2、针对VEGFR的中和性抗体-雷莫芦单抗

       (1)雷莫芦单抗的抗血管生成机制:雷莫芦单抗(ramucirumab)是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体,特异性地结合于VEGFR-2细胞外结构域,与VEGFR-2结合的亲和力是内源性VEGF的8~9倍,可拮抗VEGF与VEGFR2的结合,进而抑制新生血管的形成、内皮细胞增殖和移行。

        (2)雷莫芦单抗联合化疗治疗驱动基因野生型NSCLC:雷莫芦单抗最早应用于NSCLC的临床实践是2014年报道的一项雷莫芦单抗联合紫杉醇、卡铂一线治疗40例进展期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。6个月PFS率是59.0%,ORR是55.0%, mPFS 7.8个月,OS 16.8个月。PFS定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。ORR定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。总生存overall survival，OS定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。mPFS指中位数无进展生存期。DCR 指疾病控制率(Disease Control Rate)=CR PR SD

        (3)雷莫芦单抗治疗NSCLC的安全性和耐受性:REVEL试验发现多西他赛联合雷莫芦单抗未降低患者的QoL（生命质量）、症状和功能状态评分。雷莫芦单抗Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的荟萃分析纳入了不同实体瘤11个临床试验4963例患者的安全性数据,所有级别、高级别出血的总发病率分别是27.6% ,2.3%,出血事件轻度且可控。另一项包括2649例患者安全性荟萃分析与雷莫芦单抗相关的所有级别及高级别高血压发生率分别为16.4%、9.8%。以上研究结果提示雷莫芦单抗联合化疗的安全性较好,生活质量较好。

       3、结合VEGF的可溶性VEGF受体， 阿柏西普/Aflibercept/VEGF-trap Aflibercept（Zaltrap）是一种新型重组人融合蛋白,可与VEGF-A和VEGF-B异构体及胎盘生长因子-1和2的异构体产生高亲和力结合,进而阻断VEGF信号通路。2010年Aflibercept Ⅱ期试验中发现单药在复治肺腺癌患者中耐受性较好,有一定治疗活性。

         二、针对酪氨酸激酶的小分子多靶点抑制剂

        TKIs具有良好的口服生物利用度、相对较小的毒性等优点。小分子抗血管生成TKIs类药物同时靶向VEGFR、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体（PDGFR)等多条通路,虽然多靶点小分子TKIs在肺癌患者中进行了大量各种联合和多线治疗策略的临床探索和试验,但多数一线治疗的临床探索因缺乏疗效或联合化疗时毒性增加而失败,仅少部分研究获得了PFS或ORR临床获益;在后线治疗的临床探索中,除索拉菲尼、尼达尼布、安罗替尼外其他药物尚未获得重大突破。

        1、索拉菲尼

        索拉菲尼(sorafenib)的作用靶点是VEGFR-2/3, PDGFR -β. 、Raf-1.、Flt-3和C-kit.尽管索拉荐尼是第1个应用于NSCLC的TKI,但是2项大型Ⅲ期研究发现索拉菲尼联合含铂双药化疗较单独化疗无OS获益。索拉菲尼与化疗联合目前证据不足,单独使用或与EGFR-TKI联用治疗EGFR突变和(或) KARS突变NSCLC患者的长期获益需要进一步研究探讨。

        2、尼达尼布

         尼达尼布(nintedanib)属于新一代小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β和RET，这个药目前也治疗特发性肺间质纤维化。2014年美国FDA批准尼达尼布用于治疗肺间质纤维化,在众多NSCLC临床试验中近来也取得令人注目的结果。随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期LUME-Lung 1研究发现PFS略有增高(3.4个月υs.2.7个月,P=0.0019) ,预设的腺癌亚组人群获得了os获益(12.6个月υs. 10.3个月, P=0.0359), LUME-lung 2研究的中期分析显示尼达尼布联合培美曲塞延长晚期非鳞NSCLC二线治疗的PFS(4.4个月υs.3.6个月P=0.0435),但OS无获益,且需要关注联合用药导致的氨基转移酶毒性增加。

        3、国内正在研发的小分子抗血管生成TKIs

        近年来,我国多家医药企业先后研发了多个小分子多靶点TKIs,如安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、法米替尼等,除法米替尼外,其他3种TKIs皆已完成了晚期非鳞NSCLC的Ⅰ期/Ⅱ期临床研究,目前在后线治疗的临床探索中均取得了PFS、ORR、DCR的获益,而安罗替尼尚获得了OS的延长。

        (1)安罗替尼(anlotinib):覆盖参与作用的靶点较多,包括VEGFR1-3、FGFR1-4，PDGFRα/β和c-KIT（ ），

2018年3月,韩宝惠等报道了安罗替尼(12mg/d,口服,第1~14天,每3周1次)用于二、三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(ALTERO302研究)结果。安罗替尼单药DRR10%, DCR 83, 33%, PFS（4. 83 月 υs. 1.23个月）较安慰剂明显延长,达到了主要研究终点。2018年5月,中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。

        (2)呋喹替尼(fruquintinib) ，呋喹替尼是高选择性的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3。2018年3月陆舜等发表了呋喹替尼治疗复治晚期NSCLC随机、多中心、双盲Ⅱ期研究(NCT02590965)结果。呋唑替尼与安慰剂相比在三线治疗晚期非鳞状NSCLC时可显著改善患者PFS(3.78个月υs. 1.12个月)达到主要研究终点,但未显示出OS获益,可能与样本量较小有关。呋喹替尼耐爱性良好,安全性可接受。在2017年WCLC会议报道了呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者Ⅱ期研究(NCTO2976116)的阶段性结果,显示出初步的临床获益且不良反应可控;目前针对晚期NSCTC的Ⅲ期研究正在进行中。

        (3)阿帕替尼(apatinib):可高度选择性地结合并抑制VECFR-2,从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。2014年谈药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。阿帕替尼可用于三线、四线NSCLC的治疗,可与EGFR-TKI联用EGFR突变阳性的NSCLC及EGFR-TKI耐药的患着也可与免疫治疗方案联用。以上方案均取得较为成功的抗肿瘤疗效。但目前缺乏多中心、开放标签的随机对照试验,以确定以上方案在疗效和安全性上是否优于传统治疗方案,可期待后续进一步的研究明确。

         三、针对内皮细胞、调节VEGF表达的血管内皮抑素

        重组人血管内皮抑制素注射液(endostar)作为新型重组人血管内皮抑制素特异性的作用于血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导凋亡,通过调节肿瘤细胞VEGF表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩。

        综上所述，血管生成抑制剂抗血管生成治疗能够抑制肿瘤新生血管的生成,抑制肿瘤细胞的增殖,成为晚期NSCLC治疗的一个重要策略。贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状细胞癌,贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC的一线治疗;雷莫芦单抗联合多西他赛用于二线治疗;尼达尼布联合多西他赛用于二线治疗腺癌;安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC皆被证明可显著延长生存。抗血管生成联合EGFR-TKI或将成为一线EGFR突变阳性患者的新选择。未来,血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂初步显示出生存获益,还需更大样本量研究验证。