深部脑刺激治疗难治性强迫症研究进展

[摘要]　强迫症多具有慢性、严重性和高度致残性的特点,药物和心理行为治疗是常规的治疗手段,但药物治疗的整体疗效目前尚没有根本性的突破,部分患者虽经过正规治疗,却无效或仅获得部分疗效。20世纪90年代以来,随着现代脑深部电刺激(deep                 brain stimulation,DBS)技术成功用于治疗运动障碍病,很多中心在尝试应用DBS治疗强迫症,治疗靶点的选择是治疗强迫症的最大挑战,目前靶点的选择主要是基于以往的毁损术的经验,主要集中在内囊前肢-伏膈核区域(包括内囊前肢、伏膈核、腹侧内囊/腹侧纹状体),而STN是在治疗帕金森合并强迫症时偶然发现的一个新靶点。各靶点的有效率在25%~80%不等,各靶点无明显优势,在安全性方面两者也没有显著差异。在刺激参数方面,以内囊前肢为中心的靶点,需要在高电压刺激时患者方可获益;STN有明显的优势,电池寿命明显延长。首都医科大学宣武医院功能神经外科张晓华

[关键词]　强迫症;深部脑刺激;治疗　　

强迫症(obsessive - compulsive disorder,OCD)是一种常见的精神疾患,多具有慢性、严重性和高度致残性的特点。药物和心理行为治疗是常规的治疗手段,但药物治疗的整体疗效尚没有根本性的突破,这就导致部分患者虽经过正规治疗,却无效或仅获得部分疗效。应用立体定向毁损术(包括内囊前肢毁损术、扣带回毁损术等)曾被认为是治疗慢性、严重的、难治性OCD的“最后的手段”(last re-sort)。

目前在世界上一定范围内仍在应用,其疗效在30%~75%左右[1、2]。随着长期疗效随访和安全性研究的不断深入,毁损术渐渐暴露出不可避免的局限性和副作用,如脑组织永久性破坏、注意和执行功能受损等。20世纪90年代以来,随着现代脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)技术成功用于治疗运动障碍病(如帕金森病、肌张力障碍等),其可逆的慢性刺激产生的良好疗效能够达到甚至超过毁损术的疗效,这推动了人们对电刺激技术治疗精神疾病的兴趣。目前,尝试应用DBS治疗的精神疾病包括难治性抽动秽语综合症、强迫症、抑郁症,这三种疾病都曾经有过毁损手术成功治疗的历史。

一、DBS治疗难治性OCD的纳入及排除标准

2009年,美国食品药品管理局(FDA)正式批准应用DBS治疗难治性强迫症。其入选和排除标准如下:入选标准:①年龄18~60岁。②符合DSM-IV中OCD诊断标准。③病史超过5年。④Yale-Brown强迫症量表(YBOCS)评分大于25(量表评分0~40),或量表中一项评分大于15(0~20);功能大体评定量表(GAF)评分小于40(1~90);临床疗效总评量表(CGI)评分大于4(1~7)。⑤药物难治性:至少三种5-HT再摄取抑郁剂足量治疗12周无效,其中必须包括氯丙咪嗪;同时应用增效剂至少超过1个月,如利培酮、哌米清、锂剂、氯硝西泮、丁螺环酮或吲哚洛尔。⑥认知行为治疗失败:至少持续1年或至少2个治疗师治疗20个疗程。⑦正常认知状态:Mattis痴呆评分大于130(0~144)。⑧神经系统无器质性病变(MRI扫描正常)。⑨无手术和麻醉禁忌症。排除标准:①精神分裂症。②双相情感障碍。③药物依赖或滥用。④A或B类人格障碍(DSM~IV)。⑤严重的抑郁发作。⑥有严重自杀风险。

二、DBS治疗难治性OCD的靶点

DBS靶点的选择是治疗精神疾病的最大挑战。由于目前还没有成功地建立任何一个精神疾病的动物模型,故DBS治疗强迫症靶点的选择主要是基于以往的毁损术的经验,例如以内囊前肢-伏膈核区域作为治疗靶点。另外,功能影像学发现和治疗其他疾病时的偶然发现也导致了一些新靶点的发现, 　　

1.内囊前肢及伏膈核区域为治疗靶点　在DBS治疗OCD的研究中,靶点主要集中在内囊前肢-伏膈核区域(包括内囊前肢、伏膈核、腹侧内囊/腹侧纹状体),其中伏膈核位于内囊的腹侧末端,前联合水平的嘴侧;腹侧内囊(VC)是指内囊的腹部;而腹侧纹状体(VS)是指纹状体腹侧,包括伏膈核在内的区域,也有些学者则认为VS就是指伏膈核。研究表明,该区域可能是DBS治疗三种精神疾病的靶点(强迫症、抽动症、抑郁症)。

