识产权的国产靶向药,他们的特点是抗血管能力特别强,即使按照说明书的剂量对比明显减量口服,依然可能获得良好的疗效,,两个药物可能是我们目前能够获得的正版价格最低的抗血管靶向药。我查过相关的数据,阿帕替尼抗vegf2也就是血管生长因子的1c50值是2,安罗替尼抗vegf2的1c50值是0.2,而其他的抗血管靶向药物,其1c50值都在数10到数百之间,所以我们国产的这两个药物抗血管能力最强,自然他们的副反应也最重。这两个药的区别主要是阿帕替尼抗血管能力最强,而其他的靶点相对较弱,安罗替尼抗血管能力强于其他的靶向药而弱于阿帕替尼,但是对比阿帕替尼,其他的靶点,作用强度更高。仑伐替尼是目前肝癌有效率最高的抗血管靶向药物,绝大多数晚期肝癌患者口服轮法替尼可以很好的控制住肿瘤的生长达到病情明显缓解的效果,我的部分患者甚至出现了起死回生般的疗效,但是他的缺点是有效时间特别短很多患者在口服轮法替尼3-4个月以后就会出现明显的耐药,目前治疗肝癌最佳的手段就是在口服轮法替尼有效的时间段内增加pd1免疫治疗,通过协同作用来增加疗效,延长耐药时间。凡德他尼是一个有EGFR靶点、点的抗血管靶向药,我们论坛的鹰版的母亲曾经用范德塔尼将肺癌维持了很长的时间,培唑帕尼是肾癌和肉瘤的靶向用药之一, 由于肾这个器官是由血管组成的,所以几乎所有的肾癌都高表达vegf,我们应用几乎所有的抗血管治疗药物治疗肾癌,都可以获得比较明显的疗效,其中仑伐替尼的耐药时间明显长于其他抗血管药物。的耐药时间明显长于其他抗血管药物。卡伯替尼是一个比较有争议的药物,我们山东的聊城事件的主角药物就是卡博奇尼,他除了有抗血管的vegf靶点,还有MET, ret等靶点,所以广泛用于肺癌的后线治疗。网上有传闻,肺癌骨转移应用卡博替尼的疗效比较好,其实是因为骨转移和肝转移的患者很多都合并有met突变,而卡博替尼既有抗血管的功能,可以增加其他的化疗药和靶向药的疗效,同时又有其他的靶点,所以它对于骨转移或者肝转移这种met突变率比较高的肺癌有效率比较高,效果很好,实际上并不是所有的患者都适合。第三类:抑制血管内皮的药物也就是恩度,他的靶点比较单一,而且靶点作用相对较弱,被罚单抗是每21天应用一次,而n度的说明书需要应用连续14天它的说明书上的作用机制以及实际临床实验的数据都和被罚单抗类似我们可以把它理解为是将一天的贝伐拆成了14天应用因此对于一些中心型肺癌或者有一定出血风险的肺癌,贝伐是禁止使用的,而恩度作用温和,可以应用于鳞癌等这些容易出血的肿瘤当中。。目前中国一大医院正在开展晚期肺癌一线应用化疗联合恩度治疗的临床实验。北医三院的老师牵头正在开展一项晚期肺鳞癌的患者应用射波刀局部治疗后,恩度联合替吉奥维持化疗的全国多中心临床实验,这两个临床试验我都有参与,如果有晚期鳞癌以及刚发现的晚期肺癌的患者可以考虑联系我。由于抗血管靶向药副反应多,而且比较严重,在在论坛病友中很多患者因为不合理地应用抗血管靶向药物导致严重的不良反应,甚至危及生命。下面我将重点介绍抗血管靶向药物的不良反应以及处理方法。贝伐单抗主要的不良反应是高血压,血栓以及出血,由于靶点少,副作用相对较轻,但是如果肿瘤位于肺门气管内,一旦出现迅速退缩,可能导致血管暴露而引起严重出血,在上海我记得有一个患者用了5支贝伐以后,突然引起致命性的大咳血,因此有明确的中心性肿瘤以及其他出血风险的患者,是不能使用抗血管靶向治疗药物的。第2类抑制信号通路的多靶点小分子靶向药物,由于他们的靶点更多,因此不良反应更重,他们即使是单独应用,也可以将肿瘤迅速缩小由于靶点多抗肿瘤血管生成能力更强,因此抗肿瘤谱特别广泛,不光是肺癌,几乎所有生长迅速的晚期肿瘤都可以考虑应用小分子的抗血管靶向治疗,由于每一个靶向药物的靶点都不同,因此他们之间没有明确的交叉耐药性,你应用一种靶向药效果不好或者有效一段时间耐药后以后可以尝试更换另一种靶向药物治疗我亲眼见过口服阿帕替尼耐药或者无效的患者更换仑伐替尼以后依然能获得6个月的稳定时间。