黄德波

SRS:立体定向放射外科(单次)；FSRT :分次立体定向放疗；CRT:常规分割放疗 1：1级脑膜瘤放疗剂量：SRS: 14–16 Gy /1 fFSRT :20–24 Gy /4 f;或25 Gy /5 fCRT：52.2–54 Gy ，1.8–2 Gy/f；视神经鞘脑膜瘤给予50.4 Gy ， 1.8 Gy/f靶区勾画未切除的1级脑膜瘤：GTV: 在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV: 0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术， SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。未完全切除的1级脑膜瘤：GTV: 术腔、残存的强化的肿瘤，包括可疑的硬脑膜和/或骨受累区域，以及术前硬脑膜附着部位；CTV: 0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术， SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。 2：前庭神经鞘瘤和非前庭神经鞘瘤放疗剂量及靶区勾画：SRS: 12–13 Gy /1 f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV, PTV:取决于放疗技术，常为0-1毫米。FSRT :20 Gy /4 f;或25 Gy /5 f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV, PTV:取决于放疗技术，常为0-1毫米。CRT：46.8–54 Gy ，1.8–2 Gy/f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV, PTV:取决于放疗技术，常为0-3毫米。 3：垂体瘤放疗剂量：SRS:非功能性腺瘤：15–16 Gy/ 1 f;功能性腺瘤：基于视神经/视交叉耐受性， 18-25Gy/1f(最好> 20Gy/1f)。CRT：非功能性腺瘤45–54 Gy ，1.8–2 Gy/f，功能性腺瘤：54–55.8 Gy ，1.8–2 Gy/f.靶区勾画未切除的病灶：GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放 0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术， SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。术后残存或复发病灶：GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放 0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰，以及术前病灶侵犯的范围；PTV:外放0.3-0.5cm，取决于IGRT使用频率、放疗技术和日常患者摆位技术。 4：血管球瘤/副神经节瘤放疗剂量SRS: 14–16 Gy /1 fFSRT : 25 Gy /5 fCRT：50.4–54 Gy ，1.8–2 Gy/f；靶区勾画GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放 0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV:外放0 -0.3 cm，根据放疗技术和日常患者摆位技术，SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。 参考：《Target Volume Delineation and Field Setup》Second Edition。

1：哪些潜在可切除的III期非小细胞肺癌患者应考虑新辅助治疗？1）  计划采用包括手术在内的多模式联合方法的患者应接受系统性新辅助治疗。（推荐强度：强；证据级别：中等）2）  计划进行手术切除的N2患者应接受新辅助化疗或新辅助同步放化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）3）  对于可切除的肺上沟瘤患者，应进行新辅助同步放化疗。（推荐强度：强；证据级别：中等） 2：哪些III期非小细胞肺癌术后患者应考虑辅助治疗？1）  未接受过新辅助全身治疗的III期非小细胞肺癌患者应进行以铂类为基础的辅助化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）2）  EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在铂类为基础的辅助化疗完成后，可给予奥西替尼辅助治疗。（推荐强度：强；证据级别：中等）3）  对N2阳性且无包膜外侵犯的NSCLC R0切除术后患者，接受过新辅助或铂类为基础辅助化疗的，不应常规推荐术后放疗。（推荐强度：弱；证据级别：中等） 3：对于不能手术的III期非小细胞肺癌患者，最佳的治疗方案是什么？1）  一般状况较好的不能手术III期非小细胞肺癌应接受同步放化疗，而不是序贯放化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）2）  III期NSCLC根治性同步放化疗时应选择以铂为基础的双药方案，优选顺铂联合依托泊苷、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合培美曲塞(仅针对非鳞癌)或顺铂联合长春瑞滨。限定性声明:对于有顺铂禁忌或不适合顺铂的患者，可以用卡铂代替。（推荐强度：强；证据级别：高）3）  不耐受同步放化疗的III期NSCLC患者（但可耐受化疗）应接受序贯化放疗，而非单纯放疗。（推荐强度：强；证据级别：高）4）  接受同步放化疗的III期非小细胞肺癌患者应接受60 Gy的治疗。（推荐强度：强；证据级别：高）5）  对于特定的患者，可以考虑使用高于60Gy低至70Gy的剂量，要特别注意心脏、肺和食道的剂量。（推荐强度：强；证据级别：低）6）  III期非小细胞肺癌患者在接受根治性放疗而不进行同步化疗时，可考虑进行放疗剂量递增和单次2.15—4Gy的中等分割剂量。（推荐强度：弱；证据级别：低）7）  初始接受同步放化疗且无疾病进展的III期NSCLC患者应接受达12个月的durvalumab巩固治疗。限定性声明:没有足够的证据改变某些特殊亚组同步放化疗后巩固durvalumab的推荐，如驱动基因突变的患者或PD-L1低表达或无表达的患者。（推荐强度：强；证据级别：高） 参考：ASTRO Radiation Therapy Summary of the ASCO Guideline on Management of Stage III Non-Small Cell Lung Cancer；https://doi.org/10.1016/j.prro.2023.01.005

内镜监测对于食管癌放化疗后完全缓解的患者，应进行CT或内镜以监测复发。由于如果早期发现食管腔内复发可以通过挽救性治疗治愈，因此从生活质量(QOL)和预后的角度来看，内镜监测是非常重要的。即使根治性放化疗后达到完全缓解，原发性肿瘤的复发率仍然很高。达到完全缓解后的1个月进行一次内镜检查，第 1年内每2-3个月检查一次，随后每4-6个月检查一次，以及早发现食管原发灶的局部复发。即便没有达到完全缓解，治疗后定期内镜检查也很重要，这样可以早期发现残存病灶或复发灶，并通过内镜手段或手术进行挽救治疗。 手术治疗颈段食管癌的手术治疗在颈段食管癌的治疗中，经常需要同时进行喉切除术；因此，通常选择术前化放疗或根治性化放化疗来保喉。喉保留手术虽然能够保留发声功能，但可能会增加误吸和肺炎的风险，因此在选择这种治疗方法时需要谨慎。发声功能的丧失而导致的QOL的降低在经历了联合喉切除术的患者中造成了严重的问题。到目前为止，接受手术治疗的颈段食管癌患者与接受根治性化放疗的颈段食管癌患者在治疗后的预后方面没有显著差异。在选择这些患者的适当治疗时，应适当考虑QOL等因素。 胸段食管癌的手术治疗胸段食管癌通常伴有颈部、胸部和腹部区域的广泛淋巴结转移，需要进行三野淋巴结清扫术。除了传统的右开胸开腹手术，最近还引入了胸腔镜手术、腹腔镜手术、机器人辅助手术、纵隔镜手术和其他新的术式，尽管需要进一步的研究来确定它们的有效性和安全性。 胃食管结合部癌的手术治疗对于食管胃结合部癌，特别是Nishi分类的腺癌或Siewert II型癌的治疗策略和外科手术，目前还没有一致的意见。日本食管协会-日本胃癌协会联合工作组根据前瞻性研究中淋巴结组的转移率，提出了根据食管侵犯长度来确定最佳淋巴结清扫范围和手术方法。 围手术期管理及临床路径合适的围手术期管理以防止术后并发症是非常重要的。尽管许多机构已经引入了食管癌患者围手术期管理的临床路径，但在不同机构间有所不同，其有效性尚未确定。在欧美，快速康复外科手术(ERAS)已经作为一种新的围手术期管理方案引入许多外科手术，并且已经证明它可以减少食管切除术后的并发症，缩短住院时间。食管癌患者通常营养不良，ERAS指南指出营养评估和肠内营养可降低术后并发症的风险。许多机构都提供早期下床活动的术后康复方案，并且研究了术前康复降低术后并发症风险的可能性。 化疗/放疗术前/术后辅助治疗晚期食管癌不能通过单纯手术来完全控制，目前经明确了新辅助/辅助治疗的有效性。根据早期JCOG9907研究的结果，术前顺铂+5-FU (CF方案)治疗是标准治疗；然而，近期的JCOG1109研究显示，与术前CF组相比，术前多西他赛+顺铂+5-FU (DCF)治疗组的生存期明显延长，术前DCF方案现在被认为是新的标准治疗选择。由于术前治疗会增加治疗相关毒性，因此应采取预防不良事件的措施，并谨慎选择合适的患者。Checkmate-577研究证明了术后nivolumab治疗的有效性，术后没有达到病理完全缓解的患者中，使用nivolumab 1年延长了无病生存期。但本研究招募的是接受术前放化疗的腺癌或鳞癌患者，这种治疗对接受术前化疗的患者是否有效尚不清楚，因为术前化疗是日本的标准治疗方法；因此，应仔细考虑风险获益比之后考虑是否接受术后nivolumab治疗。 放化疗对于局部晚期食管癌，放化疗比单纯放疗能提供更长的生存期，被作为非手术治疗的标准治疗手段，根治性化放疗适用于临床0      期至IVA期的患者。JCOG0502研究表明， 临床 I期患者放化疗的结果不劣于手术。尚没有研究直接比较临床II期或III期患者放化疗和手术孰优孰劣。如果患者拒绝手术，放化疗是最重要选择。在考虑最合适的治疗策略时，选择合适的放射剂量、靶区和化疗方案是很重要的，同时也要考虑放化疗后残留和复发病灶的挽救治疗。 单纯放疗根治性放疗推荐同步放化疗；当因并发症、高龄、一般状况不佳或其他原因等因素而无法应用化疗时，通常选择单纯放疗。此外，应避免不必要的延长放疗持续时间。 食管癌根治术后随访/复发后的治疗食管癌根治术后随访的目的是(1)早期发现和治疗复发灶，(2)在完成治疗后提供系统性管理并评估改善短期至中长期的QOL，以及(3)早期发现和治疗多原发性癌。注意异时性多原发性食管癌和发生于其他器官的双原发癌是非常重要的。需要确定基于共识的随访系统并验证其有效性。食管癌根治术后复发患者的生存率很低。根据复发类型(淋巴结/局部复发、远处器官复发、胸膜和腹膜复发或混合复发)、复发是否在手术区域以及复发时患者的一般情况，治疗方法各不相同。在许多报告的病例中，早期发现和治疗可以使患者长期存活，这取决于复发病灶的数目和范围；然而，目前几乎没有高水平的证据证明手术或(化)放疗可以根治复发性食管癌。但经常使用这些手段来控制复发病灶进一步恶化或改善患者的QOL，很少有研究比较这些治疗手段与最佳支持治疗之间的有效性。 姑息治疗应该为所有类型的癌症普遍提供姑息治疗，并且要求所有参与癌症治疗的医疗专业人员掌握姑息治疗的基本知识和技能。至于心理和精神方面，一些癌症患者出现焦虑和抑郁等精神症状，有必要将这类患者转诊给心理健康治疗专家。食管癌患者，出现吞咽困难、营养不良、咳嗽以及其他症状会降低QOL，因此即使在早期也应考虑提供特异性治疗以缓解这些症状并改善患者的QOL。 内镜下支架植入不可治愈的食管癌的患者可能会由于食管梗阻或食管瘘形成而出现各种症状，从而导致QOL恶化。姑息性(化学)放疗、食管支架和其他治疗方法用于改善由食管梗阻或食管瘘引起的症状。姑息性放疗不良事件发生率较低，并且在缓解疼痛方面比支架置入术更有效，而支架置入术更快速地改善吞咽困难。从患者偏好或患者状况的角度来看需要快速改善吞咽困难时，食管支架将是最佳的治疗选择。 在(化)放疗后出现癌性梗阻的不可治愈的食管癌患者中，食管支架是治疗选择之一。虽然放疗后食管支架置入会增加不良事件的风险，如出血、瘘和穿孔，但据报道，使用低张力的支架相对安全。除了食道支架术之外的另一个选择是建立营养通路，让病人可以转到家庭护理。经皮内镜胃造瘘术非常安全，与支架置入术相比，存活率更高。因严重梗阻而难以进行经皮内镜胃造口术的患者或者有腹部手术史的患者，可以进行开放式胃造瘘术或空肠造瘘术。 主动脉支架植入对于局部晚期食管癌患者，主动脉支架植入术可能是一种挽救生命的选择。然而，大多数关于主动脉支架植入术的报道都是个案报道，主动脉支架植入术的有效性尚未确定。此外，到目前为止，只有几个病例报告显示了预防性主动脉支架植入术在侵犯主动脉食管癌根治术中的有效性，还需要进一步的研究来评估其有效性。 参考：https://doi.org/10.1007/s10388-023-00994-1

