链接本文:  https://yxyjyjy.hbu.cn/CN/10.3969/j.issn.1674-490X.2018.03.003     或     https://yxyjyjy.hbu.cn/CN/Y2018/V35/I4/11北京262医院胃食管反流病中心胡志伟

摘要: 目的 研究反流性喉痉挛(gastroesophageal reflux laryngospasm, GERL)的临床特点及其对综合诊治的反应。方法 纳入2010年1月至2016年6月连续住院,症状问卷调查符合喉痉挛发作特点,胃镜、测压及24 h pH检查后行PPI、食管贲门射频治疗或胃底折叠术后喉痉挛症状消失,随访观察12个月以上喉痉挛无发作而诊断为GERL的患者,统计分析GERL患者的gastroesophageal reflux disease(GERD)症状谱,喉痉挛发作特点、检查结果及对抗反流治疗的反应。结果 本研究共纳入GERL患者64例,平均年龄48.9岁。71.9%患者伴有反酸、烧心等典型GERD症状,75%的患者伴有咳嗽、哮喘等食管外症状。35.9%患者主诉反酸可致呛咳,继而出现喉痉挛, 73.4%的患者自觉餐后、进食刺激性食物、饱食或饮酒后喉痉挛多发,42.2%的患者喉痉挛多发于平卧睡眠中。24 h pH监测和胃镜检查的病理性酸反流和食管炎的检出率分别为53.1%和48.6%。本组有37.5%的患者对PPI的反应良好,51.6%有部分反应,10.9%对PPI反应不佳;84.4%的患者因不能停用PPI或PPI疗效不佳选择食管贲门射频治疗或胃底折叠术,取得了良好的疗效。结论 喉痉挛可作为GERD的食管外表现之一。GERL患者可合并GERD的典型症状和/或食管外症状,部分患者可自觉喉痉挛发作与反流症状、饮食、体位等因素相关而有助于GERL的诊断。GERL通常对PPI、射频治疗和胃底折叠术等抗反流治疗反应良好。

喉痉挛（Laryngospasm）为喉部肌肉反射性痉挛收缩，声带内收，声门部分或完全关闭导致不同程度的呼吸困难，甚至完全性呼吸道梗阻。喉痉挛发作通常为突然发生且毫无预兆，一般持续数秒，可伴有吸气性喘鸣，咳嗽、失声，喉痉挛引起的气道阻塞使患者出现濒死感和恐惧感，进而可造成严重的精神心理创伤，严重的喉痉挛发作还会造成晕厥，喉痉挛发作的持续时间短暂，多于数分钟内缓解，少数严重者可导致窒息甚至威胁生命[1]。喉痉挛的诱发因素包括全身麻醉、神经系统疾病、胃食管反流、离子紊乱等。胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）为胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和(或)并发症的一种疾病。GERD已成为一种常见的，甚至是危害极大的慢性疾病[2]。胃内容物经过咽喉反流至咽喉以上可出现溢出、喷洒和喷出现象，从而激惹了以咽喉为中心的上呼吸道和下呼吸道，可引起反流性咽炎、反流性咳嗽、反流性哮喘，若反流物声门反射性闭合，喉部括约肌受伤害性刺激后可出现快速、有力收缩，则可导致反流性喉痉挛（gastroesophageal reflux Laryngospasm，GERL）的发生，严重时可导致患者出现晕厥[3, 4]。由于GERL患者的胃食管反流典型表现通常不明显或容易被忽视而容易造成漏诊和误诊误诊，故很有必要阐述和研究与GERL的临床特点及其综合诊治的反应，以引起各专科医生重视。

资料与方法

一、一般资料
    选择2010年1月至2016年6月火箭军总医院胃食管反流病科收治并符合下列条件而诊断为GERL的患者64例：（1）年龄＞18周岁；（2）其临床表现符合喉痉挛发作表现，吸入性糖皮质激素及支气管扩张剂等治疗无明显疗效。（3）均于本中心完善胃镜、高分辨率食管测压和24小时pH监测等GERD术前评估。（4）经过抗反流治疗，包括PPI（proton pump inhibitor, PPI）等抗反流药物治疗，食管贲门射频治疗或腹腔镜下胃底折叠术后喉痉挛症状消失，其他GERD相关症状明显缓解，治疗后随访观察12个月以上喉痉挛无发作。