由于靶点多,不良反应重,除了出现类似贝伐单抗的副反应,还会出现甲减、,乏力,食欲下降、声音嘶哑、皮疹、腹泻等等。血管内皮抑制素(副反应最小),但是连续应用14天,很多患者受不了, 目前正在改良使用化疗泵泵入的治疗方案,可以缩短到5天。当出现高血压:可以使用缅沙坦,如果控制不好,可以加用拜新同,阿帕替尼抗血管能力最强,所以血压升高的最厉害,可以让一个正常人的血压飙升到190以上,所以应用此类药物一定要准备好血压计和降压药。出血是最致命的并发症,当肿瘤侵犯食管。气管,胃肠道等空腔器官或者有其他破溃出血风险的时候,不到最后,不要轻易使用,很容易出现致命性大出血。所有抗血管靶向药都能加重血栓的风险。晚期肿瘤死亡率排名第一的就是复发转移,而排名第二的致命风险就是严重的肺栓塞,肿瘤本身就会分泌一些化学物质,增加血液的粘稠度,而晚期肿瘤患者大多长期卧床可以进一步增加血液粘稠度,导致患者出现一个非常明显的高凝状态。肺栓塞一旦出现死亡率99%,每年我们科室都会遇到这样的患者,前一秒钟还能跟你说话,甚至开玩笑,后一秒直接窒息死亡了,这就是急性肺栓塞引起的致命症状,即使不口服抗血管靶向药物,很多晚期肿瘤患者也会出现肺栓塞,为了预防这个血栓形成呢?我会要求我的患者每次住院的时候必须要检查凝血功能以及D-D,如果出现纤维蛋白的升高或者D-D明显升高,那么就考虑存在了高凝状态,应用拜瑞妥或者低分子肝素可以降低肺栓塞的发生率,但是并不能避免,而口服抗血管靶向药物的患者,我会建议长期应用抗凝药物直到肿瘤控制,只有肿瘤控制好转,高凝状态才能逐渐减轻,同时患者应该每天尽可能的多下地活动,在床上躺的时间越长高凝状态,出现肺栓塞的概率就会越高. 这类的靶向药还可以引起食欲下降,我们可以通过口服孕激素甲地孕酮来控制,甲状腺功能减低不是特别常见,如果出现的话可以请内分泌科会诊,对症治疗,部分患者会出现声音嘶哑是没有办法处理的,乏力也是一个常见的不良反应,可以口服含人参黄芪类的中药缓解症状。虽然对于晚期肿瘤口服的小分子抗血管生成靶向药有效率很高,但是他们都有一个非常普遍的缺点,就是能有效的作用时间特别的短,绝大多数患者在三个月左右会发生耐药,所以我们不能拿它作为一个单一的抗肿瘤手段,可以作为一个挽救的过度治疗手段,,当身体状况缓解的时候,我们还是要加入其他的治疗联合治疗,疗效更好,我发现网上患者有很多,口服安罗替尼,没有严格的监测和及时的处理不良反应,最终致命,类似的故事口口相传,导致很多患者对应用这类的药物是有一个恐惧心理的,甚至由于容易耐药,认为这个药物是没有用的,其实最主要的原因就是没有预判风险,我们应该充分了解这类药物的副反应,在医生的监督和配合下,和医生有充分的沟通的情况下来使用这个治疗方法。目前可报销的抗血管靶向药主要是贝伐单抗、恩度以及安罗替尼,贝伐单抗和恩度度由于靶点单一,所以副反应相对较小,安罗替尼这类药物靶点多,副反应相对较大,我们应该严格的掌握适应症合理的应用抗血管靶向药最恰当的应用时机,当我们刚发现晚肿瘤晚期的时候,目前最佳的治疗方案是长期维持化疗,而很多患者化疗有效的情况下,只能让肿瘤不再不再进展,很难让肿瘤缩小,而联合了抗血管靶向治疗,以后有大概一半以上的几率会让肿瘤有一个明显的缩小,因为抗血管的药物既能阻断肿瘤的血供,同时又能增加其他的药物,在肿瘤细胞当中的浓度提高疗效,肿瘤位于肺门附近或者一般状态差,有出血风险的患者不建议应用,但是如果患者已经处于生命的终末期,没有更好的治疗手段,如果家属或者本人有