@食管表浅癌内镜切除术后预防术后狭窄的建议是什么？推荐声明：有强烈证据推荐口服泼尼松治疗、黏膜下注射曲安西龙或同时口服泼尼松联合黏膜下注射曲安西龙来预防内镜切除术后狭窄。(共识率:85.2% [23/27]，证据强度:C)。 @对于临床分期为 I期(T1bN0M0)胸段食管癌患者，食管切除术和根治性放化疗哪个更好？推荐声明：低级别证据推荐对临床分期为 I期(T1bN0M0)胸段食管癌患者进行食管切除术；同样低级别证据推荐对临床分期I期但希望保留食管的患者进行根治性同步放化疗，但需进行密切的随访和及时的挽救治疗。(共识率:92.3% [24/26]，证据强度:C)。 @对于浅表性食管癌内镜治疗发现pT1a-MM病变侵犯血管或发现pT1b-SM的病变，建议将哪种治疗方法作为补充——食管切除术或化放疗？推荐声明：有证据表明，对于经内镜治疗食管浅表癌后明确为pT1a-MM病变伴血管侵犯或证实为pT1b-SM病变的患者，建议将食管切除术或放化疗作为补充治疗方式；然而，目前还没有足够的证据证明哪一种更优。(共识率:89.3%[25/28]；证据强度:C)。 @对于Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，应该推荐手术为主还是根治性放化疗为主？推荐声明：低级别证据推荐对Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者以外科手术为主要治疗方式。(共识率:100% [28/28]，证据强度:C)。 @对于手术作为主要治疗手段的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，是推荐术前化疗还是术前放化疗？推荐声明：对于手术作为主要治疗手段的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，高级别证据推荐术前采用多西他赛+顺铂+5-FU三联化疗方案。(共识率:84% [21/25]，证据强度:A) @经历过术前新辅助治疗加手术的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者是否还推荐术后辅助治疗？推荐声明：(1)对于接受术前放化疗联合根治性切除术后达到病理完全缓解的II或III期食管癌患者，高级别证据推荐术后nivolumab治疗，无论组织学类型或 PD-L1表达水平如何。(共识率:81% [21/26]，证据强度:A)(2)对于接受术前化疗后行根治性切除手术，但未能达到病理完全缓解的II或III期食管癌患者，目前没有证据推荐术后nivolumab治疗。(共识率:92% [24/26]，证据强度:D) @未接受手术的食管癌患者，经根治性放化疗后有残留或复发，是否建议进行挽救性手术？推荐声明：对于未接受手术的食管癌患者，低级别证据推荐对放化疗后的残留或复发病灶进行挽救性手术。(共识率:96.4% [27/28]，证据强度:C)。 @对于不能切除的IVA期食管癌推荐放化疗吗？推荐声明：仅仅有低级别证据推荐根治性化放疗来处理不能切除的IVA期食管癌。(共识率:100%[28/28]；证据强度:C)。 @根治性化放疗后完全缓解的Ⅱ期、Ⅲ期或IVA期食管癌患者，是否建议巩固化疗？推荐声明：仅仅有低级别证据推荐对根治性化放疗后完全缓解的Ⅱ期、Ⅲ期或IVA期食管癌患者行巩固化疗。(共识率:96.4%[27/28]；证据强度:C)。@对于不可切除的局部晚期食管癌(cT4[例如，侵犯主动脉、气管、支气管] N0-3M0)患者，根治性放化疗或诱导化疗后转化为可切除，是否建议手术切除？推荐声明:对于不可切除的局部晚期食管癌(cT4[例如，侵犯主动脉、气管、支气管] N0-3M0)患者，在根治性放化疗或诱导化疗后转化为可切除的，低级别证据推荐进行外科手术。(共识率:89.3%[25/28]；证据强度:C)。 @对于不能切除的晚期/复发性食管癌患者，推荐什么一线治疗方案？推荐声明：①   高级别证据推荐pembrolizumab +顺铂+5-FU疗法作为不能切除的晚期/复发食管癌患者的一线方案。(共识率:92.3%[24/26]；证据强度:A)。 ②高级别证据推荐nivolumab+顺铂+5-FU治疗或nivolumab+ipilimumab治疗作为不可切除、晚期/复发性食管癌的一线治疗，但应考虑患者的一般情况、肿瘤PD-L1表达水平(TPS)和治疗耐受性。(共识率:88.0%[22/25]；证据强度:A) @对于不能手术切除的晚期/复发性食管癌患者，推荐什么二线治疗方案？推荐声明： 无PD-1抗体治疗史的患者：a.       对于无PD-1治疗史的患者，高级别证据推荐使用nivolumab治疗鳞状细胞癌。(共识率:100%[25/25]；证据强度:A)b.       对于无PD-1治疗史的患者，低级别证据推荐Pembrolizumab治疗CPS≥10或MSI-H或TMB-H的鳞状细胞癌。(共识率:96.2%[25/26]；证据强度:B) 无紫杉类治疗史的患者c.       对于无PD-1治疗史且没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:96.4%[27/28]；证据强度:C)d.       对于有抗PD-1治疗史，但没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:100%[28/28]；证据强度:C) @对于不能切除的晚期/复发性食管癌患者，如果氟尿嘧啶+铂类作为一线治疗，抗PD-1抗体治疗作为二线治疗，三线治疗的推荐是什么？推荐声明：对于没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:100% [28/28]，证据强度:C) @是否推荐姑息性放疗用于治疗IVB期食管癌伴梗阻的患者？推荐声明：低级别证据推荐姑息性放疗用于IVB期食管癌伴梗阻的患者。(共识:100%[28/28]；证据强度:C) 参考：https://doi.org/10.1007/s10388-023-00993-2 

@只有在技术上可行且临床上保证所有病变都安全的情况下，才建议对≤5个颅外转移的患者进行根治性的局部治疗。根治性的局部治疗也是有条件地推荐用于经谨慎选择的非小细胞肺癌颅外同时性寡转移、异时性寡复发、诱导后寡残存或诱导后寡进展的患者。@对于寡转移性非小细胞肺癌来说，放射治疗和手术是唯一推荐的局部治疗方法。当多个器官有转移，或者当临床的首要任务是最大限度地避免全身治疗中断时，优选放射治疗；而当需要进行组织样本基因检测以指导全身治疗时，优选手术治疗。@对于治疗顺序和时机，重点是对有症状的转移瘤优先进行根治性局部治疗。对于患有无症状的同时性寡转移患者，建议在开始根治性局部治疗之前，至少进行3个月的标准的系统治疗。@在合适的情况下，最好采用大分割放射治疗或立体定向体部放射治疗。@在以前治疗的部位出现所谓的寡进展，和/或在新的部位出现寡复发，可能会受益于再程局部根治性治疗，目的是延长无进展生存期或延迟更换系统治疗方案。参考：Pract Radiat Oncol. Published April 25, 2023.

@只有在技术上可行且临床上保证所有病变都安全的情况下，才建议对≤5个颅外转移的患者进行根治性的局部治疗。根治性的局部治疗也是有条件地推荐用于经谨慎选择的非小细胞肺癌颅外同时性寡转移、异时性寡复发、诱导后寡残存或诱导后寡进展的患者。@对于寡转移性非小细胞肺癌来说，放射治疗和手术是唯一推荐的局部治疗方法。当多个器官有转移，或者当临床的首要任务是最大限度地避免全身治疗中断时，优选放射治疗；而当需要进行组织样本基因检测以指导全身治疗时，优选手术治疗。@对于治疗顺序和时机，重点是对有症状的转移瘤优先进行根治性局部治疗。对于患有无症状的同时性寡转移患者，建议在开始根治性局部治疗之前，至少进行3个月的标准的系统治疗。@在合适的情况下，最好采用大分割放射治疗或立体定向体部放射治疗。@在以前治疗的部位出现所谓的寡进展，和/或在新的部位出现寡复发，可能会受益于再程局部根治性治疗，目的是延长无进展生存期或延迟更换系统治疗方案。参考：Pract Radiat Oncol. Published April 25, 2023.

@普通人群中临床明显的垂体腺瘤的患病率约为1/1100。大多数偶然发现的垂体微腺瘤不会随着时间的推移而生长或引起症状。大约53%的垂体腺瘤是泌乳素瘤，可导致性腺功能减退、不孕和/或溢乳。12%是生长激素瘤，导致成人肢端肥大症和儿童巨人症，4%是促肾上腺皮质激素瘤，自主分泌促肾上腺皮质激素，导致高皮质醇血症和库欣病。@如何评估垂体瘤？所有垂体瘤患者都需要进行内分泌评估。大腺瘤(病变> 1 cm)的患者需要评估占位效应，包括垂体功能减退和视野检查，视野检测用于肿瘤毗邻或压迫视交叉的患者。@对于已知或疑似垂体瘤的患者，选择什么样的影像学检查？建议使用专门的垂体协议对蝶鞍区进行高分辨率磁共振成像。@垂体腺瘤如何治疗？垂体腺瘤除泌乳素瘤外通常选择经蝶手术，对于泌乳素瘤，首选多巴胺激动剂治疗，如溴隐亭和卡麦角林，除非这些药物有禁忌。许多类型的垂体瘤都有药物治疗；但对于一些肿瘤，包括无功能的微腺瘤，可以选择磁共振定期监测。放射治疗是不适合手术或不愿手术患者的另一重要选择。@垂体瘤内分泌评估@泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病的药物治疗参考：JAMA. 2023;329(16):1386-1398. doi:10.1001/jama.2023.5444

@2023年4月ESTRO-EANO发布胶质母细胞瘤靶区勾画指南，其中有一点是GTV外放至CTV的边界问题，由原来的2cm变为1.5cm。@与之前版本的变化@近期发表了不少关于CTV外放边界的研究，绿皮杂志去年发表了一项研究，回顾性创建了一项CTV外放1cm理论计划，分析显示CTV外放1cm与标准2cm的复发模式是相同的。PRO杂志今年也发表了一项胶质母细胞瘤采用SRS治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，外放5mm的边界，结果显示复发模式与传统治疗模式相似。@相信随着研究的推进，下一步指南关于CTV外放边界可能还会有缩小。个人认为对于未手术切除的、高龄体弱的、肿块体积较大的病变，缩小外放边界是合理的。@放疗剂量：标准方案是60 Gy/30f，每次2 Gy，同时每日口服替莫唑胺。对于年老体弱年患者(65-70岁)或预后较差的患者，可采用大分割方案，如40.05 Gy/15f, 2.67 Gy/f或34 Gy/10f, 3.4 Gy/f，目标是在2-3周内完成治疗。另外，对于肿瘤相对小的年老体弱患者，可考虑采用25 Gy/5f的分割模式。参考文献：1：https://doi.org/10.1016/j.radonc.2023.1096632：https://doi.org/10.1016/j.radonc.2022.11.0243：https://doi.org/10.1016/j.prro.2023.01.008