(1)内囊前肢为中心　1999年,Nuttin等[3]首次在Lancet上发表了以内囊前肢为靶点,应用DBS治疗OCD的初步研究,并于2003年发表了长期随访结果[4、5]。该研究中共纳入6例患者,DBS电极的中央2个触点置于内囊前肢切开术的区域。术后所有患者经过了数周至数月进行参数调整,以达到最佳疗效。1例患者虽有一定效果,但因刺激参数太高,发生器仅维持了5个月,随后拔除电极并实施了内囊前肢切开术。1例无效。余4例患者进行了单盲交叉对照研究都被确认为有效,Y-BOCS评分由32.3±3.9降至19.8±8.0,至少降低35%。该研究发现,要达到最好的疗效需要很高的电压,且多个触点作为负极进行刺激的疗效好于单个负极触点,说明这个靶点需要刺激的范围较大。刺激参数为4~10.5V(DBS最大的电压),脉宽同样需要很高(210~450μs),频率100Hz。进行交叉对照的4例患者平均5~12个月需要更换发生器。

2005年,Abelson等[6]报道了一项应用内囊前肢作为刺激靶点的研究。该研究纳入4例难治性OCD患者,电极尖端位于内囊前肢底部、与伏膈核相邻的地方,电极最腹侧的触点作为负极。与盲刺激阶段相比,1例患者的Y-BOCS评分降低67%,1例降低17%,其余2例无效。刺激电压为7V、脉宽210微秒、频率130Hz。术后每10个月需要更换一次发生器。

(2)伏膈核为中心　考虑到杏仁核复合体、基底节、丘脑背内侧核团和前额叶皮质与焦虑性疾病病理生理有密切关系,而伏膈核恰位于上述诸结构的中心位置,伏膈核的壳区接受了来自边缘系统和运动区的大量纤维,其传出纤维分布在边缘系统和前额叶皮质[7]。因此,有学者建议将电极植入强迫症患者的内囊前肢腹侧部和伏膈核的壳区。2003年,Sturm等[8]报道4例以伏膈核为靶点治疗难治性OCD的研究,第1例植入双侧电极,刺激双侧时无效果,刺激右侧时症状明显改善,刺激位于内囊前肢的触点无效,随后的3例只将电极植入右侧。其中前3例患者几乎痊愈,症状改善发生在开始刺激后数天和数周后,随访24~30个月,无明显副作用。第4例患者无任何效果,影像学检查发现是由于靶点偏移导致治疗失败。本研究刺激参数为:电压2~6.5V,脉宽90μs,频率130Hz。但文中没有说明应用的是什么评估方法。以前曾有学者发现右侧内囊前肢毁损能有效缓解强迫症状,与本研究结果有类似之处。

(3)以腹侧内囊/腹侧纹状体(VC/VS)为中心　2004年,Aouizerate等[9]观察到DBS刺激内囊前肢虽然能够改善OCD症状,但所需电压较高(多为5V左右),刺激范围较大,不是精确靶点。同时一些研究表明,壳核区域包括伏膈核和尾状核头的腹内侧区与OCD和抑郁症的病理生理机制有关。基于上述原因,对1例OCD合并抑郁症的患者进行了研究,将电极尖端2个触点置于伏膈核内,中间的2个触点位于尾状核头的腹内侧部。对上述2个部位分别进行了刺激,最终选择位于尾状核头部的触点进行长期刺激,刺激参数为电压4V,脉宽120μs,频率130Hz。术后3个月随访,抑郁和焦虑症状明显减轻, 6个月以后稳定在汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分7分,汉密尔顿焦虑评定量表(HARS)评分10分。Y-BOCS评分在术后9个月开始下降,12个月时明显下降至16分。

2006年,Greenberg等[10]报道了一项随访3年、靶点位于VC/VS(靶点包括内囊前肢的腹侧和邻近的纹状体腹侧,并把腹侧内囊和腹侧纹状体的结合部称为VC/VS)的研究,入选患者10例;并于2008年[11]又报道了四个研究中心在8年中进行的一项协作研究,共入选26例患者,包括前期的10例患者。该研究与2006年的报道采用的纳入标准和治疗靶点相同。长期随访结果表明,2/3的患者症状减轻、功能改善。

该两项研究最初的靶点选择是基于内囊前肢毁损的靶点,因此,早期的手术电极在冠状位上沿着内囊前肢的走行向腹侧插入,最腹侧的触点至于内囊白质下。为了提高疗效,后期手术参照射频和伽玛刀内囊前肢切开术的经验———位置更偏后的毁损灶与更好的临床疗效相关,选择位置更偏后的内囊前肢接合处、前联合和腹侧纹状体后部作为靶点,具体为:使触点0位于纹状体腹部,在轴位上刚好位于前后联合之下,触点1和2位于内囊前肢的腹侧,触点3位于内囊背侧边缘。

