肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85％以上，且大部分就诊时已属晚期。靶向治疗因其疗效可靠和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一，然而其临床应用在遵循适应证、基因检测、用药顺序选择等方面仍存在诸多问题。

为规范新型抗肿瘤药物临床应用，国家卫生健康委2018年发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》），在合理化用药方面从国家层面为临床医生提供了可靠的依据。

为此，本文特邀请《指导原则》主编、广东省人民医院终身主任吴一龙教授，从临床医生的角度解读国家推动临床合理用药带来的多方面改变，以及基于循证医学证据的NSCLC一线靶向用药选择建议。

在NSCLC临床治疗中坚持合理用药的理念

1、抗肿瘤药物临床应用关键三步：
有药用、用得起、用得好

抗肿瘤药物的临床应用有三个非常关键的环节。

第一，有否药物可用，指的是工业界和临床科学家的药品研发工作。

第二，百姓是否用得起，是国家医疗保障体系的范畴。自2018年国家医疗保障局挂牌成立以来，历时一年多采取药价谈判等措施，欣然看到抗肿瘤药品保障工作取得成效。例如2018年肺癌靶向药物阿法替尼进入国家医保目录，药价降低40%，甚至低于部分第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物，对于广大患者绝对是一个利好消息。

第三，临床如何用得好，即国家卫生健康委强调的合理用药。在什么情况下使用、如何避免滥用或少用从而使药物效益最大化是临床医生所关注，也是国家致力解决的问题。

2、严格遵循适应证用药

值得注意的是，《指导原则》对特殊情况下的药物合理使用进行了详细说明。由于我国既往医院管理体系和制度存在一定不足，导致抗肿瘤药物尤其抗血管生成和免疫治疗药物存在普遍滥用的情况，在合理用药方面与发达国家存在差距。《指导原则》明确指出，抗肿瘤药物临床应用必须严格遵循适应证使用，一方面保证疗效，另一方面减少不必要的副作用。

3、基因检测后方可用药

靶向治疗是抗肿瘤治疗重要的组成部分，《指导原则》中强调了使用靶向药物前进行基因检测的重要性。既往临床试验证实，基因突变阴性的患者接受靶向药物治疗的疗效比传统治疗更差。然而，很多基层或非专业医生或团体抱着“试试看”的心态，利用患者身体试验药物疗效，导致未进行基因检测就开始服用靶向药物治疗的情况普遍存在。临床应该清晰认识到，靶向药物在基因突变阴性患者中使用的疗效是有限的。

从循证医学看EGFR突变阳性NSCLC一线靶向用药选择

1、循证依据夯实地位，
二代TKI药物带来更长生存获益

EGFR突变阳性NSCLC一线合理用药愈发受到重视，临床不可避免需要面临靶向用药先后顺序的问题，就个人而言比较推崇使用二代TKI序贯三代TKI药物的治疗策略。当然，第三代TKI药物的一线应用可能是未来的选择之一，但尚需要更多的总生存期（OS）数据。阿法替尼是目前中国唯一上市的第二代EGFR-TKI药物，有以下四个方面的特点。

①迄今已上市的EGFR-TKI药物中，阿法替尼的作用通路覆盖面广，能覆盖全部4个ErbB基因家族受体，对EGFR常见突变和非常见突变都非常有效。

②目前为止所有相关临床试验包括LUX-lung3、LUX-lung6和LUX-lung7等研究均显示，阿法替尼治疗的无进展生存期（PFS）数据非常稳健，这是在一代EGFR-TKI药物中所没有观察到的现象。

③循证医学证据证实，阿法替尼在实际应用过程中有一个剂量空间，可以根据临床具体情况进行剂量调整，且不影响疗效。

④阿法替尼作为首个延长19外显子缺失突变NSCLC患者OS的TKI药物已得到全球公认，与化疗相比，其OS获益超过一年，这是一代TKI药物所不具备的。这意味着EGFR突变阳性NSCLC患者一线接受阿法替尼治疗获益更大。总而言之，与一代TKI药物相比，二代EGFR-TKI阿法替尼为患者带来更长生存获益。

2、真实世界佐证临床获益，
期待开展更多高质量研究

在LUX-lung3、LUX-lung6等全球大规模临床研究证实阿法替尼治疗OS获益的基础上，韩国真实世界研究表明，一线阿法替尼治疗PFS高达19个月，显著优于一代TKI，进一步佐证了真实世界中部分患者的生存获益。

另一项真实世界GioTag研究中，阿法替尼治疗后出现T790M突变使用奥希替尼的EGFR突变阳性NSCLC患者的中位治疗时间长达27.6个月，亚裔患者中位治疗时间高达46.7个月，这也提示二代TKI序贯三代TKI的顺序使用是一个非常好的选择和研究方向。它提示临床医生，药物的使用顺序可能会对患者受益程度产生影响，希望中国有更多这样的数据出现。

3、TKI相关耐药机制有待进一步研究

目前来看，大部分研究显示第一代和第二代TKI耐药机制可能是一致的。其中，T790M突变是耐药突变中最主要的类型，总体发生比例为40%-50%，c-MET旁路激活的发生比例为20%-25%，此外还有一些其他比较少见的耐药机制。

迄今为止，有关一、二代TKI耐药机制仍未停止探索。虽然二代TKI对T790M突变没有抑制作用，但针对19号外显子缺失突变患者的治疗效果好、持续时间长，从耐药特征来说与一代TKI存在不同。目前二代TKI耐药机制相关探索也在陆续开展，期待未来开展更多相关研究。

（来源：中国医学论坛报今日肿瘤）