在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上，发表了pembrolizumab 联合全反式维甲酸(ATRA)治疗晚期初治黑色素瘤的Ib/II期研究结果。虽然一些晚期黑色素瘤患者经抗PD-1治疗效果极佳，但大多数患者没效。即便与其他免疫检查点抑制剂(ICIS)联合使用，大多数患者也会出现原发性耐药或获得性耐药。在接受抗PD-1治疗的患者和不接受抗PD-1治疗的患者之间，结果的差异凸显了针对耐药机制的必要性。这项研究的作者提出ATRA作为一种可能的治疗方法，通过靶向免疫抑制的髓源性抑制细胞(MDSCs)来增强抗PD-1的疗效。在多条不连续的通路中，MDSCs与有效的抗肿瘤免疫功能受损有关。这项研究初步表明，pembrolizumab联合全反式维甲酸是安全的，3-4级不良事件的发生率很低，而且联合治疗有惊人的高应答率，尽管患者样本量偏少。外周血检查显示，经全反式维甲酸治疗后，循环中MDSCs减少，而HLA-DR+髓系细胞增加。MDSCs是一组具有可塑性的、多样化的以未成熟为主的髓系细胞。MDSC是由病理刺激触发的，以提供固有的宿主防御；然而，在慢性炎性刺激下，如晚期癌症一样，MDSC的产生可能作为一种保护机制来抵抗炎症介导的组织损伤。MDSCs水平与晚期癌症患者的肿瘤负荷和治疗反应相关。与成熟的髓系细胞不同，MDSCs的吞噬能力较低，而是对效应性T细胞功能产生广泛的抑制作用。MDSC免疫抑制的具体机制包括免疫检查点的表达，清除T细胞功能的关键代谢物，产生对T细胞有毒性的活性氧，以及分泌可溶性免疫抑制细胞因子。然而，全反式维甲酸改变MDSCs的分化状态，将其转化为免疫抑制较少、更成熟的髓系细胞。ATRA隶属于维甲酸家族，最为人所知的可能是在治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)中的基础作用。这是染色体易位的一种疾病，产生PML-RARα融合蛋白，反过来又阻止了早幼粒细胞的髓系分化。全反式维甲酸能够诱导这种癌蛋白的降解，从而使APL细胞正常成熟。绝大多数APL患者能完全缓解。虽然经常观察到ATRA通过诱导成熟来减少癌症患者的MDSCs，但ATRA对MDSCs发挥作用的其他机制尚不清楚。虽然ATRA单药不可能如APL相似的抗肿瘤效果，但之前的研究表明，可能与更有效的ICI（如pembrolizumab）起协同作用。这项研究表明，ATRA联合pembrolizumab耐受性和疗效均良好，同时循环中的MDSCs减少。71%的患者获得客观缓解，50%的患者达到完全缓解。有缓解的患者外周血中MDSCs显著降低。确定肿瘤内全反式维甲酸联合pembrolizumab的免疫反应也有助于筛选优势人群。由于MDSC抑制抗肿瘤免疫，从MDSC耗竭中获益最多的患者可能是那些非T细胞炎性型或“冷”肿瘤的患者。如果ATRA能从根本上克服肿瘤微环境中MDSCs的负面免疫效应，会使这些患者从抗PD-1治疗中获益。相反，那些T细胞炎症型肿瘤的患者可能应用全反式维甲酸获益不大。可以根据肿瘤表型筛选适合全反式维甲酸联合pembrolizumab治疗的患者。同样，这一联合策略可外推到其他肿瘤中，例如针对肺癌MDSCs介导的抗PD-1疗法的耐药问题，以及全反式维甲酸是否可以联合其他ICI。总之，这是一项非常重要的研究，证明了pembrolizumab联合全反式维甲酸的合理性，期待着进一步探索。 参考资料：DOI：10.1158/1078-0432.CCR-22-3652

CROSS研究确定了术前放化疗策略作为可切除食管癌患者的标准。然而，10年的随访结果却不太令人满意，接受CROSS模式的患者只有38%治愈，而单独手术的患者有25%治愈。另一种标准治疗，围手术期化疗结果同样令人失望。这两种模式都获益不太大。亟需更好的治疗方案。或许现在是时候来反思如何制定新颖合理的策略，而不能再满足于这微弱的获益了。2021年6月JCO发表了CROSS研究的10年随访结果。试验组的绝对治愈率只有38%，而单纯手术组的绝对治愈率只有25%。远处转移是两组患者的主要死因。尽管试验组的病理完全缓解率为29%(鳞癌为49%)，但长期生存仍令人失望。CROSS方案中的周剂量化疗虽然耐受性良好(术前完成率为91%)，但在治疗微转移灶方面明显不足。自从CROSS以后，新辅助治疗的格局已经发生了很大的变化，更有效的诱导化疗方案(如FLOT，FOLFOX)已经在“CROSS”之前也已应用于临床。手术仍然是最佳治疗手段，而手术技术的标准化在临床研究中也是至关重要的。循环肿瘤DNA分析用于检测新辅助治疗后的微小残存病变是一种很有前景的方法，可能会决定手术的方式。食管癌术后辅助应用检查点抑制剂(CheckMate 577)已能改善生存，也触发了对食管癌新辅助免疫治疗的探索，开辟了新纪元。局限性食管癌的另一种标准治疗模式是围手术期化疗。与ECF方案，FLOT方案虽然中位生存期更长，但3级或4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和神经毒性发生率更高。不到50%的患者能完成既定的术后化疗，病理缓解率也较低。即使纳入了大约50%的胃癌患者，预期5年治愈率似乎也不到40%，一般局限性胃癌患者的治愈率往往高于胃食管结合部癌或位置更高的胸段食管癌。因此，新兴的围术期化疗方案并没有比CROSS模式更好，但仍然可作为一种选择。然而，目前局限性食管癌的治疗是基于实践偏好的。外科手术仍然处于核心地位。问题是，这两种模式中哪一种对患者更有利？已有这方面的随机对照研究，期待结果公布，只是CROSS模式治疗持续时间较短，FLOT方案毒性偏高，术后治疗完成率偏低。而对于很多患者来说，有效的全身治疗可能比同步放化疗能更好地控制远处转移。使用CROSS模式一个明显的好处是可以利用Checkmate 577的阳性结果。术后辅助应用nivolumab。辅助nivolumab组中位DFS为22.4个月，安慰剂组为11个月。期待最终的OS结果。美国食品和药物管理局已经批准了nivolumab用于辅助治疗。因此，如果要术后免疫辅助，那么CROSS模式可能会更好；除非围手术期化疗后的辅助免疫也有阳性结果。食管癌本质上是对传统治疗有抵抗的。术前放化疗的多个研究中已有显现，围手术期化疗则更为明显。术前放化疗，病理完全缓解率约为25%，大多数患者残存耐治疗肿瘤。然而，围手术期化疗病理完全缓解率仅约为5%。然而与围手术期化疗相比，更高的病理完全缓解率并不能转化为OS的优势。此外，在临床广泛应用之前，所有新的治疗模式都应在研究中心得到实施和验证。大约15%-20%的食管腺癌为印戒细胞癌(SRCs)，其存在与食管腺癌患者的不良预后(耐药)有关。目前尚不清楚这些SRCs意味着什么。从肿瘤干细胞(CSCs)或这些细胞分化而来的细胞有独特的耐药途径，这是目前标准治疗无法克服的。在一项患者分子分析研究中，仅SRCs的存在就超过了所有其他预测因素。因此需要进一步探究SRCs的分子基础，以发现独特的靶点。另外结合临床和分子特征的影像研究可能有助于为患者选择合适的治疗。许多研究证明，肿瘤干细胞的存在对治疗(化疗和/或放化疗)具有抵抗性，残留耐治疗的肿瘤中可见到肿瘤干细胞聚集。有没有可能为每个不同的病人定制个体化的治疗方法？虽然目前手头的工具很有限，但未来似乎是光明的。虽然技术已经很先进，但要及时获得全面的结果分析仍不现实。对这些结果的解读也会令人望而生畏，但各种DNA平台的局限性确实是在不断突破和发展的。多平台分析(包括液体生物标记物/肿瘤抑制基因/免疫成分)对于治疗选择的决策仍不实用。目前尚不清楚这将如何走向，但必须努力摒弃渗透于临床研究策略中的严重经验主义。如何保留食管癌患者的食管？首先，食管癌手术降低了患者的生活质量；其次，有部分患者对术前新辅助治疗高度敏感，单纯通过术前治疗即可治愈，不需要再手术。目前，与围手术期化疗相比，术前放化疗可能会更有利于器官保留。是否手术是基于临床判断或多学科专家的决定。基于临床变量的Nomo图已被用于预测病理完全缓解，但这种模型还不可靠，并且不能作为临床实践的标准。一些生物标记物与放化疗抵抗/反应有关，但为了建立可靠的模型，需要更详实的数据和努力合作。大多数肿瘤学家接受的培训是将患者先进行分期，然后对分期相同的患者给予同样的治疗，而不考虑肿瘤的基因构成或胚系数据。这种传统方法对我们没有很好的帮助。许多大型临床试验都没有对各种因素进行细分。个体化治疗仍然困难重重，因为没有快速检测的手段。有SRCs成分或高代谢的食管腺癌可能是一种模型。SRCS患者CROSS模式或围手术期化疗模式的结果令人沮丧，但仍在使用。这是因为缺乏思路、资源、动力？还是疲于决策？然而，如果能处理好SRCs或高代谢的食管腺癌，那么其他表型的肿瘤处理起来也就容易多了。食管癌研究进展缓慢。传统模式要求我们进行准确的初始分期和多学科评估。这都是可喜的进步。大型的医疗中心和出色的外科医生致力于降低死亡率和发病率。然而，与此同时，我们俨然已成为经验主义专家。现在是时候让我们所有人接受新的挑战，为局限性食管癌患者探寻新的治疗策略，取得更好的结果，让目前的治疗策略退出历史舞台。因此下一步要抛弃以下做法：1.CROSS策略这样的经验主义方法。2.围手术期化疗这样的经验主义做法。3.放化疗后单纯依据临床因素来决定是否手术。4.不进行多学科讨论就做出决策。真正需要做的是：1.通过基因检测准确地进行风险评估。2.进行液体活检以便及早发现肿瘤。3.基于组织分析来识别 Barrett's 食管恶变的风险。4.克服治疗抵抗性(针对肿瘤干细胞和免疫成分)。5.通过可靠的全面分析来决定是否能保留食管(25%的几率能保)，分析包括：血液分析、体细胞改变和基因检测。6.基于液体活检的智能监测，包括：mRNA、ctDNA、蛋白质改变、甲基化、免疫细胞克隆、细胞因子等。 参考：DOI：10.1016/j.jtcvs.2021.12.054

