【摘要】目的　探讨苍白球切开术（PVP）治疗抽动秽语综合征（Tourette Syndrome，TS）的疗效、安全性及电生理基础。方法　应用微电极技术对22例TS患者实施单侧PVP术，采用耶鲁综合抽动严重程度评分量表（YGTSS）进行手术疗效评估；分析6例患者内苍白球（GPi）的细胞外放电信号特点。结果　⑴术后YGTSS评分较术前明显降低（P<0.01），12个月随访疗效稳定。5例患者出现嗜睡等一过性并发症，无严重并发症。⑵GPi细胞放电频率为20-156Hz，有多种放电模式；对侧肢体肌电图显示GPi神经元放电与肢体抽动运动有同步性。结论　PVP是治疗TS安全有效的措施，GPi神经元有多种放电模式并存在抽动同步化神经元，可能是抽动症状产生的电生理基础；损毁GPi异常活动神经元，可能是手术治疗的病理生理基础。

【关键词】 抽动秽语综合征  立体定向技术  微电极记录  苍白球  苍白球切开术

A study on outcome and mechanism of surgical treatment for Tourette’s syndrome

Zhang Xiaohua, Li Yongjie. Beijing Institute of Functional Neurosurgery, Xuanwu Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100053

【Abstract】 Objective  To evaluate the efficacy and safety of unilateral pallidotomy in treating Tourette syndrome (TS). The therapeutic electrophysiological mechanism of pallidotomy was analyzed according to the properties of GPi cells in TS. Methods 22 patients underwent microelectrode-guided unilateral pallidotomy. All patients referred to surgery were previously failed with multiple non-surgical methods (psychopharmacological and behavioural therapy). Pre- and postoperative tic severities were rated by the Yale global tic severity scale (YGTSS). With the microelectrode recording technique, the properties of GPi cells in 6 patients were recorded and analyzed. Results ⑴Postoperative scores of motor tics, phonic tics, overall impairment rating and global severity in YGTSS were significantly decreased (P<0.01). The amelioration of phonic tics was less than motor tics. The follow-up data at 12 months revealed a stable efficacy. 5 cases experienced transient complications included drowsiness, intracranial pneumatocele， incontinence, diplopia and slightly facial palsy after pallidotomy, there were no permanent complications such as death, intracranial, hematoma hemiplegia and visual field defect. ⑵The discharge rates of GPi neurons ranged from 20 to 156 Hz, the discharge patterns include regular, irregularly bursting and clustering mode. The synchronizations of neuronal discharge in GPi with the activities of contralateral limbs were observed also by electromyogram recorded at the same term. Conclusions ⑴Pallidotomy is proven to be a safe and effective method to treat TS, it provides a significant immediate and short term reduction of tic severity in intractable Tourette’ syndrome. The long term effect of pallidotomy is confirmed also. Pallidotomy is applied to those patients with high tics scores, severe self-injured behaviors or fail to medicine treatment. ⑵The low discharge rate, abnormal firing pattern and synchronized neuron are the properties of GPi neurons in TS, and maybe the pathophysiological basement of tics. Eliminated the neurons with abnormal activity in GPi, and decreased the activity of CSTC circuits maybe the therapeautic mechanism of pallidotomy.

【key words】  Tourette syndrome;  stereotactic;  micro-electrode recording;  the globus pallidus internus (GPi);  pallidotomy; 

抽动秽语综合征（Tourette Syndrome，简称TS）是一种复杂的慢性神经精神疾病，常在儿童期起病，呈慢性病程，青春期后30%～40%完全缓解，约30%随着年龄增长而继续恶化。尽管使用最佳的药物治疗和行为治疗，仍有部分患者迁延不愈，导致终身疾患。其中大部分病人最终将求助于外科治疗。TS的病因不明，其中皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）环路在TS发病机制的作用，日益引起学术界的重视。研究表明内苍白球（GPi）神经元电活动方式的改变是肌张力障碍、舞蹈症等多动性运动障碍病的神经电生理基础[1]。鉴于苍白球腹后部切开术（PVP）对多动性运动障碍病的良好疗效，以及对TS患者基底节环路的认识，本文对22例TS患者实施了PVP手术，重点分析了PVP的疗效和安全性，并通过对GPi神经元放电特点的分析，探讨了PVP治疗TS的电生理基础。