二、方法

抗反流治疗前临床调查：采用自拟GERD症状调查表[5]，调查内容包括喉痉挛的发作特点；典型GERD症状，如反酸、烧心；食管外症状，如咳嗽、咳痰、喘息、胸闷气短、咽部异物感、声音嘶哑等。同时调查患者的睡眠情况和外院治疗情况。

抗反流治疗前客观检查：胃镜：食管炎采用洛杉矶分级标准（LA）：正常为食管黏膜无破损；LA-A为1个或1个以上黏膜破损，长径≤5mm；LA-B为1个或1个以上黏膜破损，长径＞5mm，但无融合性病变；LA-C为黏膜破损有融合，但＜75%食管周径；LA-D为黏膜破损有融合，至少达到75%的食管周径； GEJ和膈肌脚压痕的距离差≥2.0cm时诊断为食管裂孔疝（hiatal hernia，HH）。24 h食管pH监测：DeMeester评分>14.7为病理性酸反流，14.72~50、51~100、＞100分别为轻度、中度和中度病理性酸反流。食管高分辨率测压：UES压力（参考正常值范围：34 mmHg ~104 mm Hg，低于或高于正常值为异常），LES压力呼吸平均值（正常参考值范围：13mmHg~43 mmHg，低于正常值为异常），LES-CD压力带分离距离（出现分离为异常，视为HH）和无效吞咽百分比（无效吞咽百分比≥30%为频繁无效蠕动，100%为蠕动缺失）。

抗反流药物治疗：给予艾司奥美拉唑肠溶片20mg／次，2次／ｄ餐前口服；同时使用胃动力曲美布丁片0.1g／次，3次／d 餐后口服；铝镁加混悬液1袋／次，3次／d 餐后口服；8周为１个疗程，停药后若症状复发则开始下一个疗程。胃镜下食管贲门射频治疗和腹腔镜下胃底折叠术：方法如前所述[6]，射频治疗部位至少覆盖食管齿状线以上2.0cm和一下0.5cm，共6个或以上平面，相邻平面间隔0.5cm。胃底折叠术将胃底以360°包绕食管下端，以不可吸收线固定2-3针，如果合并食管裂孔疝则同时行食管裂孔疝修补术，以不可吸收线缝合缩小膈裂孔进行食管裂孔疝修补。

结   果

一、临床表现特点（表1）

本组64例GERL患者，男性45例，女性，平均年龄为48.9±13.5岁（19-77岁），GERL平均病程为7.7±8.6年（6个月-42年），其中46例患者合并不同程度的反酸、烧心等典型GERD症状，典型GERD的平均病程为11.0±12.1年（6个月-45年），48例患者伴有其他食管外症状，其中伴有咳嗽、哮喘和咽喉炎症状的患者分别为32例、29例和26例。本组10例患者的喉痉挛症状为偶发，既平均一个月以上出现一次，而54例为频发，既发作频率逐渐增加到平均一个月发作一次乃至每天发作数次。本组15例患者的每次喉痉挛发作持续时间均为1分钟以内，而其余49例患者的喉痉挛发作持续时间多为一分钟以上，其中22例患者曾因严重的喉痉挛发作而出现意识丧失，3例患者因严重发作而急诊采取气管切开抢救，这3例患者均被喉镜检查证实存在声门下狭窄，其中合并哮喘的患者喉痉挛发作通常更为严重，1例患者因喉痉挛发作意识丧失而导致头部外伤，而喉痉挛较轻时可仅表现为咽喉部阵发性发紧、憋气和发音障碍。30例为夜间睡眠中发作为主，表现为突发喉紧窒息致醒，同一天发作一次或数次，自头几次发作之后这类患者常因恐惧而不敢平躺从此半卧位或坐位睡眠，另外34例患者则白天和夜间均有发作；所有患者的在喉痉挛明显时均伴有强烈的恐惧感及发作后的持续性恐惧焦虑。