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，C细胞由神经脊衍生，分泌降钙素和癌胚抗原(CEA)，两者都可用作甲状腺髓样癌的肿瘤标记物。尽管MTC在甲状腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多数其他甲状腺癌亚型更具侵袭性。诊断时的分期和年龄是最强有力的预后预测因素，I-III期的5年相对存活率为93%，而IV期的5年相对存活率为29%。 1：甲状腺髓样癌RET原癌基因是最常见的驱动突变        75%的MTC是散发性的，其余25%是遗传性的，后者组成多腺体综合征，也被称为2型多发性内分泌肿瘤(MEN2)，分为MEN 2A型和MEN 2B型。MEN2 A型特点是MTC、嗜铬细胞瘤发生率50%，原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)发生率30%，皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠发生率较低。MEN2B是侵袭性最强的MEN2亚型。MEN2B的患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤和特征性的体貌特征，包括马凡综合征样体型伴粘膜神经瘤。散发性和遗传性MTC的处理策略是相同的。         RET原癌基因是MTC中最常见的基因改变，存在于MEN2综合征和散发性MTC中。与RET突变不同的是，散发性MTC中可出现RAS点突变，但突变频率不等 (18%-80%)，其余散发性MTC病例没有可识别的突变。    2：MTC的初始诊断需要临床、放射学、细胞学和生化评估，然后进行基因检测大多数MTC是偶然发现的，部分患者可能会出现颈部压迫症状、腹泻和/或潮红；后两者是因为肿瘤C细胞分泌5-羟色胺、组胺、血管活性肠肽、前列腺素和激肽。少数情况下，由于C细胞异位释放促肾上腺皮质激素，患者出现副肿瘤性库欣综合征。甲状腺癌最初诊断是在超声引导下对甲状腺结节进行细针吸取(FNA)活检。甲状腺髓样癌和滤泡性甲状腺癌之间没有明显的特征性区别。因此，细胞学结果提示MTC应进一步用免疫组织化学方法进行评估。MTC降钙素、嗜铬蛋白和CEA染色阳性，甲状腺球蛋白染色阴性。甲状腺结节分子遗传学检测大大提高了在不确定的FNA样本中对MTC的诊断能力。没有必要对所有甲状腺结节患者常规筛查降钙素。细胞学诊断为MTC后，应检测血清降钙素和CEA水平(术前水平)，然后检测RET胚系突变。所有MTC患者都应该接受基因检测，因为高达7%的散发性MTC病例确实是新发的遗传性突变。此外，大约75%的MEN2B患者有新发的胚系RET突变。基因检测结果可能需要长达3周的时间才能出来。因此，在最初细胞学诊断为MTC后的这段等待期内，临床医生应该询问PHPT和嗜铬细胞瘤患者的个人史和家族史；进行血钙、白蛋白、全套甲状旁腺激素和血浆间质肾上腺素的检测；并检查患者是否有MEN2B的典型体貌特征。颈部手术前应排除是否合并嗜铬细胞瘤和PHPT。手术切除嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺手术。在甲状腺切除术前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科医生在进行全甲状腺切除术时进行四腺体探查。术前必须要进行颈部超声，评估疾病的范围，并帮助指导手术计划。术前降钙素水平>500 pg/ml的，颈部广泛病变的，和/或远处转移的需要进一步的术前检查。包括颈部CT增强扫描以评估是否有咽后淋巴结转移及肿瘤侵犯，胸部CT增强扫描以评估是否有纵隔淋巴结和肺转移，腹部CT扫描或腹部增强磁共振以明确是否有肝转移，骨扫描和/或轴位MRI以发现是否合并骨转移。 3：全甲状腺切除加颈部淋巴清扫是MTC患者的标准治疗方法，并提供了最佳治愈机会甲状腺全切加颈淋巴清扫是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，当颈部淋巴结出现转移时，大约只有10%的治愈率。关于手术清扫范围，有两种流派。第一种流派是当超声显示无明显淋巴结转移时，建议行全甲状腺切除加预防性中央颈清扫术(CND，VI区)。并根据超声情况决定是否行侧颈淋巴结清扫术(LND，II-V区)。第二种流派考虑血清降钙素水平，当血清降钙素水平>20pg/mL时，建议预防性治疗CND和同侧的LND，当血清降钙素水平>200pg/mL时，同时行预防性对侧颈清扫。初诊发现远处转移时，外科手术切除颈部病变也是合理的，即使不能达到治愈，但可以防止病变发展而侵犯颈部重要结构(如喉返神经、气管、食管、大血管)。对于未能完全切除的局部晚期患者，颈部辅助性外放疗(EBRT)的价值仍然存在争议。最近的两项研究，包括一项大型数据库研究，显示总体生存率没有提高。此外，EBRT对患者来说也有一定并发症风险的，放疗后再用抗血管生成多激酶抑制剂(MKIs)，会增加瘘的风险。RET胚系突变检测阳性的儿童应该接受预防性甲状腺切除术，手术时机根据RET突变美国甲状腺协会(ATA)的风险分类有所不同。预防性甲状腺切除术的目的是在转移发生之前切除高危甲状腺，同时最大限度地减少手术并发症并保持无病状态。ATA“最高危”分类的儿童，即那些带有RET密码子M918T突变的MEN2B的儿童，应该在出生的第一年接受全甲状腺切除术。那些检测出带有634密码子突变的MEN2A和带有A883F呈阳性的MEN2B的患者属于ATA“高危”类别，如果检测到降钙素水平升高，应在5岁或之前接受甲状腺切除术。 4.甲状腺手术后，应监测血降钙素和CEA水平，并根据肿瘤标志物水平决定影像方式术后应给予左旋甲状腺素以维持甲状腺功能正常，不进行放射性碘治疗。术后3个月要行降钙素和CEA水平测定，这时是最低值或基线水平。这两种肿瘤标志物需要空腹同时检测，并每6个月一次，这样才能获取可靠的倍增时间。预后不良的因素包括降钙素倍增时间不到6个月，肿瘤负荷大但肿瘤标志物却不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降钙素水平稳定或下降。后两种情况表明MTC分化较差。术后降钙素水平升高至<150pg/ml与颈部病变残存或复发有关。在这种情况下，需行颈部超声。若降钙素水平>150pg/m L，则怀疑有远处转移，检查除颈部B超外还需要颈部、胸部增强CT，腹部增强CT或腹部增强MRI、骨盆肌MRI或行骨扫描。氟脱氧葡萄糖PET-CT不推荐用于MTC，因为在检测疾病方面不如上述成像方法灵敏。另一方面，当肿瘤标志物升高而常规成像无法发现新病灶或病灶进展时，68Ga DOTATATE PET-CT是有用的。它在检测骨转移方面也有很大的价值。总体而言，18F-NaF PET-CT在检测骨转移方面具有优势。 5.MTC的全身治疗主要用于没有其他有效治疗方案的进展性、不可切除、局部晚期或转移性疾病 在大多数情况下，转移性MTC表现为一种缓慢生长的惰性疾病，随着时间的推移，肿瘤标志物逐渐增加。这种情况一般积极监测，而不需要长期系统治疗。颈部再次手术可适用于残存或是复发的病灶。局部治疗如EBRT、手术切除(转移瘤切除)、化疗栓塞术或冷冻消融术可用于治疗单个转移灶或单区域病变。局部治疗用于除一个区域外的其他所有区域都稳定的情况，控制寡转移病变，缓解疼痛，减少并发症发生率，或治疗顽固性腹泻。例如，对骨转移瘤进行EBRT可以减轻疼痛和降低病理性骨折发生率。 让患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时应非常谨慎。这些药物一般不能治愈，远期毒性未知，需长期用药，随访间隔较短，并且还可产生获得性耐药。一般来说，TKI用于至少有下列特征之一的晚期转移疾病：在12-14个月内进行性进展(根据RECIST)；有症状但不适合任何局部对症治疗；侵犯周围结构但不能接受局部治疗；降钙素和/或CEA倍增时间不到6个月，虽单个病灶很小，但多个累加起来肿瘤负荷较大；或与MTC相关的严重腹泻或副肿瘤库欣综合征，但缺乏有效的替代治疗方法。美国食品和药物管理局(FDA) 已批准几种TKI用于治疗MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非选择性MKI，分别于2011年和2012年获得FDA批准。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批准的选择性RET TKI，可用于RET突变的MTC的一线或后线治疗。顾名思义，选择性RET抑制剂是特定药物的有效受体，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一个病例研究中，一名当初无法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新辅助治疗后，最终肿瘤完全切除。当有RAS或其他非靶突变的散发性MTC时，非选择性MKI是推荐的治疗方法。为了寻求治疗MTC的新疗法，肿瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫疗法正在进行临床试验。  参考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1  

一线治疗推荐1.1:对于HER2阴性且PD-L1联合阳性分数(CPS)≥5的晚期胃腺癌患者，推荐 nivolumab 联合氟尿嘧啶类和铂类化疗作为一线治疗。限定性声明：对于HER2阴性且PD-L1  CPS1-5的晚期胃腺癌患者，可以根据具体情况考虑nivolumab联合氟尿嘧啶类和铂类化疗作为一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1 CPS=0的晚期胃腺癌患者，建议单纯使用氟尿嘧啶类和铂类化疗作为一线治疗，不应用nivolumab。 推荐1.2:对于HER2阴性的晚期食管腺癌或胃食管结合部腺癌患者，一线治疗方案推荐氟尿嘧啶类和铂类化疗基础上，如果患者选择联合使用nivolumab则要求PD-L1 CPS≥5，如果患者选择使用联合pembrolizumab则要求PD-L1 CPS≥10。限定性声明：对于HER2阴性的晚期食管腺癌或胃食管结合部腺癌患者，如果PD-L1 CPS 1-5的患者，一线治疗可根据具体情况考虑使用nivolumab联合氟尿嘧啶类和铂类化疗，对于PD-L1  CPS 1-10的患者，一线治疗可根据具体情况考虑使用pembrolizumab 联合氟尿嘧啶类和铂类化疗。对于HER2阴性的晚期食管或胃食管结合部腺癌患者且PD-L1 CPS= 0或PD-L1肿瘤比例分数(TPS)0%的患者，建议使用氟尿嘧啶类和铂类化疗作为一线治疗，不应用PD-1抑制剂。 推荐1.3对于HER2阴性且PD-L1 CPS≥10的晚期食管鳞癌患者，推荐pembrolizumab 联合氟尿嘧啶类和铂类化疗作为一线治疗。 推荐1.4对于HER2阴性PD-L1 TPS≥1%的晚期食管鳞癌，建议nivolumab联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗方案或nivolumab联合ipilimumab作为一线治疗方案。限定性声明：Checkmate 648研究的初步分析数据支持对于HER2阴性PD-L1 TPS≥1%的晚期食管鳞癌给予以上推荐。来自CheckMate 648的其他探索性分析发现，三个分组中91%的患者PD-L1 CPS≥1；因此，如果不能获取TPS，CPS≥1可用作治疗决策的阈值。推荐1.1-1.4的限定性声明：推荐1.1-1.4中的PD-L1界值是基于所纳入研究的亚组分析结果。并没有评估所有可能的界值；因此最佳的PD-L1界值尚不清楚。另外还有其他几项研究显示PD-1抑制剂联合化疗与安慰剂+化疗相比，提高了疗效（包括卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗及信迪利单抗）；然而，这些治疗方案目前尚未得到美国食品和药物管理局的批准。 推荐1.5：对于之前未经治疗、无法切除或转移性的HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐曲妥珠单抗联合pembrolizumab，并同时联合氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗。限定性声明：无论CPS或TPS水平如何，推荐1.5都适用；然而，专家小组注意到，在Keynote-811随机对照试验中，87%的患者PD-L1 CPS≥1。Keynote-811中将HER2阳性定义为免疫组化3+或免疫组化2+但FISH阳性。基于Keynote-811研究入组的前264名患者的中期结果分析，推荐使用曲妥珠单抗联合pembrolizumab联合化疗，期待总生存率和无进展生存率的结果分析。 二线或三线治疗建议2.1对于一线治疗后病情进展的晚期胃食管腺癌或胃食管结合部腺癌患者，推荐Ramucirumab联合紫杉醇限定性声明：对于晚期胃食管腺癌或胃食管结合部腺癌患者，二线治疗后仍进展的患者可应用TAS-102。推荐2.2:对于HER2阳性的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，在一线治疗后进展，推荐使用trastuzumab deruxtecan。注：尽管这一推荐的关键证据是源于于三线治疗的患者，但该选择是美国食品和药物管理局批准的二线及后线治疗方案。 晚期胃食管癌免疫治疗及靶向治疗的治疗流程图参考：DOI：10.1200/JCO.22.02331