资料和方法

一、一般资料

自1999年8月至2004年5月对22例TS患者（男15，女7）实施了微电极导向的PVP手术，年龄16～39岁（平均24.9±5.6岁），发病年龄为6～10岁，病程7～22年（平均10.19±4.40年），所有患者均知情同意。病例均符合CCMD-II-R（中国精神疾病分类及诊断标准，第二版-修订）中TS的诊断标准，为复杂性运动抽动伴发声抽动。

二、手术方法：

选择症状较重的一侧作为手术治疗侧，采用CRW立体定向仪（Radionics，Inc.MA）定位。在磁共振机上（Siemens，Tesla 1.0）作层厚3ｍｍ的扫描，应用三维成像技术确定苍白球腹后部的坐标，参照脑解剖标准图谱，计算手术的解剖靶点。局麻下额顶部切口钻孔，安装高阻抗微电极进行功能确认。微电极采用尖端20-30微米的钨丝金属电极，阻抗0.1-0.5MΩ。自解剖靶点上10mm开始进行记录，沿GPi的背侧向腹后部推进，记录不同区域细胞放电，电信号经放大后，通过示波器显示和音频系统监听。6例患者在微电极记录的同时，应用表面EMG电极对对侧肢体的肌肉电活动进行记录，包括桡侧屈肌、伸肌和胫骨前肌。电信号由PolyView软件采集。最终用射频法加热制造毁损灶，毁损电极直径1.1mm，尖端暴露2mm，毁损温度60-80℃，毁损时间30-60秒。

三、疗效评估

评估工作由独立于手术组之外的同一评定员完成。采用国际通用的YGTSS评分量表对运动抽动、发声抽动、总体损害程度和综合抽动严重程度评分进行评估，分别于术前，术后1周、6个月、1年、2年进行疗效评估。由于手术全部是在运动抽动症状最为严重的一侧肢体的对侧苍白球进行，因而只对治疗侧运动抽动评分进行了比较。

术后症状的改善率按如下公式计算:改善率=(术前YGTSS评分-术后YGTSS评分) /术前YGTSS评分×100%。

四、统计学处理：

应用配对t检验进行统计学分析，采用spss10.0统计软件。

结        果

一、PVP的治疗作用

所有22例TS患者均完成6个月随访，16例完成1年随访，6例完成2年随访。

（一）一般疗效

术后1周及6、12个月随访发现，运动抽动、发声抽动、总体损害程度和综合抽动严重程度均有不同程度的减轻，除手术对侧肢体抽动的症状改善明显外，同侧亦有一定程度改善。

（二）定量评估

1、术后一周评价

结果表明，手术可全面降低对侧肢体的YGTSS各项评分，与术前相比分数变化有显著的统计学意义（p<0.01），其中运动抽动的改善率最高，总体损害程度次之，各项指标的平均改善率约在25-40%之间。见表1。

2、随访结果

术后6个月和12个月随访表明，YGTSS的各项指标评分与术前比较均显著下降，有统计学意义；改善率虽然有所降低，但仍可维持在20-35%之间。其中运动抽动改善率在33-35%之间，维持在较高水平。总体损害程度的改善率在30%左右。

术后6个月与12个月的随访结果相比，YGTSS的各项指标评分无统计学差异，特别是综合严重程度评分变化很小；改善率虽然有所下降，但维持在一个相对平稳的水平。见表2。

3、远期疗效

本组6例随访2年以上，3例随访3年以上。随访时发现YGTSS各项评估指标稳定，反映了持续改善的手术效果，进一步随访尚在进行中。

二、TS患者GPi电生理信号的特点

术中共记录了6例TS患者GPi的电生理信号，测得GPi单细胞或多细胞放电频率介于20-156Hz之间，明显低于帕金森病（45-232Hz）和正常猴GPi放电频率；放电模式不规律，有多种放电模式包括规则的紧张性放电、不规则的爆发样和簇状放电，见图1。另外，由同期记录的手术对侧肢体肌电图（EMG）可以看到，TS的GPi神经元放电与肢体抽动有同步性，见图2。