本组有52例患者的喉痉挛发作有自觉诱发因素，23例患者可自觉喉痉挛发作与反流物的直接刺激或呛咳有关，47例患者自觉喉痉挛与饮食相关，可于饱餐、进食不当或饮酒后多发，21例患者自觉冷空气、刺激性气体等外界因素可诱发喉痉挛发作。本组患者因喉痉挛发作多于急诊科、呼吸科、耳鼻喉科和心理科等就诊，曾被诊断为喉痉挛、哮喘、咽喉炎、神经官能症和焦虑症等并进行相应的药物治疗，疗效均不满意。所有患者于本中心评估后均以PPI等抗反流药物治疗作为起始流治疗，其中7例患者药物治疗后喉痉挛明显缓解，最终停药；另外17例患者抗反流药物治疗症状明显缓解，不能停药；33例为部分缓解，不能停药；7例患者口服抗反流药物无明显疗效。因停药症状易复发或无效并且同时合并其他明显的胃食管反流相关症状而接受射频治疗或胃底折叠术治疗的患者分别为23例和31例，其中有1例为射频治疗后再次接受胃底折叠术治疗计入手术治疗，3例因喉痉挛及声门下狭窄而气管切开而不能拔管时间长达1年至3年的患者均接受胃底折叠术治疗，分别于术后7天，2个月和3个月拔除气管套管。抗反流治疗后平均随访时间为5.4±1.9年。

表1.  本组GERL患者喉痉挛发作特点。

项目           

 例数

百分比%

仅表现为喉痉挛发作而无其他症状

3

4.7

合并反酸烧心等典型GERD症状

46

71.9

合并其他食管外症状

48

75

合并阵发性咳嗽症状

32

50

合并喘息胸闷气短等哮喘症状

29

45.3

合并咽部异物感等咽喉炎症状

26

40.6

喉痉挛偶尔发作/频繁发作

11/53

17.2/82.8

持续时间1分钟以内/1分钟以上

15/49

23.4/76.6

严重发作伴有意识丧失

22

34.4

夜间睡眠中发作为主

27

42.2

白天和夜间均有发作

37

57.8

发作时伴有明显的恐惧感

64

100

自觉诱发因素

52

81.3

反流症状可诱发

23

35.9

饮食相关

47

73.4

外界刺激可诱发

21

32.8

曾经因喉痉挛发作而就诊的科室

    急诊科

42

65.6

    呼吸科

52

81.3

    耳鼻喉科

30

46.9

    心理科

5

7.8

PPI疗效

明显缓解，最终停药

7

10.9

  明显缓解，不能停药

17

26.6

部分缓解，不能停药

33

51.6

  无明显疗效

7

10.9

PPI治疗

10

15.6

射频治疗

23

35.9

胃底折叠术

 31

48.4

二、客观检查特点（表2）

本组患者抗反流治疗前胃镜检查检出31例食管炎，LA-A为23例，LA-B为8例，无重度食管炎患者，检出食管裂孔疝18例，非食管裂孔疝的患者中有28例患者的贲门关闭不良形态明显松弛。24小时pH监测的DeMeester评分平均为20.94±21.61， 30例为阴性，31例为轻度病理性酸反流，1例为中度，2例为重度。食管测压UES的平均静息压力为53.1±28.8mmHg，其中21例患者压力低于正常；LES的平均静息压力为10.8±4.6mmHg，其中44例患者压力低于正常；30例食管蠕动功能大致正常，30例表现为频繁无效，4例表现为蠕动缺失。

