高催吐性化疗药物恶心、呕吐的防治

化疗是癌症标准治疗的关键部分，但化疗在延长癌症患者生存时间的同时，也带来了一系列的毒副作用，其中化疗相关性恶心、呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是癌症化疗患者最害怕的两大症状。即使在应用止吐药的情况下，仍有超过60%的癌症化疗患者有CINV的经历，尤其是恶心症状高达70%-90%。

CINV产生机制
CINV中枢区域
可能是呕吐中枢和化学感受器触发区（chemo receptor trigger zone，CTZ）。

CINV机制
◆化疗药物（细胞毒药物）刺激胃和近段小肠粘膜或经血液循环作用于肠嗜铬细胞，肠嗜铬细胞释放神经递质，刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核。

◆化疗药物及其代谢产物刺激化学感受器触发区（CTZ），信号传递至呕吐中枢，启动呕吐反射。

◆感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路, 这是预期性呕吐的重要机制。

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CINV相关神经递质及其受体
与CINV关系最密切的神经递质为5-羟色胺(5?hydroxytryptamine，5-HT）、p物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。

◆5-HT在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、化学感受器触发区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）及孤束核中均有多种5-HT受体。
 
◆P物质属于激肽家族的调节多肽，可由神经细胞和胃肠道中内分泌细胞产生。P物质结合神经激肽（neurokinin，NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。
 
恶心的机制可能与呕吐不完全一样，但确切的机制仍不清楚。

CINV分类
◆急性恶心呕吐：一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后5-6小时达高峰，但多在24小时内缓解。
 
◆延迟性恶心呕吐：多在化疗24小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天。
 
◆预期性恶心呕吐：是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，主要由于精神、心理因素等引起。改型呕吐往往伴随焦虑、抑郁，与以往CINV控制不良有关，发生率为18%-57%，恶心比呕吐常见。
 
◆爆发性呕吐：是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。
 
◆难治性呕吐：是指以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。

高催吐性化疗药物大盘点
CINV主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将药物分为高度、中度、低度和轻微4个催吐风险等级，是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为＞90%、30%-90%、10%-30%和＜10%。

多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后，都有可能增加恶心呕吐的发生率。高催吐性化疗药物NCCN，ESMO和中国指南盘点见下图。

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CINV发生相关因素
药物相关因素
◆化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能是最重要的因素。

◆药物的剂量强度、剂量密度、输注速度和给药途径等不同，其催吐潜能也不尽相
同。

患者自身相关因素
◆既往化疗的呕吐控制是特别重要的因素，可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。
 
◆与老年患者相比，年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高，呕吐更难控制。

◆有长期和大量酒精摄入（每天100g酒精）的患者，呕吐控制较为有效。

◆女性与男性相比，恶心呕吐的发生风险更高。

◆焦虑、体力状况、晕动病、基础疾病等也会有影响。

在以上多种相关因素中，化疗类型、年龄较轻以及女性是发生CINV的独立风险因素。

高催吐CINV治疗注意事项
◆对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐。
 
◆良好的生活方式也能缓解恶心/呕吐，例如少吃多餐，选择健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或过热的食物等。
 
◆应注意其他可能的影响因素：部分或者完全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱（高钙血症，高血糖，低钠血症等）、尿毒症、与阿片类药物联合使用、肿瘤或者化疗（如长春新碱），或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫、心理因素（焦虑、预期性恶心/呕吐等）等。

高度催吐性化疗方案CINV的预防
◆推荐在化疗前采用三药方案：单剂量5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1拮抗剂。三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别，对于其他的高催吐方案均为2A级别。
 
◆对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，如对于卡铂≥300mg/m2、环磷酰胺≥600-1000mg/m2和阿霉素≥50mg/m2，推荐地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞匹坦。
 
◆对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，可以考虑加入阿瑞匹坦。

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解救性止吐治疗
基本原则：酌情给予不同类型的止吐药。
 
◆重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗；注意各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。
 
◆如果呕吐患者口服给药难以实现，可以经直肠或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗，同时可以选择不同的方案或不同的途径。
 
◆考虑在治疗方案中加入劳拉西泮和阿普唑仑。
 
◆考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。
 
◆足够的液体供应，维持水电解质平衡，纠正酸碱失衡。
 
◆除5-HT3受体拮抗剂外，可选择其他药物辅助治疗：包括劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等。

预期性恶心和呕吐的治疗
随着化疗次数的增加，预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，所以最佳的治疗是预防其发生。

◆尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。
 
◆行为治疗，尤其是渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠，可用于治疗预期性恶心和呕吐。
 
◆苯二氮卓类可以降低预期性恶心和呕吐的发生，但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。