极强的意愿想死马当活马医拼一下的时候,可以考虑冒险应用,右边这两个CT片子是一个84岁的老太太,大家请看第1张片子,它的右侧的主气管几乎被肿瘤完全堵死,呼吸困难非常严重,由于患者高龄不能化疗,非常痛苦,无法接受其他的治疗,由于是中心型肺癌可能引起很严重的不良反应,我跟家属充分沟通,家属的治疗意愿非常积极,不愿意看到患者如此遭罪,冒险尝试使用安罗替尼,结果当天晚上患者呼吸困难,明显改善,但是第2天患者就出现了一个少量的咳血,我对症止血治疗以后让患者每隔两天也就是每三天口服一粒最小剂量的安罗替尼,一个月以后复查患者的肿瘤几乎消失,在抗血管靶向治疗过程,患者出现了食欲下降,血压升高,通过口服降压药以及甲地孕酮,这些副反应得到了很好的控制,减量使用以后随着肿瘤的退缩,没有再次出现咳血,患者的生活质量非常好,甚至认为他的病已经是好了,为了巩固疗效,我给患者加上了PD1免疫治疗目前半年过去了,患者目前仍然病情平稳。口服的抗血管靶向药物,由于靶点众多,所以它有可能会逆转其他已经耐药的驱动靶向药药,比如说口服易瑞沙耐药的患者,联合应阿帕替尼或者安罗替尼,依然可以获得一个很长的缓解时间,而抗血管靶向药物联合免疫治疗更是未来的一个新的治疗方向。中科院肿瘤医院曾经做一个小样本的临床研究,一组患者应用贝伐单抗联合化疗,另外一组患者应用阿帕替尼合化疗,最终的实验结论是联合阿帕替尼组的疗效好于贝伐联合化疗,不良反应更重,可以耐受,证明抗血管靶向药物联合其他治疗手段可能是一个很好的方向。这个图片反映的就是化疗和化疗联合贝伐单抗的疗效区别,可见抗血管靶向联合化疗确实可以明显的增加提高疗效,而安罗替你单用可以达到了肿瘤控制的目的,但是大家请看他的控制时间,·确实并没有延长多少,这也是很多患者认为这个药物疗效比较差的原因,我们可以考虑将这个药作为一个紧急的挽救治疗手段,一旦见效以后,患者身体恢复,我们尽快的加上其他的治疗手段,才能够将我们的这个胜利的成果巩固并最大化,目前小细胞肺癌进展非常的缓慢,首选的治疗方案永远是EP方案,而其他的治疗方案疗效很差,临床研究发现,安罗替尼治疗小细胞肺癌有良好的疗效,但是有效的时间依然很短,目前我手里头最长的小细胞肺癌晚期患者,口服阿罗提尼最长生存期是一年以上,这已经是个奇迹了。而在实际的临床经验当中,我也见过阿帕替尼,仑伐替尼等等,其他的抗血的患者一定不要错过由于口服抗血管的药物副反应较大,因此过敏性体质、肿瘤位于容易出血位置的患者是不能使用这些药物的,一但应用有可能会出现致命性的大咳血,而肝肾功能不好以及妊娠哺乳期的患者同样不能应用,关于抗血管药物应用的未来展望,目前大量的临床研究发现,抗血管靶向药作为一个辅助治疗手段,可以提高化疗PD1免疫治疗以及其他驱动靶向治疗的疗效,因此联合治疗是未来抗血管治疗很好的一个应用方向,这张幻灯片显示安罗替尼无论是联合PD1治疗还是联合化疗,以及联合特罗凯,都能够明显的提高疗效,其他抗血管药物也是同样的作用。最后我对抗血管的靶向治疗药物做一个小小的总结,贝伐单抗联合化疗可以增加其他的药物的疗效,而且不良反应相对较轻,而口服的抗血管靶向药物抗离能力很强,几乎所有的晚期肿瘤都有可能见效,一旦有效,肿瘤会迅速坏死,变空洞化,最常见的不良反应是血栓出血,高血压,部分不良反应可能致命,要严格监测,应严格掌握药物的适应症,该类药物有效期短,容易耐药,因此建议联合其他药物治疗来提高疗效,未来的治疗方向应该是抗血管靶向药物联合其他的治疗手段来获得1+1＞2或者1+1+1＞3的疗效。

入院52人次，放射性粒子植入术一例，淋巴结穿刺活检术一例，锦旗一面 

随着靶向治疗的进步，肺癌生存期越来越长，脑膜转移的患者也越来越多。脑膜转移进展迅速，凶险，需要早发现，早治疗