表1.  本组GERL患者抗反流治疗前的客观检查。

项目           

例数

百分比%

胃镜

  NERD

33

51.6

  LA-A

23

35.9

  LA-B

8

12.5

食管裂孔疝/明显松弛

18/28

28.1/43.8

24 h pH监测

  DeMeester＞14.72

34

53.1

食管测压

UES压力低于正常

21

32.8

LES压力低于正常

44

68.8

频繁无效

30

46.9

蠕动缺失

4

6.3

讨   论

1977年，Chodosh首先指出胃食管咽喉反流可导致包括声嘶、咽部异物感、吞咽不畅、耳痛乃至喉痉挛的发生[7]。GERD导致的呼吸道和咽喉部表现非常丰富并具有明显的异质性，既常见凶险，其中不乏有喉痉挛症状的患者，但又罕为大众所知，为此汪忠镐提出了以胃食管交接处为启动器、以咽为反应器、以口鼻为效应器、以喉气管为喘息发生器所引起的一系列临床表现,称为胃食管气道反流这一新概念，并进行了大量的后续实践[2, 8]。GERL作为GERD食管外症状的表现之一可单独出现，亦可同时合并GERD的其他表现，，故对疑诊GERL的患者应全面调查其GERD的其他症状。本组仅4.7%仅有GERL症状而没有其他GERD相关症状，绝大部分患者（95.3%）则合并典型症状（71.9%）和/或食管外症状（75%），合并明显而典型GERD症状的GERL患者时相对较易与胃食管反流相联系，从而起始抗反流治疗，但患者和医师如果对反酸、烧心等GERD症状不够重视时，亦容易造成漏诊；然而部分患者GERL患者反酸、烧心等症状比较轻微，而同时合并的反流性咽喉炎、咳嗽和哮喘等食管外症状较为明显时主要到呼吸或耳鼻咽喉科就诊，患者和医师往往仅专注于明显影响患者健康的呼吸道症状，却忽略了GERD的诊断和相关性的探寻，从而使患者失去了病因诊断和治疗的机会[9]。更有部分患者仅表现为喉痉挛发作，其他症状比较轻微时，由于患者的喉痉挛发作的时间短暂、症状偶发或多为轻度发作，至就诊时患者已经无任何症状和体征，但恐惧和焦虑仍然明显，故亦被诊断为“神经官能症”或“焦虑症”等心理疾病。

部分GERL患者具有一定的特征性而有助于GERL的诊断，如本组部分患者（35.9%）主诉反酸可致呛咳继而出现喉紧窒息，部分患者（73.4%）自觉餐后、进食刺激性食物、饱食或饮酒后喉痉挛多发，而部分患者（42.2%）喉痉挛多发于平躺位睡眠中。以上诱因促使喉痉挛的发病机制可能为胃食管反流物及咳嗽、精神紧张作为对喉的刺激，诱发声门反射性关闭[10]。胃食道反流物对喉部是一种有害剂刺激诱发咳嗽及反射性声门关闭，反射弧传入支喉上神经，传出支喉返神经，化学感受器位于喉部，通过迷走神经与脑干交通剧烈咳嗽加剧加重反流-喉痉挛的持续发作[11] 。本组有82.8的患者为喉痉挛频繁发作，76.6%的患者发作时间常常超过1分钟，且34.4%的患者曾因严重发作而导致意识丧失，提示GERL的喉痉挛发作相对其他原因的喉痉挛发作更为严重。然而仍有部分GERL患者喉痉挛发作无明显规律，需进通过检查和诊断性治疗一步诊断。

本组GERL患者的胃镜检查食管炎的检出率为48.4%，以轻度食管炎为主，亦有28%的食管裂孔疝和43.8%的贲门明显松弛，这些阳性发现均提示胃食管反流的存在[12]，而助于GERL的诊断和治疗手段的选择。与不合并食管裂孔疝的GERD患者相比，合并食管裂孔疝的患者更可能在每日一次的抗酸治疗时仍有症状和食管异常酸暴露，而需要更高的剂量以及维持治疗[13] ，故顽固性GERD合并食管裂孔疝的患者有抗反流手术指征[14]。胃镜检查显示贲门结构相对完好（无食管裂孔疝，以松弛为主）适用于射频治疗[15]。

本组GERL食管pH监测53.1%有病理性酸反流，而另外46.9%食管pH监测为阴性结果，表明食管pH监测正常并并不能排除GERL诊断。Poelmans等报道GERL喉痉挛症状频繁的患者通常GERD越重，如更容易合并食管裂孔疝以及食管远端和近端的酸暴露总时间可能越高等[16]。研究发现反流物中除了胃酸外胃蛋白酶在食管外反流中亦有重要的作用，咽喉和气管正常pH值是6.5到7.5，胃蛋白酶原在pH值6.5以下就会被激活而胰蛋白酶则不需要酸性环境即可被激活成蛋白酶溶解蛋白质造成细胞膜损害，进而造成气道粘膜组织的非特异性炎症。另有研究发现酸反流和非酸反流均为病理性咽喉反流的重要病因[17]，研究发现食管外反流的患者常常有非酸反流或以非酸反流为主，并且通常有更多的高位反流暴露，pH＜4的酸度阈值设定并不能完全适用于GERL的诊断，故采用更先进pH-阻抗检查可提高GERL诊断的有效性，并可用于指导抗反流用药和提高手术的成功率[18]。