1:复发转移性头颈部鳞癌患者应进行PD-L1免疫组化检测。 2:PD-L1联合阳性分数(CPS)≥1认定为阳性，可以预测PD-1抑制剂的临床获益。 3:对于复发转移的头颈部鳞癌患者，当无法得到CPS结果时，或一些少见肿瘤，可进行肿瘤突变负荷（TMB）检测。 4:TMB≥10认定为阳性，可以预测PD-1抑制剂的临床获益。 5:对于CPS≥1的复发转移性头颈部鳞癌患者，可以选择Pembrolizumab单药或Pembrolizumab、铂类和氟尿嘧啶联合药物作为一线治疗方案。 6:对于CPS<1的复发转移性头颈部鳞癌患者，Pembrolizumab、铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗。 7:无论CPS状态如何，Pembrolizumab或nivolumab用于铂类耐药的复发转移性头颈部鳞癌患者。 8:对于复发转移性鼻咽癌患者，选择特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗的一种与吉西他滨和顺铂联合应用作为一线治疗。 9:PD-1抑制剂可用于铂类药物治疗后复发或转移的鼻咽癌患者。 10:对于寡转移性头颈部鳞癌患者，为了缓解症状或局部控制，放射治疗可与免疫治疗同时进行，但不应在临床试验之外试图用放疗来增强免疫治疗的疗效。 11:TMB阳性的少见的复发转移性头颈鳞癌患者可选用Pembrolizumab。 12:PD-L1阳性的复发转移性唾液腺癌患者可选用Pembrolizumab。 参考：https://doi.org/10.1200/JCO.22.02328

一：肿瘤患者合并高血压的原因：1：既往有高血压病史；1）应进行必要的检查：排除白大褂高血压；做心电图和超声心动图；实验室检查如肾素、醛固酮、血清肾上腺素、儿茶酚胺、皮质醇、血沉和尿蛋白等；如果怀疑肾动脉狭窄应行彩超检查。2）还要评估可能的危险因素如：睡眠呼吸暂停综合征；高盐饮食；兴奋剂、药物和酒精的作用。2：抗肿瘤治疗引起的高血压：1）血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，包括针对血管内皮生长因子的单抗(如贝伐单抗)和小分子TKI药物。2）其他抗肿瘤药物：顺铂、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素、雄激素剥夺药物、利妥昔单抗、烷化剂、干扰素-α、MTOR抑制剂、紫杉类、长春碱类和吉西他滨等。3）放疗也可引起高血压：因为会引起血管损伤；另外头颈部放疗的患者及放射性肾病的患者发生率较高。3：其他药物引起的高血压包括免疫抑制剂(环孢素A和他克莫司)，用于治疗贫血的促红细胞生成素（TPO），以及非甾体类抗炎药。4：副肿瘤综合征某些肿瘤因释放血管活性物质而引起高血压，如肾癌、肝癌、类癌及促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等。二：治疗：1：一般不推荐非二氢吡啶类钙通道阻滞剂作为初始的治疗选择，因为它们可能通过细胞色素P3A与VEGF抑制剂相互作用。2：应谨慎应用利尿剂，因为利尿剂引起的电解质失衡会增加QT延长的风险。3：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是大多数VEGF抑制剂相关高血压的首选一线药物，对蛋白尿和血管反应性都有好处。4：如果VEGF抑制剂引起肝脏毒性，则应避免使用钙通道阻滞剂，如氨氯地平。5：因服用某些TKI导致心动过缓的患者，应避免使用美托洛尔等β受体阻滞剂。三：常见降压药物与抗肿瘤药物的相互作用1：β受体阻滞剂：1）伊马替尼和吉非替尼等TKI可引起美托洛尔浓度增高。 色瑞替尼和克唑替尼等TKI联合β受体阻滞剂会加重心动过缓。2）β受体阻滞剂和引起QT延长的TKI药物联合会进一步加重QT间期延长。3）卡维地洛跟阿法替尼和维奈托克（venetoclax）有相互作用，应避免联用。2：钙离子通道阻滞剂：1）应避免使用CYP3A抑制剂，如地尔硫卓、维拉帕米和非洛地平，会增加TKI药物的血药浓度。2）维拉帕米会减慢阿霉素、紫杉醇和伊立替康的排泄，从而加重这些药物的心脏毒性。3）非洛地平通过细胞色素P3A4反而加重索拉非尼引起的高血压。4）应避免氨氯地平与idelalisib一起使用，会增加氨氯地平的血药浓度。5）TKI药物引起肝毒性的患者应避免使用氨氯地平。3：血管紧张素转换酶抑制剂联合mTOR抑制剂时，血管源性水肿的风险增加。4：噻嗪类利尿剂可加重某些化疗方案（如CMF）的骨髓抑制作用。5：袢利尿剂1）可增加顺铂相关的肾毒性和耳毒性。2）可能引起电解质失衡，可加重某些TKI药物相关的QT间期延长。3）呋塞米加重甲氨蝶呤的毒性。6：保钾利尿剂：盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮与一些抗雄激素药物如醋酸阿比特龙联合应用时，可能会促进前列腺癌的进展。参考：DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.01875

下颌骨放射性骨坏死(ORN)是头颈部肿瘤放疗数年后骨愈合失败而引起的一种迟发性放射损伤。严重的ORN可能危及生命并影响功能。尽管适形调强放疗提高了治疗增益比，降低了严重并发症的发生率，但仍有约10%的患者不可避免地发生ORN，特别是在拔牙之后。大部分ORN发生在照射后6个月至5年。 ORN的处理主要是加强口腔卫生，控制感染，避免拔牙，死骨清除术。另外高压氧(HBO)也是ORN的辅助治疗手段。难治性的ORN 可能需要广泛的手术切除或重建。但是对于ORN至今还没有一种被普遍接受的治疗方法。 Delanian教授2011年在红皮杂志报道了应用PENTOCLO方案治疗难治性ORN的疗效及安全性。 具体药物治疗方案：先给予4周的去渗出处理，强的松20 mg qd+ 阿莫西林-克拉维酸1g bid+ 环丙沙星500mg bid+ 氟康唑50 mg qd，大约20%的患者疼痛和化脓症状改善。然后再给予己酮可可碱400mg bid + 维生素E 500iu bid和氯膦酸二钠胶囊1600 mg qd，周一到周五服用，周末两天服用泼尼松20mg qd+ 环丙沙星500mg bid。两种组合交替使用直至病灶完全修复。 结果显示有一半的患者在6个月内恢复，三分之二的患者在1年内恢复，几乎所有患者在2年内恢复。 药物的安全性较高，没有患者因为急性不良事件而停止治疗。并且长期用药的安全性极好，没有患者因为严重的不良副作用而停止治疗。另外停药后没有发现病情反弹的情况。该研究有2/3的患者用药期间同时接受了死骨清除术，这样更有利于伤口愈合。所有这些药物都是很普通的，便宜，耐受性好，安全，值得临床推广应用并验证。参考：doi:10.1016/j.ijrobp.2010.03.029

2022年8月，泰安市肿瘤防治院放疗四科对一例TACE失败、靶免耐药的巨块型肝肿瘤患者行Lattice-SBRT放疗。简要病史n      男性，45岁n      2021-10：无明显诱因出现腹胀n       2021-11-17：腹胀明显加重，伴腹痛及胸闷、憋气，到泰安市某医院就诊n      2021-11-18行腹部彩超：慢性肝受损征象，肝内实性占位（大者约15*14cm），脾大，腹腔积液n      2021-11-18行腹部平扫+增强CT检查，符合原发性肝癌表现，大量腹腔积液n      2021-11-19行TACE1次，具体不详 ,自诉症状加重。入院时情况n      2021-11-27首次来我科就诊n      腹胀、腹痛、纳差、憋气、乏力、尿少n      查体：KPS 40 ，精神差，腹部膨隆，肝脏不能扪及，腹部叩诊浊音实验室检查n      谷草转氨酶 188 U/Ln      谷丙转氨酶 147 U/Ln       碱性磷酸酶 243 U/Ln       谷氨酰转肽酶 221 U/Ln      甲胎蛋白：1969 IU/mln      铁蛋白：1893 ng/ml 诊断、分期及肝功能分级 诊断：1:原发性肝癌   2:慢性乙型病毒性肝炎            分期：T4N1M0 ⅣA期BCLC分期：C期n      肝功能：Child-Pugh分级为B级（9分） 治疗：2021-11-29开始某单抗联合某替尼治疗；同时给予抗病毒及保肝治疗用药2周后复查CT显示n      肿块缩小至13cmn      腹水消失n      治疗期间无明显不良反应n      患者生活质量QOL评分升高至“良好”2022年3月复查显示靶免仍持续获益2022年7月复查显示靶免耐药我们采用Lattice-SBR技术对该患者进行了放疗Lattice-SBR是Lattice与SBRT融合的一种放疗技术Lattice-RT：是空间分割放疗的一种方式，通过在肿瘤内部勾画多个点阵式排列的球状高剂量区，设置多个共面野或非共面野进行照射（点阵照射或晶格照射）其他的空间分割放疗方式：Grid-RT、Minibeam-RT、Microbeam-RT等下面是这位患者的靶区情况下面是剂量分布图放疗后1月复查显示病灶缩小、AFP下降