三、手术不良反应和并发症：

术后5例患者出现一过性并发症：包括嗜睡、颅内积气、尿失禁、视物模糊、复视、轻度面瘫；其中嗜睡、颅内积气和尿失禁于术后一周内恢复，一例患者出现的视物模糊、复视、轻面瘫术后一个月消失；无死亡、颅内血肿、偏瘫和视野缺损等其他严重并发症。

讨        论

本病确切的发病机理尚不清楚。遗传学、生物化学、神经生理学、神经影像学研究表明，TS可能是一种由于遗传或神经突触传导异常导致CSTC环路功能障碍的遗传、发育异常性疾病[2]。CSTC环路中的基底节是复杂的神经输出通道，这些通道的异常会导致运动和认知障碍。基底节异常与多种运动障碍病有关，如帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病，也是抽动秽语综合症、强迫症和注意缺陷多动障碍发生的病理解剖基础[3]，TS患者基底节正常的运动控制功能失常，可能导致了不自主运动发生。所有内科药物治疗和外科手术治疗都是通过影响CSTC环路而发挥作用。

一、疗效分析

TS的治疗通常包括药物治疗，心理行为治疗和神经外科手术治疗。药物治疗有一定的局限性，常因疗效不佳和严重的副作用导致治疗失败。即使经过系统的药物和心理行为治疗，仍有部分病人症状迁延不愈，造成辍学、失业、自我封闭，严重影响患者的身心健康，最终需要求助于外科治疗。

外科治疗TS始于二十世纪五十年代，曾尝试过多种手术方法，但总例数较少，迄今只有60余例见于文献报道。国际上曾用于治疗TS的术式有：额叶手术 、边缘系统手术 、多靶点联合手术 [4]、丘脑毁损手术 [5]、小脑齿状核切除术和丘脑深部电刺激术（DBS）[6]。

大量文献报道苍白球切开术能够有效地治疗不自主运动增多的运动障碍病，如震颤、肌张力障碍、异动症、舞蹈症、手足徐动等[7]。本研究在充分考虑了TS可能的病理生理基础后，结合手术治疗运动增多症的经验，采用苍白球切开术治疗TS。有关手术治疗TS的文献报道很少，其中Babel TB[5]等以及Leckman JF[8]等报道的丘脑下和丘脑（ZI和/或VL/LM）毁损的研究中，虽然手术疗效较好，但68%的患者出现一过性并发症，少部分患者术后有语言、吞咽、步态障碍等严重的永久并发症。丘脑DBS远期疗效高达72.2%~90.1%，但可引起明显的性功能障碍[6]，且昂贵的费用和术后长期专业化的检测和调试，使国内TS患者难以承受。PVP手术的安全性已被许多学者所证实。由于目前外科治疗TS的例数较少，且疗效判定标准不完全一致，无法进行各研究之间的比较，那么若仅就并发症发生情况而言，苍白球切开术似乎是更可取的术式。

本文以YGTSS评分作为客观评定标准，结果显示：PVP能够显著降低YGTSS量表中的各项评分。术前运动抽动、发声抽动、总体损害程度和综合抽动严重程度评分均较术前明显降低。在6、12月随访时发现病情明显好转，疗效巩固。因此认为对于内科治疗失败的TS患者，应考虑接受手术治疗。

二、PVP治疗TS的机理探讨

本组研究发现，TS病人的GPi单细胞或多细胞放电频率，明显低于PD和正常猴GPi放电频率。与正常动物的GPi紧张性放电模式不同，TS的GPi自发性放电模式很不规律，有多种放电模式。经文献检索，未见有关TS患者Gpi神经元放电特点的报道。研究表明，在其他运动增多症中如肌张力障碍、异动症和偏身投掷症等，均存在着GPi不同形式的异常放电模式。最近，有学者报道降低STN的活性后出现GPi神经元放电频率的下降和放电模式的改变，并导致异动症的发生。认为平均放电频率下降的同时，放电模式的改变可能是异动症发生的必备条件。Hayase[9]报道，应用STN-DBS治疗PD，当症状改善且无异动症发生时，GPi神经元放电频率明显下降，且使放电模式正常化。另外，由同期纪录手术对侧肢体的肌电图可以看到，TS的GPi神经元放电与肢体抽动运动的存在同步性。文献报道，神经元的同步性是进行一个主动运动的必需条件，但这种同步性过度增加会干扰基底节对自主运动的控制，并导致不自主运动发生[10]。