本组GERL患者食管测压显示UES压力过低、LES压力过低和食管体部蠕动功能减退的比例分别高达32.8%、68.8%和53.1%。研究表明在GERD患者中UES压力过低的现象比较普遍（约为50%），而其中咽喉反流患者的UES压力又明显低于典型GERD患者[19]，减弱的食管抗反流功能，增加的反流暴露和减弱的UES保护性功能可能会导致更多的经“咽喷嘴”的咽喉反流，反流微吸入，从而导致食管外症状乃至并发症的发生[20]。如果GERD患者的LES压力过低和食管体部蠕动功能障碍为不可逆或进一步退化状态，则GERL也可能随之慢性化[21]。

食管外反流在耳鼻喉科称为咽喉反流，咽喉反流性疾病(1aryngopharyngeal reflux disease，LPRD)是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，引起一系列症状和体征的总称。喉镜可作为喉痉挛的诊断手段之一，发作期可见双声带内收正常，外展受限，非发作期运动正常，另外咽喉反流的反流体征评分量表(reflux finding score，RFS)结合反流症状指数评分量表(reflux symptom index，RSI)也有助于GERL的诊断，若RSI>13分和／或RFS>7分，可诊断为疑似LPRD[22]乃至GERL。杨瑞等[23]报道的一组GERL患者伴有阵发性咳嗽并且喉镜检查均显示环后区域有典型炎症改变，包括黏膜增生、水肿和红斑等咽喉反流喉镜典型表现，通过抗反流药物治疗取得了满意的疗效。

PPI试验简便、有效，可作为典型GERD的初步诊断方法。PPI诊断性试验诊断典型GERD的敏感性和特异性达87.7%和42.5%[24]。该方法可操作性强，特别对于缺乏特异性检查手段的单位或患者惧怕检查的情况有较高的临床实践意义。对伴有典型GERD症状的患者强烈推荐应用PPI试验诊断食管外症状（如GERL）已成为共识，要求应用PPI药物双倍剂量至少8周，观察目标症状是否缓解50%以上[25]，而对于无典型GERD症状的患者如果呼吸道对症治疗效果不佳亦可积极进行PPI试验，可简便有效的筛查出部分GERL患者[26]。本组患者喉痉挛症状对PPI治疗的反应较为良好，至少有部分疗效的患者的比例高达89.1%，对GERL的进一步诊治有重要的意义。

本组GERL患者PPI等药物的初始治疗后，7例可完全停药，另外3例维持用药治疗，其余喉痉挛及其他胃食管反流相关症状停药易复发或疗效不佳者继而接受射频治疗或手术治疗进一步治疗，得到了满意的疗效。Loughlin对12例经食管pH监测证实的GERL患者采用生活调理和PPI治疗，所有患者均完全缓解[27]。Maceri等亦报道了PPI治疗8例GERL患者的疗效，其中2例完全缓解，其余患者发作频率明显减少[28]。Maceri等[16]报道PPI治疗35例GERL患者6周后所有患者的喉痉挛症状均得到有效控制。以上研究表明GERL对PPI治疗的反应良好，GERL对射频治疗和胃底折叠术治疗的反应鲜有报道，本研究显示射频治疗和胃底折叠术可作为顽固性GERL的进一步积极治疗的方式，和其他食管外症状有相似类有良好的疗效[26]。

结论

喉痉挛可作为GERD的食管外表现之一，对症治疗效果不佳的喉痉挛患者考虑胃食管反流的可能性。GERL患者可合并GERD的典型症状和/或食管外症状，部分患者可自觉喉痉挛发作与反流症状、饮食、体位等因素相关而有助于GERL的诊断。胃镜、反流监测、食管测压和喉镜等可用于GERL进一步诊断。GERL通常对PPI、射频治疗和胃底折叠术等抗反流治疗反应良好，应该给于积极的抗反流治疗。