糖皮质激素在肿瘤科应用非常广普遍，包括作为化疗方案治疗肿瘤、控制肿瘤相关的症状及减轻抗肿瘤引起的不良反应。但是由于全身应用糖皮质激素治疗会有诸多不良反应，因此应用时一定要权衡利弊，舞好这把双刃剑。皮质类固醇是由肾上腺皮质产生，分为糖皮质激素及盐皮质激素。糖皮质激素的作用主要是抗炎、免疫抑制、抗增殖和收缩血管。具体机制包括抑制炎症反应中出现的血管扩张和血管通透性增加，以及减弱白细胞附着血管内皮细胞的能力，从而干扰其进入损伤部位。糖皮质激素还通过促进肝脏中的糖异生和减少骨骼肌和白色脂肪组织的摄取来调节葡萄糖的平衡，从而起到维持血糖的作用。而盐皮质激素通过调节细胞钠和钾的转运来调节水盐平衡。泼尼松和地塞米松是肿瘤科中最常用的激素，它们主要通过糖皮质激素效应发挥作用。它们的主要区别是生物半衰期，强的松是中效激素，地塞米松是长效激素，5毫克强的松相当于0.75毫克地塞米松。由于半衰期为18-54小时，这些糖皮质激素的最佳用法为每天一次或每天两次，第二次剂量在下午三点左右，而不是晚上，以免出现失眠。 糖皮质激素在肿瘤患者中的应用疾病表现的管理：1:脊髓压迫：脊髓压迫伴神经功能障碍是一种临床急症，需要紧急治疗，因为随着时间的推移，发生永久性瘫痪的可能性显著增加。脊髓压迫的标准治疗为及早应用糖皮质激素，直至放射治疗或手术解决问题为止。应用激素的目的是通过减少脊髓的水分来减轻受压部位的炎症和脊髓水肿。地塞米松是首选，因为它具有极高的抗炎效力，而且无盐皮质激素活性。尽管低塞米松治疗脊髓压迫症的最佳剂量尚未明确，但推荐剂量是静脉注射地塞米松10毫克的负荷量，然后每日总剂量为16毫克，最好分为早晨和午后两次。鉴于地塞米松口服生物利用度很高，能口服的患者首选口服。术前糖皮质激素治疗的持续时间对神经功能的恢复无影响。2:脑肿瘤及脑转移：糖皮质激素有助于控制瘤周脑水肿，减少手术或放射治疗后的相关毒性。应用糖皮质激素后，大约70%-80%的脑转移瘤患者症状会改善。如果没出现占位效应或水肿相关的临床症状，即便影像学显示瘤周水肿，也不建议使用糖皮质激素。神经外科医生大会推荐脑转移瘤患者地塞米松用于轻中度症状的剂量是每天4-8毫克，有严重症状的剂量为每天16毫克。每天给药一次或两次，建议根据临床耐受性和疗效逐渐减量。3:软脑膜转移：软脑膜转移癌预后差，放射治疗和全身治疗也不乐观。糖皮质激素可用于改善水肿和颅内压升高引起的头痛，以及神经受累引起的疼痛及相关症状，但与脑实质转移相比，软脑膜转移激素治效并不高。4:上腔静脉综合征、气道阻塞上腔静脉综合征是因上腔静脉受压、肿瘤侵犯血管壁或腔内阻塞引起。肿瘤是最常见的病因，尤其是肺癌及淋巴瘤。上呼吸道阻塞也可以由气管/支气管内肿瘤或腔外肿瘤压迫所致。一般地塞米松每天16毫克作为最初的缓解措施，尽管其有效性尚未得到很好的研究。根据组织学和治疗敏感性，后续治疗可包括放射治疗、全身化疗或支架置入术。5:肠梗阻、输尿管梗阻晚期腹盆腔肿瘤可由于机械性(腔内梗阻或腔外压迫)或功能性(肠动力减慢)原因而导致肠梗阻或输尿管梗阻。糖皮质激素可帮助减轻瘤周炎症和水肿，并用于改善梗阻症状及继发的恶心、呕吐等症状。随机研究显示地塞米松和甲泼尼龙对肠梗阻患者有益。对于恶性输尿管梗阻，支架置入和经皮肾造瘘术是主要的治疗方法，糖皮质激素对部分晚期患者有益。 原发疾病的治疗糖皮质激素治疗在20世纪40年代末被作为癌症治疗的一部分，从那时起，糖皮质激素一直是血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤根治性治疗的重要组成部分。关于糖皮质激素如何应用于这些恶性肿瘤不在本范围内。 症状的管理1:骨痛及爆发痛骨转移会导致许多癌症患者疼痛和生活质量下降，特别是患有乳腺癌、前列腺癌、肺癌或肾癌的患者。疼痛可能源于炎症，与作用于骨内神经并刺激骨膜的细胞因子的释放有关，也可能是由于压迫或占位效应引起的机械性疼痛，同时还伴有骨强度的下降。疼痛的缓解可以通过抑制细胞因子而减轻炎症。许多患者使用非甾体类抗炎药和阿片类药物缓解疼痛的效果一般，但可从糖皮质激素中受益。然而，糖皮质激素毕竟不是长久之计；手术和/或姑息性放射治疗对持久缓解疼痛缓是重要的。大约30-40%的骨转移患者放疗后会出现爆发性疼痛，现有的随机研究数据显示应用地塞米松减轻放疗相关爆发痛的疗效是不一致的，对于骨转移患者放疗前是否常规使用地塞米松尚未达成共识。预防性使用地塞米松控制放疗引起的爆发痛应个体化，考虑症状的严重程度、合并症和先前放射的耐受性。 2:食欲下降食欲不振在癌症患者中很常见，一般预示生存期短且生活质量差。癌症引起的食欲下降是复杂的、多因素的，对有些患者进行食欲刺激是有帮助的。尽管随机对照试验已经证明了糖皮质激素在刺激食欲方面的有效性，但考虑到研究干预措施和结果测量的多样性，很难进行确定最佳方案的荟萃分析。一般来说，地塞米松用于增加食欲时的剂量相对较小，每天2-4毫克就能达到效果。有趣的是，尽管有报道称食欲增加，但很少有体重增加的报道，也没有研究表明生存获益。在决定使用糖皮质激素来增加食欲时，应充分考虑到患者的预后，尤其是有其他更好的替代药物时。 3:癌性疲乏癌症相关性疲劳是晚期癌症患者最常见的症状。一项荟萃分析发现，孕激素(甲地孕酮或甲羟孕酮)在治疗癌症相关性疲劳方面没有价值。而一项随机对照试验却发现，与安慰剂相比，每天两次服用4毫克的地塞米松显著改善了癌症相关的疲劳，而不良反应并没有增加。然而，这项试验仅观察了15天内的短期效果；需要对地塞米松进行长期研究，以更好地了解获益的持续时间和不良反应的发生。当然运动仍然是治疗癌症相关疲劳的最有力证据的干预措施。 4:不伴呼吸道阻塞的呼吸困难在癌症患者出现吸困难的原因通常是多因素的，生理、心理和社会因素都会影响呼吸困难的严重程度。当炎性反应是呼吸困难的重要因素时，糖皮质激素可以用来调节这种炎症反应。一项随机试验发现，地塞米松组和安慰剂组在第7天都显著减少了呼吸困难，没有明显的毒副作用；值得注意的是，在研究组比较方面的统计效力不足。预测疗效的因素包括总体预后较好、基线呼吸困难程度重、无肝转移或腹水。糖皮质激素对癌性淋巴管炎有疗效，但疗效取决于疾病的严重程度。最近柳叶刀肿瘤学杂志报道了一项地塞米松控制恶性呼吸困难的研究结果，显示与安慰剂相比，大剂量地塞米松并没有显著改善癌症患者的呼吸困难，并且出现了更多的不良事件。这表明地塞米松不应常规用于未经选择的癌症患者。 癌症治疗相关并发症的管理1:放射性肺炎放射性肺炎与胸部放射治疗有关。有症状的放射性肺炎的主要治疗方法包括大剂量口服糖皮质激素。在临床实践中经常使用泼尼松，可能主要是因为减量更方便。只有在排除感染或肿瘤复发后才能给予泼尼松，剂量从每天40-60毫克(或1毫克/kg/天)开始，在4-8周内逐渐减量，并密切监测症状。减量后症状反复是较常见，需要重启更高剂量及更缓慢的减量过程。轻微症状的可以单用吸入性激素。临床实践中，地塞米松和甲泼尼龙也常用。有研究发现静脉使用甲泼尼龙后 5 分钟即到达肺组织，而地塞米松需要 180 分钟；这与地塞米松脂溶性较低有关。从这个角度来说，甲泼尼龙穿透支气管肺泡的能力比地塞米松强。还有报道有的病人适合用地塞米松而有的病人适合甲泼尼龙，是基于血液中炎症因子表达的差异来决定的。 2:放射性脑坏死放射性坏死的病因仍在研究中，但一般认为是脑组织的局部炎症反应，通常发生在颅脑照射后的6-24个月，特别是使用单次高剂量放疗时，如立体定向放射外科。脑放射性坏死的临床表现是多样的，可表现为癫痫、头痛或认知障碍等，也可表现为受照射区域的局灶性神经症状。影像上偶然发现的无症状坏死不需要进行干预，因为通常是自限性的。糖皮质激素对有症状的患者是一线治疗，通过抑制促炎反应和减轻脑水肿来发挥作用。在临床实践中，每天4-8 mg的地塞米松通常能迅速缓解症状，此后可逐渐减量。 3:放射性脊髓炎放射性脊髓炎是脊柱放射治疗的一种罕见但严重的并发症，可在治疗后数月至数年内发生。严重程度可从轻微的神经功能下降到完全瘫痪。放疗引起的脊髓损伤通常是不可逆的，治疗以支持治疗为主。糖皮质激素是最常见的一线治疗方法，以期保持功能。临床试验中患者每天的地塞米松用量为4-8毫克。应该使用最低有效剂量以尽可能减少副作用，用药几天后无效的患者应停药。治疗持续时间应根据个体情况决定，并应在密切观察症状变化的情况下逐渐减量。 4:预防性止吐可作为低致吐风险化疗的单药止吐方案，也可作为高致吐风险化疗的止吐方案的组成部分，地塞米松是安全有效的。用药剂量取决于是否应用其他止吐剂、化疗方案的选择和放疗照射部位。在化疗期间使用8-20毫克的地塞米松。然而糖皮质激素在治疗晚期癌症患者的慢性恶心方面似乎没有效果。 5:免疫相关的不良反应目前免疫治疗的使用愈加普遍，特别是在晚期患者中。当然也可能会出现多种免疫相关毒性，包括皮炎、瘙痒、结肠炎、肝炎、甲状腺炎、垂体炎、肺炎、关节炎、心肌炎、肾炎、葡萄膜炎和输液反应。这些免疫治疗相关毒性的管理主要靠糖皮质激素。 还有其他的一些作用包括：1:辅助控制癌性胸腹水。2:作为化疗药物的预处理方案（如紫杉醇及地塞米松）3:减轻放疗相关的粘膜炎：如头颈部粘膜炎，放射性肠炎，放射性食管炎等。4:化疗药物外渗时，可应用0.5%利多卡因5~10 ml加地塞米松5 mg局部皮下封闭，以缓解疼痛、减轻组织损伤。5:抗肿瘤药物的过敏或输注反应；6:发热：地塞米松治疗发热有些争议，但是对一些常规治疗无效的患者来说还是可以使用的。当然还有其他…… 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应主要发生于长期大剂量使用时。全身糖皮质激素影响许多器官系统，其严重程度可从轻微到危及生命。1:胃肠道并发症胃肠道问题主要包括消化性溃疡、穿孔和出血。出血或穿孔几率相对较低，为0.13-2.9%。一项系统回顾分析显示，应用糖皮质激素的患者发生消化性溃疡和消化道出血的相对风险分别为2.3和1.5。即便使用糖皮质激素的时间少于30天，风险也会增加。一项荟萃分析显示，应用糖皮质激素的住院患者胃肠道出血或穿孔风险增加40%，而门诊患者中却没有增加。因此对于住院患者和伴有其他危险因素的患者，如同时使用非甾体类抗炎药、长期使用糖皮质激素及合并其他胃肠道疾病，应考虑使用质子泵抑制剂(PPI)来保护胃部。H2受体拮抗剂效果不如PPI好。 2:机会性感染糖皮质激素随剂量增加而感染的风险也增加。感染包括常见感染和机会性感染，以及现有感染的重新激活或暴发。危险因素包括年龄>65岁、一般功能状态较差、存在糖尿病、肺部疾病和营养不良等合并症、每日高剂量(等效≥泼尼松20毫克)和长时间(≥4-8周)的糖皮质激素治疗。常见感染和机会性感染与糖皮质激素治疗有关。在免疫功能低下的人群中，卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)如果不治疗或治疗不及时死亡率很高。预防性应用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶可将PCP的发生率降低85%，建议长期服用大剂量糖皮质激素(每天16-25 mg泼尼松，或≥4 mg地塞米松，用药≥4周)的患者进行预防性应用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶。预防性用药应持续至糖皮质激素停药后6周。口咽念珠菌病是一种常见的并发症，但如果不治疗或治疗不当，可能会导致严重的真菌血症。化疗或免疫调节药物的使用本身就有机会性感染的风险，应该在糖皮质激素开始使用之前排查。 3:代谢和内分泌并发症糖皮质激素有代谢和内分泌不良反应，如高血糖、糖尿病、食欲增加和体重增加。在一项病例对照研究中，每天服用10-30毫克泼尼松，需要治疗的高血糖的相对风险从1.8增加到10.3。既往糖耐量异常的患者可能会出现高血糖，而那些胰岛素依赖的患者可能会出现更高的血糖水平，需要增加胰岛素剂量。使用糖皮质激素的住院患者应定时监测血糖，并在出院前调整胰岛素用量。密切监测血糖，以避免激素减量时出现低血糖。体重变化也很常见。每天接受少于7.5毫克泼尼松的患者中，70%的患者60天内出现了体重增加，是最常见的自我报告的不良反应。长期应用大剂量糖皮质激素时需要逐渐减量，避免肾上腺功能不全。糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，随着时间的推移，这会导致肾上腺萎缩和生理应激时皮质醇分泌不足。如果糖皮质激素在HPA轴恢复之前停用，患者可能会出现皮质醇缺乏的症状，如疲倦、食欲下降、恶心、呕吐、便稀、体重减轻或肌肉疼痛。也可能发生肾上腺危象(表现为急性低血压)，尤其伴随其他疾病、应激或手术且没有及时用糖皮质激素时。肾上腺功能不全的后遗症可以通过及时使用糖皮质激素来治疗，但如果没有及时发现和治疗，也可能会致命。由于肾上腺功能不全的症状是非特异性的，很容易被忽视或归因于潜在的恶性肿瘤。因此，应时刻警惕肾上腺功能不全的诊断。任何每天服用超过等7.5毫克泼尼松的患者，如果持续3周以上，都有发生肾上腺功能不全的风险。长期接受糖皮质激素治疗的患者如果合并其他疾病或进行手术时，需要接受超过生理剂量的糖皮质激素。  4:心血管并发症糖皮质激素会增加心血管疾病的风险，包括高血压、血脂异常、心肌梗死、心力衰竭和卒中。心血管疾病的风险与剂量有关。一项研究显示每日服用<10毫克泼尼松的患者，心肌梗死和卒中等主要心血管事件有增加的趋势，但低剂量激素治疗与心血管结局之间没有相关性。大剂量糖皮质激素促进体液潴留，对合并心脏和肾脏疾病的患者有潜在风险；小剂量糖皮质激素直接危害的数据尚不一致。 5:肌肉骨骼并发症肌肉骨骼的副作用包括肌肉病变、骨质疏松症、骨折风险增加和骨缺血性坏死。糖皮质激素诱导的肌病与剂量和持续时间有关，通常发生于>8周的患者，一般首先累及核心肌群和近端下肢肌群。即使每天服用2.5-7.5 mg泼尼松，椎体骨折的风险也会增加2.5倍。停用糖皮质激素治疗后，骨折风险迅速下降，所以再次强调尽可能缩短激素治疗时间。应告知患者需摄入足够的钙/维生素D，以及进行负重体力活动(包括步行)。医学研究所(IOM)建议男性和绝经前女性每日补钙1000毫克，绝经后女性每日补钙1200毫克。食补更可取，因为药补会增加肾结石的风险。医学研究所(IOM)建议成年人每日维生素D摄入量为600单位，70岁以上的老年人为800单位/天。骨密度检查可以筛选出药物治疗获益最大的患者群体，并指出即使骨密度正常，应用糖皮质激素患者的骨折风险也高。 6:神经精神并发症糖皮质激素可引起一系列神经精神症状，最常见的是失眠和易怒。虽然许多是可逆的，但情绪不稳定、焦虑、躁狂、抑郁、记忆困难和精神错乱等会让患者和家人感到痛苦。目前尚不清楚既往罹患精神疾病是否更易受糖皮质激素的影响。神经精神副作用的最强预测因素是剂量，应用每天40毫克或更高的泼尼松时风险会增加两倍。即使低剂量时下也会产生静坐不能。睡眠障碍很常见，如果一天两次用药时，建议第二次用药在下午4点前用。神经系统肿瘤的患者症状发生率更高，因为本身已存在神经精神或神经认知症状。一般来说，针对神经精神症状的治疗，首先尽可能将糖皮质激素的剂量减少到每天40毫克泼尼松以下，并应用相关的药物如抗精神病药物和抗抑郁药物来减轻症状。 7:眼部并发症长期使用糖皮质激素超过一年，有可能发生白内障和青光眼。然而极低剂量糖皮质激素(每天<5 mg 泼尼松)也有可能发生不可逆白内障风险。既往有青光眼或眼压升高的患者在全身糖皮质激素治疗时，眼压升高的速度加快，眼局部应用糖皮质激素的风险更高。 8:皮肤并发症糖皮质激素引起的皮肤改变包括皮肤变薄，痤疮，宽而紫的条纹和瘀斑，主要是由于血管的完整性下降。即使低剂量应用，这些变化也可以随着治疗时间的延长而发生。这些副作用不一定需要医疗干预，但对于那些在治疗过程中经常苦于自身形象变化和去人格化的患者来说是痛苦的。 权衡糖皮质激素的利弊在开始使用糖皮质激素之前，应该仔细考虑对每个患者的益处和危害。不需要糖皮质激素治疗的情况包括无症状的脊髓压迫，无症状的脑转移，无或轻度水肿，对糖皮质激素无反应的疼痛以及慢性恶心。如果患者应用糖皮质激素时发生并发症的风险很高，一定要谨慎。可疑活动性感染的患者治疗前应由包括感染科在内的多学科团队进行讨论。例如，全身性真菌感染和活动性眼部单纯疱疹大多是糖皮质激素治疗的禁忌证，强烈建议咨询感染科专家。应考虑到居住地是否在流行病高发区，对有结核病或类圆线虫病高危因素的患者进行筛查。怀孕或哺乳期患者，应采取特别的预防措施，因为糖皮质激素可透过胎盘，并可存于母乳中。哺乳期应用单剂量糖皮质激素大部分是安全的，但没有长期使用的数据。必要时与产科和儿科团队进行讨论。患有嗜铬细胞瘤的患者应避免使用糖皮质激素，因为会加速儿茶酚胺的释放，导致潜在的致命性肾上腺素能危象。有一些注意事项是肿瘤科特有的。糖皮质激素不能作为预处理药物来用于嵌合抗原受体CART细胞治疗，因为会降低治疗效果，但是可用于治疗CAR-T治疗相关的毒性。糖皮质激素可能影响免疫检查点抑制剂ICI的疗效，如PD-1或PD-L1抑制剂。虽然尚不清楚糖皮质激素是预后因素还是预测因素，但真实世界数据表明，在ICI前或ICI用后不久使用大剂量糖皮质激素则预后较差。建议在开始ICI治疗前后30天内避免使用全身糖皮质激素(≥10 mg 泼尼松)。然而，当ICI治疗与化疗联合时，没有证据不用地塞米松止吐。糖皮质激素可用于治疗ICI相关的不良反应。如果怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤时，因糖皮质激素可以导致肿瘤细胞明显消退，所以在活检之前应避免应用，以免难以作出准确的病理诊断。因此，除非临床上出现明显的脑水肿和占位效应，应避免使用糖皮质激素。最后，对于正在接受临床试验的患者，在开始使用糖皮质激素之前，应与患者的主管医生行讨论，仔细斟酌潜在的益处和危害，并遵守临床上可行的方案。 评估和监测在使用糖皮质激素之前，应进行基线评估，以评估并发症的危险因素。评估既往疾病包括消化性溃疡疾病、感染、骨质疏松症、糖尿病、心力衰竭、精神病史、白内障和青光眼以及怀孕状况。由于病毒再激活的风险，建议在开始全身抗肿瘤治疗之前进行乙肝病毒筛查。如果同时应用糖皮质激素，则病毒再激活的风险进一步增加；因此，这种情况下可能需要预防性抗病毒治疗及密切监测。在治疗期间，应监测患者的血压、隐性失血、血红蛋白、钾、血糖、肌酸激酶、骨密度、肾上腺功能不全等情况，全身用药超过6周时应监测眼压变化。目前尚无糖皮质激素逐渐减量的指南。建议根据患者的适应症、治疗反应、剂量和治疗持续时间来逐渐减量。目标是在达到最低有效剂量的同时，避免病症复发和肾上腺功能不全。一般来说，如果每天≤4毫克地塞米松不足3周的剂量，可以不用减量直接停用。如果使用超过3周，应逐步减量。如果在减量过程中再次出现症状，可将剂量增加到症状得以控制时的剂量。尽管HPA轴功能正常，但激素撤退综合征的症状类似于肾上腺皮质功能减退。症状包括疲倦、食欲不振、恶心、体重减轻、头痛、体-位性低血压、抑郁、肌肉酸痛和关节痛。这种症状常是自限性的，但可能会持续几个月。缓慢减量都有助于减轻这些症状，尽管患者会面临更长时间的激素治疗和伴随的毒性。不恰当地突然停用大剂量长时间的糖皮质激素有可能诱发肾上腺危象，导致代谢性脑病和循环衰竭，尽管比较少见。合理的减量方案和患者宣教是必不可少的。 总结糖皮质激素可有效地改善癌症患者的预后和生活质量。因其有利有弊，应该遵循以下一般原则。糖皮质激素治疗应有明确的临床适应证，应与患者讨论潜在的益处和危害。糖皮质激素治疗几天后就应进行评估临床疗效。根据情况制定减量或停用计划。在临床可行的情况下，使用最低有效剂量，并将治疗时间降至最短。长期(≥3-4周)及大量(≥每天4毫克地塞米松)糖皮质激素时，可能会产生严重的不良反应。应密切监测、持续评估利弊，对可能出现的副作用采取预防性措施，使用最低有效剂量。如果需长期使用，应慢慢减量。最重要的是，当多团队参与患者的治疗时，应将糖皮质激素的治疗和减量计划清楚地告知主管医生。  常用推荐剂量和减量策略 1:脊髓压迫症：地塞米松初始10毫克静脉注射，然后每日16毫克(每天两次，每次8毫克)；减量方案为：在接受抗肿瘤治疗后，每3-6天减少2-4毫克，并在2周内停药。2:脑转移：无症状不用激素；轻中度症状：每天4-8 mg地塞米松；重度症状：地塞米松每天16毫克(每天两次，每次8毫克)；减量方案为在抗肿瘤治疗的一周内开始减量。每3-6天减少2-4毫克，并在临床允许的情况下2周内停用。3:软脑膜转移癌：临床数据有限，根据情况使用最低有效剂量激素治疗头痛或神经性疼痛。4:呼吸道阻塞、上腔静脉综合征、炎症引起的呼吸困难、肠梗阻、输尿管梗阻：地塞米松每天8-16毫克，如果48小时后无效则停用。如果有效，继续每天8-16毫克，持续1-2周，直至病情稳定。减量方案为：每3-6天减少2-4毫克，降至最低有效剂量。5:疼痛(骨痛、内脏痛)：地塞米松每天4-8毫克，8毫克起效更快。一旦在3-5天内见效，减到最低有效剂量。6:放疗相关的爆发痛：地塞米松4-8 mg，每日1次，连续3-5天，从放疗第一天开始提前预防，或放疗期间疼痛时使用。预防性使用地塞米松应个体化。7:食欲下降：地塞米松每天3-4毫克。也可使用甲地孕酮200-600mg/天。8:癌性疲劳：地塞米松每天2-4毫克。如果没有改善，则1周后停用。如果预期生存时间较长，则采用减量方案(2毫克)。9：放射性肺炎：泼尼松每日1毫克/kg(最多60毫克)，持续1-2周，然后逐渐减量。如果症状好转，每周减少10毫克。如果在减量过程中症状恶化，增加至之前的剂量并再缓慢减量。10:放射性脑坏死：无症状不推荐激素。有症状，地塞米松4-8 mg，每日1次。如果疗效好，在2周内逐渐减至初始剂量的一半。如果在减量过程中症状反复，则增加到之前的剂量。11:放射性脊髓炎：地塞米松每天4-8毫克。如果用几天没效则停药。根据治疗持续时间和疗效制定个体化的减量方案。12:预防性止吐：化疗相关呕吐应根据所采用的化疗方案决定激素的应用。高致吐风险放疗（如全身照射）：地塞米松每次4毫克，每日一次，联合5-HT3受体拮抗剂。中致吐风险放疗（如上腹部照射及全脑全脊髓放疗）：放疗前5次给予每日4毫克的地塞米松并联合5-HT3受体拮抗剂。13:免疫治疗相关不良反应：取决于受累的器官及系统。2级毒性:泼尼松0.5-1 mg/kg/天；3级毒性:泼尼松1-2 mg/kg/天或静注甲泼尼龙1-2 mg/kg/天。对于大剂量激素治疗时，每周减10毫克泼尼松，至少在4-6周内逐渐减量。 参考：DOI:10.1016/j.prro.2022.07.003 

