Science期刊：一片阿司匹林来消除癌症干细胞

武汉协和医院主院区血管外科：林擒、Laura、Lyu（吕平）

多能性因子对SMAR1的抑制和随之而来的乳腺癌干细胞耐药性可被阿司匹林逆转

一片阿司匹林来消除癌症干细胞

癌症干细胞(CSCs)是一种具有干细胞样特性的肿瘤细胞，能够促进肿瘤进展、适应应激和对化疗的抵抗。Bhattacharya等发现，阿司匹林靶向CSCs的方式可能会提高基底细胞样型乳腺癌患者的化疗疗效。在侵袭性乳腺肿瘤培养的CSCs或乳腺癌小鼠模型中，阿司匹林通过减轻多能性因子对转录辅助因子SMAR1（TIPS: 基质结合区结合蛋白质1）的抑制，抑制了药物外排泵ABCG2（TIPS: 三磷酸腺苷结合盒超家族G家族第2个成员）的合成。阿斯匹林可防止阿霉素诱导的对SMAR1的抑制和CSCs的增殖，从而增强阿霉素的细胞毒性。因此，除了目前用于炎症驱动的前恶性肿瘤和癌症的抗炎外，阿司匹林还可以用于侵袭性乳腺癌的CSCs靶向。

摘要

癌症干细胞(CSCs)中大量的药物外排泵导致了化疗耐药。在结直肠癌中，转录调节因子SMAR1抑制CSC的扩张，而SMAR1丰度的增加与预后的改善有关。在这里，研究者在乳腺肿瘤中发现，通过多能性因子Oct4、Sox2与组蛋白去乙酰化酶HDAC1的协同作用，在CSCs中降低了SMAR1的表达。通过SMAR1依赖性HDAC2募集到编码药物外排泵ABCG2的基因的启动子上，过表达SMAR1使CSC对化学疗法敏感。非甾体抗炎药阿司匹林治疗培养的CSCs或4T1荷瘤小鼠，可恢复SMAR1表达和ABCG2抑制，增强肿瘤对阿霉素的敏感性。该研究揭示了调控SMAR1的转录机制，同时也调控了肿瘤的干细胞特性和化疗耐药性，提示通过恢复SMAR1的表达，阿司匹林可能会提高干细胞性肿瘤患者的化疗疗效。

背景

耐药和复发的频繁发生是抗肿瘤治疗的主要障碍。CSCs不仅在肿瘤的耐药表型中发挥关键作用，而且实际上具有“非靶向性”，导致肿瘤复发，在许多情况下，甚至导致患者死亡。因此，致敏CSCs可提高肿瘤治疗的成功率。CSCs显示多种致癌基因的高表达，这些致癌基因驱动着癌症的特征。“干细胞特性（stemness）”或多能性的核心调节器Oct4、Sox2、Nanog和aldh1在CSCs中增强，ABCG2、MRP1和MDR1等各种药物外排泵也增强。为了明确靶向CSC，复杂的信号网络是驱动CSC功能和表型的关键，因此需要阐明。

研究结果

该研究结果表明，SMAR1是一种调节靶分子，通过抑制CSCs的耐药性来增强其表达，从而使CSCs敏感。阿司匹林的抗癌特性，包括抑制Oct4、Sox2和Nanog的干性因子，已经被强调了好几年了。在本研究中，研究者发现阿司匹林治疗导致Oct4和Sox2的降低，同时SMAR1的表达显著增加，这在表观遗传学上降低了ABCG2的表达，这可能是体外和体内导致对常用化疗药物阿霉素耐药的CSCs药物敏化的基础。因此，阿司匹林在这里有两种作用，即通过促进SMAR1的表达，抑制肿瘤干细胞特性和抑制化疗耐药性。因此，阿司匹林可作为一种改善有癌症干细胞负荷肿瘤患者化疗疗效的方法。

相关背景信息：

癌症干细胞：

癌症干细胞在功能实验中被定义为当移植进免疫缺陷小鼠体内时能形成肿瘤和自我更新的细胞。癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC），又称癌干细胞、肿瘤干细胞，是指具有干细胞(Stem cell)性质的癌细胞，也就是具有“自我复制”(self-renewal)以及“具有多细胞分化”(differentiation)等能力。通常这类的细胞被认为有形成肿瘤，发展成癌症的潜力，特别是随着癌症转移出去后，产生新型癌症的来源。在功能实验中被定义为当移植进免疫缺陷小鼠体内时能形成肿瘤和自我更新的细胞。

药物外排泵：

随着抗生素和化疗药物的发展和在临床上的广泛应用，细菌和肿瘤细胞也产生了各种各样的耐药性，其中主动外排就是主要机制之一。外排泵的过度表达使药物外排增加，细胞体内药物浓度下降，临床疗效降低或无效。