2008年的研究中,根据病人手术实施时间分为3组。结果显示,早期的第1组病人靶点偏前,后期的第2、3组偏后,靶点是内囊前肢和纹状体腹部的结合部,在前联合后缘1-2mm。这些病例中,末端的0触点通常位于伏膈核尾部,电极穿过了纹状体的嘴底部核团。修正后的VC/VS靶点位于内囊前肢、AC和腹侧纹状体后部的结合部。靶点更靠近内囊走行的内侧。从背-腹侧角度看,VC/VS刺激中,触点越靠近AC和内囊前肢最底缘的交叉部位,效果越好。所以都使用了0和1触点。随着靶点向后调整,平均刺激能量(电压、脉宽和刺激触点数)明显降低。平均电压由第1组的8~9V,降至第3组的5V左右;平均脉宽第1组300~330μs,降至第3组的200μs左右;频率维持在100~130Hz。由于靶点的调整,发生器寿命明显延长,由第1组的平均6个月延长至第2、3组的12~18月。在26例植入DBS患者中,17例随访24个月,12例达到36个月,平均24个月。术前平均Y-BOCS评分34.0±0.5,36月时评分20.9±2.4,与术前相比平均下降12.5±1.4。症状改善≥35%的患者,术后1个月时改善28%,到最后随访时改善61.5%。改善<25%的患者,从1个月时的68%下降至最后为27%。总之,73%的患者在最后随访时症状至少改善25%。由于靶点调整,三组病人的改善率不同,最终随访时,改善大于35%的分别是33.3%、77.8%和75%。在此多中心研究中,采用了双盲、单盲和开放的研究设计(各中心采用不同的科研设计),虽然开放性的设计有安慰剂效应的可能,但超过3年的症状持续改善基本上能够否定安慰剂效应。

2.丘脑底核(STN)　STN是Mallet等[12]在2002年治疗帕金森合并强迫症时偶然发现的一个新靶点。2例患者经过STN-DBS治疗后,Y-BOCS评分均下降80%以上。2004年,Fontaine等[13]也发现1例合并OCD的帕金森患者,经STN刺激后Y-BOCS评分降低96.9%。临床疗效的改善可能来自刺激周围结构,也可能来自STN或位于其上方的未定带或Forel区。在上述发现的鼓励下,Mallet等[14]采用了随机、交叉、双盲、多中心的设计,纳入16例患者,观察STN-DBS治疗难治性OCD的疗效和安全性。

该研究随机抽取8例患者先进行3个月STN-DBS的刺激治疗(DBS-on),中间间隔1个月作为清洗期(washout period)(DBS-off),然后再进行3个月的伪刺激治疗(DBS-off);另8例先进行伪刺激治疗(DBS-off),间隔1个月后(DBS-off),再行刺激治疗(DBS-on)。结果显示, 每组的刺激治疗阶段结束时的Y-BOCS评分均比伪刺激治疗阶段结束时的评分明显降低(19±8 vs 28±7;P=0.01)。而在清洗阶段,Y-BOCS评分较基线评分变化不明显(P=0.71),说明第一阶段治疗效果没有遗留到第二阶段。在先刺激后伪刺激组(on-off组)的治疗效果略好于先伪刺激后刺激组(off-on组)。

术中除2例为双极刺激外,其余为单极刺激。刺激平均电压是(2.0±0.8)V,脉宽60μs,频率130Hz。该研究认为,STN前内侧部接受经过眶额-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路的边缘系统和相关皮质的信息,推测强迫症状的改善是由于STN内神经元的活性发生改变所致,这种理论与STN是运动、认知和行为(情感部分)的整合中心的概念相一致。而且考虑到OCD患者由于重复的想法导致决定和动作的延迟,推测刺激STN可能修正决定延迟的过程,从而减轻强迫症状。

三、DBS治疗的不良反应在安全性方面,由于使用不同判定标准使得各研究中心的副作用发生率有一定差异,但不良反应类型基本类似,不同靶点无明显差异。主要集中在手术相关不良反应(如出血、感染、癫痫发作等)、设备相关副作用(如电极断裂)和治疗相关副作用(如强迫症状加重、轻躁狂、焦虑、抑郁、头痛、构音障碍等)方面,与治疗相关副作用多发生在由刺激转为非刺激阶段(研究设计需要)或电池耗尽时。与以内囊前肢-伏膈核区域为靶点的DBS治疗相比,以STN为靶点的研究设计更科学。虽然没有长期随访结果,但其3个月时的疗效与VC/VS刺激的3年长期疗效基本接近。在刺激参数方面,以内囊前肢为刺激靶点的研究中,需要在高电压刺激时患者方可获益;STN有明显的优势,电池寿命明显延长。在安全性即不良反应方面两者没有显著差异。

由于不同亚型的OCD(不同症状优势)可能存在不同的神经环路,而作用于额叶-基底节环路的DBS治疗可能改善一些亚型的症状,而对其他亚型疗效较差。而上述所有研究中,没有将不同亚型的OCD作为入组或排除条件,这可能是每项研究中均存在疗效差或无效患者的原因之一。因此,研究不同症状优势OCD的DBS疗效应该是未来研究的重点。此外,加强在手术前后的功能影像学研究(PET和fMRI),不仅有助于修正靶点、提供可能的新靶点,而且能够进一步揭示OCD的病理生理机制。本文就应用DBS治疗OCD的一些研究进展进行综述,这些研究中均为个例报道或小样本研究,有的研究没有设置对照或对照设置不十分合理。虽然如此,但对DBS治疗OCD工作的开展仍然具有指导意义。

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