近日，ESTRO及EORTC联合发布了关于再程放疗的定义、报告及临床决策的专家共识（。Lancet Oncol 2022; 23: e469–78）@再程放疗（Re-irradiation）的定义再程放疗是一种全新的放射治疗过程，它可以是之前照射过的区域或与与之前照射区有重叠，也可以是之前放疗的累积剂量会引起毒性。因此，再程放疗可分为两种不同类型：1:再程放疗类型1（Re-irradiation type 1）是与先前放疗的照射区（注意：不是靶区）在几何上有重叠的一种新的放射治疗疗程2:再程放疗类型2（Re-irradiation type 2）是一个新的疗程，从累积剂量问题来考虑毒性，而不是照射区的重叠。 @需要注意有两种不属于再程放疗的情况：1:器官重复照射(Repeat organ irradiation)：是对先前照射过的某一器官进行的一种新的放射治疗过程，但不会有照射区的重叠，也不需考虑累积剂量的毒性问题。2:重启新放疗(Repeat irradiation)：重启新放疗是一种对之前未受照射的器官进行放射治疗的新疗程，照射区没有重叠，也不需要考虑累积剂量的毒性问题，相当于首程放疗。 见下图示例：再程放疗的两种类型器官重复照射及重启新放疗@关于再程放疗的决策方面1:再程放疗前，应进行多学科讨论，共同决定有没有其他替代治疗和放射治疗后的挽救方案。2:对于预期寿命较短的患者，尽管累积剂量较高，但可以考虑再程放疗来控制症状，而不用过多考虑不可逆转的毒性。3:应进行多学科讨论共同制定治疗目的，并且应该与患者充分地沟通，以便做出最佳的决策。4:推荐ECOG评分≤2的患者才考虑进行大剂量再程放疗。5:如果预期生存时间小于6个月，则不建议进行以根治为目的的大剂量再程放疗。6:如果目前仍持续存在3级或以上的放疗毒性，再程放疗需谨慎，并考虑患者的风险接受程度。7:距前次放疗后6个月内再进行大剂量再程放疗，应仔细权衡放射治疗的益处和毒性风险。8:如果预计达不到控制病灶（CR+PR+SD)的疗效，则不应进行以根治为目的的大剂量再程放疗。9:要不要进行再程放疗不应由一般的放射生物学假设决定，而应由初次放疗的疗效及获益来决定。10:在没有更好的临床放射生物学数据的情况下，也建议使用初次放疗时肿瘤和危及器官的α/β值进行再程放疗。11:在评估累积剂量的毒性风险时，需要考虑串联器官(如脊髓)的最大剂量，而照射体积与并行器官(如肺或肝脏)有关。12:如果考虑高剂量再程放疗，强烈建议获取以前治疗的全部信息，包括影像、治疗计划和剂量分布，以更好地评估累积剂量。13:如果先前的剂量分布不能以任何方式用于剂量重建，则可假定处方剂量均匀地分布于危险区域或危及器官，用于评估累积剂量的近似值。14:如果不能获得先前电子版的剂量分布，但可以用模拟野或射野图像进行重建，计算出的3D剂量总和近似值是合理的。15:如果可以获得以前放疗的电子版的剂量分布，则必须汇总3D形式的剂量分布。16:在对治疗计划进行剂量汇总时，应计算生物等效剂量(例如，EQD2或BED)，特别是分割剂量不同时。17：靶区和危及器官剂量的权重应基于患者的预期寿命、风险接受程度和总体治疗目标为指导。18:在分析危及器官的剂量时，应考虑之前放疗后潜在的较短的不可逆毒性潜伏期。19:如果剂量总和没有超过危及器官的既定剂量限制，则可认为再程放疗照射是安全的。20:考虑到组织的恢复，目前还不能确定是否可以减去一部分累积剂量，取决于目前正在进行的研究。因此，除了中枢神经系统和脊髓外，目前还不能提出可靠的建议。21:病人接受再程放疗后，应定期随访，并由放射肿瘤学家进行合理的影像学及临床检查。22:病人在接受大剂量再程放疗后，建议在第一年内每3-4个月随访一次，此后每年随访一次，除非不可逆毒性的预期风险很低。 参考资料：DOI：10.1016/S1470-2045(22)00447-8