本研究观察到TS患者GPi神经元具有低频放电、异常的放电模式和存在抽动同步化神经元的特点，认为上述特点可能是TS的神经病理基础。PVP治疗TS的机理是通过毁损GPi的具有异常特性的神经元，从而降低了丘脑对大脑皮层异常增多的兴奋性谷氨酸能输出，减少CSTC环路的异常功能活动，可能是PVP治疗TS的病理生理基础。

由于TS的病因不明，发病机制异常复杂，除基底节多巴胺功能紊乱外，尚有遗传、自身免疫、围产期因素、生化、环境等多种复杂因素。因此，基底节运动通路的异常只能部分解释TS的发病机制，其他可能的机理有待进一步研究。

参 考 文 献

1 李勇杰，庄平，赵国光，等.内苍白球震颤细胞的电活动与帕金森性震颤. 中华神经外科杂志, 2002, 18(1):18~21.

2 Singer HS. Current issues in Tourette syndrome. Mov Disord, 2000, 15: 1051-1063.

3 Berardelli A, Curra A, Fabbrini G. Pathophysiology of tics and Tourette syndrome. J Neurol, 2003 Jul, 250(7):781-787.

4 Rauch SL, Baer L, Cosgrove GR, et al. Neurosurgical treatment of Tourette’s syndrome: a critical review. Compr Psychiatry, 1995, 36: 141-156.

5 Babel TB, Warnke PC, Ostertag CB. Immediate and long term outcome after infrathalamic and thalamic lesioning for intractable Tourette\\"s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 70(5): 666-671.

6 Visser-Vandewalle V, Temel Y, Boon P, et al. Chronic bilateral thalamic stimulation: a new therapeutic approach in intractable Tourette syndrome. Report of three cases. J Neurosurg, 2003 Dec, 99(6):1094-1000.

7李勇杰. 动障碍病1135例手术治疗报告. 中华神经外科杂志, 2001, 17(6):350-353.

8 Leckman JF, de-Lotbiniere AJ, et al. Severe disturbances in speech, swallowing, and gait following stereotactic infrathalamic lesions in Gilles de la Tourette\\"s syndrome. Neurology, 1993, 43(5): 890-894.

9 Hayase N, Filion M, Richard H, et al. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in fully Parkinsonian (MPTP) monkeys: effects on clinical signs and pallidal activity. In: Ohye C, Kimura M, McKenzie JS,eds. Advances in behavioral biology:the basal ganglia V. New York: Plenum Press, 1996.241–248.

10 Vitek JL. Pathophysiology of Dystonia: A Neuronal Model. Movement Disorders. 2002, 17(Suppl.3):S49-S62.

表1  YGTSS术前后评分和改善率

术前1周

术后1周

t值

改善率（%）

运动抽动评分

发声抽动评分

总体损害程度评分

综合抽动严重程度

21.71±1.42

19.66±1.52

39.37±3.15

81.03±2.59

12.92±3.07

14.67±3.58

25.38±4.02

52.97±3.11

8.45**

10.37**

7.08**

9.8**

40.49

25.38

35.53

34.63

注：**:p<0.01，t：配对t检验的t值。

表2  术后6个月和12个月的随访结果

术前评分

随访

术后6月

改善率

t

术后12月

改善率

t

Motor

21.71±1.42

14.02±2.16**

35.40

17.29

14.36±1.98**

33.86

15.79

Phonic

19.66±1.01

15.13±4.58**

23.04

6.05

15.85±3.56**

19.38

10.31

Impair

39.37±3.15

27.17±4.02**

30.98

5.33

28.36±2.69**

27.97

6.51

Global

81.03±2.59

57.05±5.31**

29.39

12.52

58.57±3.75**

27.72

10.84

注：**:p<0.01，t：配对t检验的t值。

规则性紧张放电

爆发样放电

簇状放电

GPi cell

Extensor

Flexor

Tibialis

GPi cell

Extensor

Flexor

Tibialis

400 ms

图2 箭头所示为一个抽动动作

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