1：放疗期间能否同时内分泌治疗？由于没有研究表明在放疗期间同步应用内分泌治疗会增加疗效，且可能会增加肺部及乳腺纤维化，尤其是他莫昔芬。因此建议内分泌治疗应推迟到辅助放疗后进行。2：放疗期间能否同时应用抗体偶联药物？   基于KATHERINE研究及ATEMPT研究的结果，放疗期间同步应用T-DM1是安全的。3：放疗期间能否同时应用免疫检查点抑制剂？基于KEYNOTE-522研究的结果，常规分割放疗期间应用pembrolizumab是可行的。4:放疗期间能否同时进行化疗？  基于 2017年Int J Radiat Oncol Biol Phys研究结果，放疗期间不推荐同步化疗。 参考资料：1：DOI:10.1016/S1470-2045(08)70333-42：DIO:10.1016/j.ijrobp.2022.05.024

1：未手术脑转移瘤单纯立体定向外科（SRS）的指征1）对于ECOG PS评分为0-2且≤4个未手术脑转移瘤的患者，推荐使用SRS（推荐级别：强；证据级别：高）。2）对于ECOG PS评分为0-2且5-10个未手术脑转移瘤的患者，可使用SRS（推荐级别：有条件地；证据级别：低）。3）对于直径＜2 cm的未手术脑转移瘤患者，推荐单分割SRS，剂量为2000-2400cGy。实施意见：如果采用多分割SRS(例如，V12Gy>10cm3)，可给予2700cGy/3次或3000cGy/5次。（推荐级别：强；证据级别：中等）。4）。对于直径2~3 cm的未手术脑转移瘤患者，可采用1800cGy的单分割SRS，或多分割SRS(如2700cGy/3次或3000cGy/5次)，（推荐级别：有条件地；证据级别：低）。5）对于直径为3~4 cm的未手术脑转移瘤患者，推荐采用多分割SRS(如2700cGy/3次或3000cGy/5次)。实施意见：@如果选择单分割SRS，建议最高剂量为1500cGy。@建议与神经外科进行多学科讨论，不论肿瘤大小，应考虑手术切除所有引起占位效应的肿瘤。（推荐级别：有条件地；证据级别：低）。6）对于直径>4 cm的未手术脑转移瘤患者，建议首先手术切除，如果不可行则多分割SRS优于单分割SRS。实施意见：鉴于现有证据，不支持对肿瘤大小>6厘米的患者进行SRS。（推荐级别：有条件地；证据级别：低）。7）对于有症状的脑转移瘤患者，如果同时适合局部治疗及颅内有效的全身治疗，推荐先行局部治疗。（推荐级别：强；证据级别：低）。8）对于适合接受颅内有效全身治疗的无症状性脑转移瘤患者，可进行多学科讨论和以患者为中心的决策，以确定是否可以安全地推迟局部治疗。实施意见：作出推迟局部治疗的决策应考虑以下因素：脑转移瘤大小、位置、转移瘤数目、对全身治疗的反应、能否进行密切的随访以及挽救治疗的可能性。（推荐级别：有条件地；证据级别：专家观点）。 2：脑转移瘤手术患者的放疗推荐1）  对于已手术的脑转移瘤患者，推荐进行放射治疗(SRS或WBRT)以提高颅内控制率。（推荐级别：强；证据级别：高）。2）  对于已手术的寡转移的脑转移瘤患者，SRS比WBRT更受青睐，以更好地保护神经认知功能及提高患者的生活质量。（推荐级别：强；证据级别：中等）。3）  对于准备做手术的脑转移瘤患者，可采用术前SRS，以作为术后SRS的替代方案。（推荐级别：有条件地；证据级别：低） 3：未手术脑转移患者全脑放疗(WBRT)的指征1）对于预后较好的患者和不适合手术和/或SRS的脑转移患者，建议将WBRT(例如， 3000cGy/10次)作为主要的治疗方案。（推荐级别：强；证据级别：强）。2）对于预后良好且接受WBRT治疗的脑转移患者，建议采用保护海马的全脑放疗技术。实施意见：转移灶临近海马区或软脑膜转移的患者，不适合做海马保护。（推荐级别：强；证据级别：强）。3）对于预后良好且脑转移接受WBRT或海马保护的WBRT的患者，建议同时服用美金刚。（推荐级别：强；证据级别：低）4）  对于预后良好和脑转移数目较少的患者，不建议在SRS的基础上加用WBRT。实施意见：为了最大限度地降低颅内复发率，如果不能进行密切的随访及挽救性治疗，可以在SRS的基础上加用WBRT。（推荐级别：强；证据级别：强）。5）对于预后不良的脑转移患者，建议及早进行姑息治疗。实施意见：@考虑单纯支持性治疗(不进行WBRT)。@如果使用WBRT，则首选短程放疗(例如，5次方案)。（推荐级别：强；证据级别：中等）。 4：放射性脑坏死的风险评估对于脑转移患者，单分割SRS 应将V12Gy脑组织(包括正常脑组织和靶区)限制在≤10cm3。实施意见：任何单次V12Gy>10cm3的脑转移瘤患者应考虑进行多分割SRS，以降低放射性脑坏死的风险。（推荐级别：有条件地；证据级别：低） 参考文献：https://doi.org/10.1016/j.prro.2022.02.003